博 士 論 文 概 要
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(2) 1914 年 に Abel が 人 工 腎 臓 の 基 本 概 念 で あ る vividiffusion を 提 案 し て 以 来 、 人工腎臓は著しく進歩した。人工臓器の中で、人工腎臓が最も早く成功した理由 は 、 1)「 透 析 」 と い う 比 較 的 単 純 な 原 理 の 応 用 で あ る こ と 、 2)間 歇 的 治 療 が 可 能 で あ る こ と 、 3)ア イ デ ア の 芽 生 え が 早 か っ た こ と 、 4)工 学 と 医 学 の 連 携 が 早 く か ら行われていたことなどによる。化学工学の発想・手法は、人工腎臓の性能を向 上する上で大きく貢献した。 日 本 に お け る 透 析 患 者 数 は 、毎 年 1 万 人 強 の 割 合 で 増 加 を 続 け 、2 0 0 4 年 末 に は 約 25 万 人 に 達 し て い る 。 こ う し た コ ン ス タ ン ト な 患 者 数 の 増 加 は 、 糖 尿 病 性 腎 症の増加、高齢化、透析膜・透析器や透析システムの改良など、多くの要因によ る 。現 在 、全 患 者 数 の う ち 、腎 移 植 を 受 け ら れ る 患 者 数 は 全 体 の わ ず か 0 . 4 % に す ぎ ず 、 透 析 患 者 の QOL(Quality of Life)向 上 が 大 き な 課 題 で あ り 、 新 規 高 性 能 ・ 高機能透析膜および透析器、新規透析システムの開発が急務である。 尿素、クレアチニンなどの低分子量物質、慢性腎不全患者の自覚症状に関連す る と 考 え ら れ て い る 中 分 子 量 物 質 の 除 去 効 率 を 向 上 さ せ 、さ ら に β 2 - ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン や α1- ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン な ど に 代 表 さ れ る 低 分 子 量 タ ン パ ク 質 の 効 率 的 な 除 去を可能にする新規高性能・高機能透析器の開発が盛んである。同時に、血液と 人工膜との接触に起因する生体適合性に優れた透析膜の開発も進んでいる。本研 究では、これらの高性能透析器およびそれに用いられている高性能透析膜を、物 質移動・生体適合性の観点から評価した。 本論文は、4 つの章から構成されている。 第 1 章 で は 、血 液 浄 化 療 法 の 歴 史 と 現 状 に つ い て 概 説 す る こ と に よ り 、透 析 医 療の抱える問題点を示すとともに、本研究の意義やオリジナリティーについて述 べた。 第 2 章：膜劣化（ファウリング）や透析液流動状態の観点より、内部濾過促進 型透析器について検討した。血液透析治療における合併症の改善を目的として開 発 さ れ た 高 性 能 透 析 膜 を 用 い 、β 2 - ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン な ど の 低 分 子 量 タ ン パ ク 質 の 除去性能が向上した。一方、濾過係数が大きい透析膜を用いた透析器の場合、内 部で濾過および逆濾過が生じるが、近年この現象を性能向上に積極的に活用する 試みがなされ、内部濾過促進型透析器が開発された。特別な装置や大量の置換液 を必要とせず、血液透析濾過ができる治療法として注目されている。しかし、濾 過を伴う膜分離では血漿タンパクの付着によるファウリングが重要な問題となる。 タンパク質の吸着は細孔の閉塞や狭小を引き起こし、さらに血小板凝集や血液凝 固の原因となる。ここでは、内部濾過促進が膜のファウリングに与える影響を、 純水濾過係数、拡散透過係数およびふるい係数で評価した。内部濾過促進型透析 器には、中空糸内径を小さくしたもの、中空糸を長くしたものなどが考案されて いるが、本研究では中空糸充填率を高め、透析液側圧力損失を大きくすることに より、内部濾過を促進する透析器を評価対象とした。牛血液を用いて透析したの 1.
(3) ち、透析器内局所より取り出した中空糸膜の純水濾過係数と拡散透過係数を測定 した。結果、特に内部濾過が生じると考えられる透析液出口付近で、透析初期に 膜の透過性が顕著に低下した。しかし、この純水濾過係数と拡散透過係数の低下 は従来型透析器と同程度であり、過度のファウリングは起こらないことが示され た 。 ま た 、 透 析 器 内 に 留 置 し た 電 極 に 、 イ オ ン ト レ ー サ （ NaCl 水 溶 液 ） が 到 達 する時間を測定することにより、中空糸の高充填化が透析液流動状態に及ぼす影 響について調べた結果、透析液流動状態は改善されていることがわかった。以上 より、高充填化による内部濾過促進は、低分子量タンパク質除去に有効であると 考えられた。 第 3 章 ： 透 析 膜 に 阻 止 さ れ た Et（ Endotoxin） が 血 液 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検 討 し た 。Et は 、強 い 発 熱 作 用 を 有 し 人 体 に 有 害 で あ る 。そ の た め 血 液 透 析 に お い て 、 透 析 液 中 の Et 濃 度 を 低 く 抑 え る 必 要 が あ る 。 市 販 さ れ て い る 透 析 膜 は 、 非 常 に 優 れ た E t 阻 止 能 を 有 し て お り 、臨 床 条 件 に お い て E t が 透 析 液 側 か ら 血 液 側 へ 侵 入 す る こ と は 少 な い 。 し か し 、 長 期 の 透 析 患 者 に Et が 一 因 と 考 え ら れ る 透 析アミロイド症や食欲減退、慢性炎症、低栄養、タンパク異化、免疫能低下など の 発 症 が 多 い こ と も 事 実 で あ る 。こ れ は 、Et は 血 液 に 侵 入 し な く て も 、マ ク ロ フ ァ ー ジ を 刺 激 し 、 腫 瘍 壊 死 因 子 （ T N F ）、 イ ン タ ー ロ イ キ ン （ I L ） と い っ た サ イ トカイン、酸素ラジカルなどの産生を亢進するためと考えられる。これは 1 回の 治療あたりでの作用はごく弱いものでも、治療回数を重ねることで症状が現れる ことを示唆している。そこで本研究では、透析中に逆濾過によって膜に阻止され た E t の 活 性 を 評 価 す る 新 規 手 法 を 確 立 し 、膜 に 阻 止 さ れ た E t が 血 液 に 及 ぼ す 影 響、また、膜構造の違いによる影響について検討することを目的とした。従来の Et 活 性 評 価 法 は 、 溶 液 中 の Et 活 性 評 価 に の み 用 い ら れ て き た が 、 本 研 究 で は 、 カ ブ ト ガ ニ の 血 球 抽 出 成 分 液 （ Limulus amebocyte lysate , LAL） 試 薬 を 中 空 糸 膜 内 に 充 填 し 、 血 液 側 近 傍 に 阻 止 さ れ た Et の 活 性 を 測 定 し た 。 膜 に 阻 止 さ れ た E t 活 性 の 膜 構 造 に よ る 差 異 を 調 べ る た め に 、外 側 と 内 側 に 緻 密 層 を 持 つ ポ リ エ ス テ ル 系 ポ リ マ ー ア ロ イ （ P E PA ） 膜 、 ポ リ エ ー テ ル ス ル ホ ン （ P E S ） 膜 、 お よ び 内 側 に の み 緻 密 層 を 持 つ ポ リ ス ル ホ ン （ PS） 膜 に つ い て 検 討 し た 。 3 種 の 膜 の 内 ・ 外 表 面 の 孔 径 を FE-SEM お よ び AFM を 用 い て 測 定 し た 。 ま ず 滅 菌 し た ミ ニ モ ジ ュ ー ル に E t 試 験 溶 液 を 全 濾 過 す る こ と で 、E t を 膜 に 阻 止 さ せ た 。E t 試 験 溶 液 濃 度 は 、1 0 , 0 0 0 E U / L 、1 0 0 E U / L 、1 0 E U / L と し た 。濾 過 流 束 は 臨 床 濾 過 流 束（ 1 5 m l ・ min-1・m-2） の 1-13 倍 と し た 。 濾 過 終 了 後 、 LAL 試 薬 を 膜 内 に 充 填 し 、 恒 温 下 で 反 応 し た の ち 、 LAL 試 薬 を 吸 引 し 、 吸 光 度 （ 405nm） を 測 定 す る こ と で 膜 に 阻 止 さ れ た E t の 活 性 を 測 定 し た 。外 側 緻 密 層 で E t を 阻 止 す る P E PA 膜 は 中 空 糸 内 側 で Et 活 性 が 検 出 さ れ な か っ た の に 対 し 、 中 空 糸 内 側 緻 密 層 で Et を 阻 止 す る PS 膜 と PES 膜 で は 、 高 濃 度 Et を 濾 過 し た 場 合 に 中 空 糸 内 側 に Et 活 性 が 検 出 さ れ た 。 な お 、 Et が 低 濃 度 （ 10 EU/L） の 場 合 は 、 い ず れ の 膜 も Et 活 性 は 検 出 さ れ 2.
(4) なかったことから、透析液の清浄化が重要であると考えた。中空糸内側緻密層に お い て 阻 止 さ れ た Et は 、 血 液 に 対 し て 活 性 を 示 す 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 以 上 よ り 、E t は 血 液 が 直 接 触 れ な い 中 空 糸 外 側 緻 密 層 、も し く は 血 液 側 よ り 離 れ た 部 位 で阻止すべきことがわかった。 第 4 章：活性酸素の中でも多くの毒性機構が知られているスーパーオキシド （ O2-） に 着 目 し 、 O2-の 生 成 、 膜 透 過 、 消 去 能 を 検 討 し た 。 生 体 内 に お い て 、 活 性酸素は酵素反応の促進、殺菌作用などの重要な役割を果たしている。しかし、 過剰に生成すると、脂質、糖、タンパク質、核酸などを攻撃し、それが多くの疾 病 、DNA 障 害 、発 癌 の 原 因 と な る 。血 液 透 析 治 療 の 際 、血 液 と 透 析 膜 の 接 触 に よ り、白血球成分の一つである好中球の膜吸着および補体の活性化が好中球の活性 化 を 促 進 さ せ 、 活 性 酸 素 種 (reactive oxygen species： ROS)を 放 出 す る 。 そ の た め 、透 析 に よ る R O S の 増 減 と そ れ に 伴 う 透 析 ア ミ ロ イ ド 症 な ど の 合 併 症 と の 関 係 が 注 目 さ れ て い る 。 本 研 究 で は 、 O2-発 光 試 薬 で あ る 2-methyl-6-p-methoxyphenylethynyl-imidazopyrazinone(MPEC)の 反 応 に よ る 化 学 発 光 を 用 い て 、 ROS の 中 で も 特 に 多 く の 毒 性 機 構 が 知 ら れ て い る O2-に 着 目 し 、そ の 生 成 、膜 透 過 、消 去 能 の 点 か ら 透 析 膜 を 検 討 し た 。O2-の 生 成 は 、牛 血 液 を 遠 心 分 離 す る こ と に よ り 分 離 し た 白 血 球 成 分 を 透 析 膜 に 接 触 さ せ 、そ の 際 の O 2 の 生 成 量 を M P E C 発 光 と し て 測 定 し た 。結 果 、膜 素 材 に よ り O 2 - 生 成 量 が 異 な り 、 比 較 的 疎 水 性 が 強 く タ ン パ ク 質 が 吸 着 さ れ や す い 膜 で O2-生 成 量 が 多 か っ た 。 血 液 接 触 後 の 膜 で は O2-生 成 量 に 違 い は な か っ た 。 こ れ は 、 膜 表 面 が タ ン パ ク 質 に 覆 わ れ る こ と に よ り 、白 血 球 が 膜 に 接 触 し に く く な る た め と 考 え た 。O 2 - の 抗 酸 化 能評価は、刻んだ中空糸膜を抗酸化物質もしくは酸化物質を含む液中で攪拌し、 その濃度を測定することにより行われるのが一般的である。この場合、中空糸内 側 と の 接 触 に よ る も の だ け で は な く 、O 2 - の 寿 命 に よ る 消 失 や 高 い 反 応 性 の た め に 、 他の物質との相互作用の影響を受けるという問題がある。そこで中空糸膜外側で x a n t h i n e の x a n t h i n e o x i d a s e に よ る 酸 化 反 応 に よ り 生 成 さ せ た O 2 - を 、中 空 糸 膜 内 側 で M P E C と 反 応 さ せ る こ と に よ り 生 じ る 発 光 量 を 、中 空 糸 内 腔 に 挿 入 し た 光 フ ァ イ バ に よ り 測 定 す る こ と で 、 透 析 膜 の O2-透 過 量 を 調 べ た 。 結 果 、 O2-透 過 量 は 膜 の 拡 散 透 過 係 数 に 依 存 し て お り 、 膜 素 材 に よ る 顕 著 な O2-消 去 は 見 ら れ な か っ た 。ま た 、ビ タ ミ ン E 修 飾 有 無 お よ び そ の 固 定 量 に よ る 透 過 量 の 違 い か ら 、膜 に 固 定 し た ビ タ ミ ン E の 抗 酸 化 能 を O2-消 去 量 と し て 評 価 し た 。 結 果 、 ビ タ ミ ン E 表 面 改 質 膜 に お い て O2-透 過 量 の 低 下 が 認 め ら れ た 。 ま た 本 測 定 系 に よ る と 、 ビ タ ミ ン E 固 定 量 が 2 5 m g / m 2 以 上 に お い て O 2 - 消 去 量 は ほ ぼ 一 定 と な り 、固 定 化 量には至適値が存在することが示唆された。新規測定法の開発により、膜に固定 化 さ れ た ビ タ ミ ン E の O2-消 去 に 対 す る 有 効 性 を 評 価 す る こ と が で き た 。 以上のように、本論文では高性能透析器および透析膜の開発に有用な知見を得 た。これらは血液浄化療法の進歩に極めて有用であると考える。 3.
(5) 研 種 類 別 ○論文. ○論文. ○論文. ○論文. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 題名、. 究. 業. 発表・発行掲載誌名、. 績. 発表・発行年月、. 連名者（申請者含む）. A novel technique of determining activity of endotoxin trapped by hollow‑fiber dialysis membrane Journal of Membrane Science (in press) K Yamamoto, M Matsuda, M Hayama, J Asutagawa, S Tanaka, F Kohori, K Sakai Hollow‑fiber blood‑dialysis membranes: superoxide generation, permeation and dismutation measured by chemiluminescence Journal of Artificial Organs, 8, 257‑262（2005） K Yamamoto, K Kobayashi, K Endo, T Miyasaka, S Mochizuki, K Sakai Membrane fouling and dialysate flow pattern in an internal filtration‑enhancing dialyzer Journal of Artificial Organs, 8, 198‑205(2005) K Yamamoto, M Hiwatari, F Kohori, K Sakai, M Fukuda, T Hiyoshi Technical evaluation of dialysate flow in a hollow‑fiber dialyzer Journal of Artificial Organs, 5, 251‑256(2002) K Ishiwata, K Yamamoto, F Kohori, K Sakai A new method of determining superoxide permeability of hollow‑fiber dialysis membranes using an optical fiber ASAIO's 51st Annual Conference, Washington DC, USA, June, 2005 K Yamamoto, K Kobayashi, K Endo, F Kohori, K Sakai ビタミン E 固定化透析膜によるスーパオキシド O2‑の消去 日本膜学会第 27 年会、東京、2005 年 5 月 山本健一郎、小林憲由、小堀深、酒井清孝、松本 優、福田 誠、日吉辰夫、遠藤恒介 ビタミン E 固定化透析膜のスーパオキシド消去に対する有効性 日本医工学治療学会 第 21 回学術大会，東京，2005 年 5 月 山本健一郎，小林憲由，小堀深，酒井清孝，松本 優，福田 誠，日吉辰夫，遠藤恒介 ビタミン E 固定化透析膜のスーパーオキシド消去能評価 化学工学会第 70 年会、名古屋、2005 年 3 月 山本健一郎，小林憲由，小堀深，酒井清孝，遠藤恒介 透析膜にトラップされたエンドトキシンの活性 第 20 回ハイパフォーマンスメンブレン／次世代人工腎臓研究会、東京、2005 年 3 月 松田 雅人，山本 健一郎，小堀 深，酒井 清孝，宮坂 武寛，望月 精一，田中 重則 ビタミン E 固定化透析膜のスーパオキシド O2‑消去能 第 20 回ハイパフォーマンスメンブレン／次世代人工腎臓研究会、東京、2005 年 3 月 山本 健一郎，小林憲由，小堀 深，酒井清孝，松本 優，日吉辰夫，遠藤恒介 透析器の透析液流動状態評価 −新しい APS 透析器と従来型透析器の比較− 第 20 回ハイパフォーマンスメンブレン／次世代人工腎臓研究会、東京、2005 年 3 月 山本 健一郎，樋渡 道士，小堀 深，酒井清孝，福田 誠，日吉辰夫 血液透析膜におけるスーパーオキシドの透過･消去･生成の評価 第 42 回人工臓器学会大会、東京 2004 年 10 月 小林憲由, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝, 宮坂武寛, 遠藤恒介, 望月精一 透析膜にトラップされたエンドトキシンの活性評価 第 42 回人工臓器学会大会、東京 2004 年 10 月 松田雅人, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝，宮坂武寛，望月精一，明田川順, 田中重則. 5.
(6) 研 種 類 別 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 究. 業 題名、. 績 発表・発行掲載誌名、. 発表・発行年月、. 連名者（申請者含む）. 内部濾過促進型透析器におけるファウリングの評価 第 42 回人工臓器学会大会、東京 2004 年 10 月 山本健一郎，樋渡道士，小堀深，酒井清孝 MPEC 化学発光による中空糸透析膜のスーパーオキシド消去・透過能 化学工学会秋田大会、秋田、2004 年 7 月 小林憲由，山本健一郎，小堀深，酒井清孝，宮坂武寛，遠藤恒介，望月精一 膜にトラップされたエンドトキシンの活性 化学工学会秋田大会、秋田、2004 年 7 月 松田雅人, 葉山順代, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝，宮坂武寛，望月精一，神保陽一, 吉田政司，明田川順, 田中重則 中空糸型透析器における局所ファウリング 化学工学会秋田大会、秋田、2004 年 7 月 山本健一郎，樋渡道士，小堀深，酒井清孝 Evaluation of local membrane fouling in hemodialyzer 50th Annual Conference American Society for Artificial Internal Organs (ASAIO), Washington DC, USA, June, 2004 M Hiwatari, K Yamamoto, M Hayama, F Kohori, K Sakai 中空糸型透析器における局所ファウリングの評価 第 43 回日本エム・イー学会大会、金沢、2004 年 5 月 山本健一郎，樋渡道士，葉山順代，小堀深，酒井清孝 膜にトラップされたエンドトキシンの活性評価 第 19 回ハイパフォーマンス・メンブレン／次世代人工腎研究会、東京、2004 年 3 月 松田雅人, 葉山順代, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝，宮坂武寛，望月精一，明田川順, 田中重則 膜にトラップされたエンドトキシンの新規活性評価手法 第 41 回 日本人工臓器学、仙台、2003 年 10 月 松田雅人, 葉山順代, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝，宮坂武寛，望月精一，神保陽一, 吉田政司，明田川順, 田中重則 透析膜表面ナノ構造の新規観察･評価手法の確立 第 41 回 日本人工臓器学、仙台、2003 年 10 月 葉山順代, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝 ポリスルホン透析膜のクッション効果による生体適合性向上 第 41 回 日本人工臓器学、仙台、2003 年 10 月 葉山順代, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝, 福田誠, 日吉辰夫 血漿タンパク質吸着による局所ファウリングの評価 第 41 回 日本人工臓器学、仙台、2003 年 10 月 樋渡道士，山本健一郎，葉山順代，小堀深，酒井清孝 透析膜におけるアルブミン漏出 第 41 回 日本人工臓器学、仙台、2003 年 10 月 山本健一郎，石澤拓真，葉山順代，小堀深，酒井清孝 Atomic force microscopic observation of polymer‑blended film First International meeting on Applied Physics (APHYS 2003), Badajoz, Spain, October, 2003 M Hayama, K Yamamoto, F Kohori, K Sakai, Y Ueno, H Sugaya, I Itagaki. 6.
(7) 研 種 類 別 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 究. 業 題名、. 績 発表・発行掲載誌名、. 発表・発行年月、. 連名者（申請者含む）. ポリマーブレンド生体適合性材料の開発 化学工学会第 36 回秋季大会、東北大学川内北キャンパス、2003 年 9 月 葉山順代，山本健一郎，小堀深，酒井清孝，上野良之，菅谷裕之，板垣一郎 Larger molecular weight polyvinylpirrolidone forms nano particles to achieve higher biocompatibility World Congress of Medical Physics and Biomedical Engineering (WC2003), Sydney, Australia, August, 2003 M Hayama, K Yamamoto, F Kohori, S Mochizuki, H Sugaya, I Itagaki, K Sakai ポリスルホン透析膜の優れた生体適合性発現のメカニズム 第 48 回日本透析医学会学術集会、大阪、2003 年 6 月 葉山順代，山本健一郎，小堀深，福田誠，宮崎誠，日吉辰夫，酒井清孝 2 層直列迷宮細孔モデルの実験的検証 第 42 回日本エム・イー学会大会、北海道、2003 年 6 月 葉山順代, 山川哲, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝, 宮坂武寛, 望月精一 Plugging and narrowing of pores of bovine blood‑treated dialysis membranes 49th Annual Conference of American Society for Artificial Internal Organs (ASAIO), Washington DC, USA, June, 2003 K Yamamoto, M Hayama, F Kohori, K Sakai Cushion effect of polyvinylpirrolidone polymer particles improves biocompatibility of polysulfone dialysis membrane 49th Annual Conference of American Society for Artificial Internal Organs (ASAIO), Washington DC, USA, June, 2003 M Hayama, K Yamamoto, F Kohori, M Fukuda, T Hiyoshi, K Sakai 非対称透析膜モデルの検討 日本膜学会第 25 年会、東京、2003 年 5 月 葉山順代, 山川哲, 山本健一郎, 小堀深, 酒井清孝, 宮坂武寛, 望月精一 タンパク質付着が透析膜の透過性能に及ぼす影響 第 40 回 日本人工臓器学会大会、北海道、2002 年 10 月 山本健一郎，葉山順代，小堀深，酒井清孝 タンパク質付着が透析膜の溶質透過性能に及ぼす影響 第 47 回 日本透析医学会学術集会・総会、2002 年 7 月 山本健一郎，小堀深，酒井清孝 その他、国内にて講演 6 件。. その他 論文. 講演. Effect of hollow fiber packing fraction on blood flow pattern and gas transfer rate of an intravascular oxygenetor (IVOX) Journal of Membrane Science, 179, 231‑241(2000) N Matsuda, K Sakai, K Yamamoto, H Iwasaki Application of hollow‑fiber membrane for a new glaucoma drainage device ‑Optimal permeability for intraocular pressure reduction‑ ARVO 2005 Global Networking, Fort Lauderdale, USA, May, 2005 K Yamamoto, Y Morizane, S Mohri, T Miyasaka, I Takasu, J Shimizu, S Takashima, K Sakai, H Ohtsuki, F Kajiya 7.
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