博 士 論 文 概 要

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

博 士 論 文 概 要

論 文 題 目

新規抗生物質 (–)-Platencin 、 (–)-Platensimycin と 抗腫瘍性化合物 (–)-Taxol の全合成研究

Research on Total Synthesis of New Antibiotics, (–)-Platencin and (–)-Platensimycin, and

Antitumor Compound, (–)-Taxol

申 請 者

平井 祥

Sho HIRAI

化学・生命化学専攻 化学合成法研究

2012 年 1 2 月

No. 1

1 . 同 一 中 間 体 を 用 い た( – ) - p l a t e n c i n と( – ) - p l a t e n s i m y c i n の 形 式 不 斉 全 合 成 細 菌 感 染 に 対 し て 最 も 有 効 な 治 療 と し て

抗 生 物 質 の 投 与 が あ る 。 し か し 、 抗 生 物 質 の 投 与 は 新 た な 耐 性 菌 を 産 み 出 す 危 険 性 を 孕 ん で お り 、 実 際 、 医 療 の 現 場 で は そ の よ う な 耐 性 菌 の 脅 威 が 増 し て き て い る 。 こ う

し た 状 況 下 、 2 0 0 6 年 に M e r c k 社 の 研 究 グ ル ー プ に よ っ て 細 菌 S t re p t o m y c e s p l a t e n s i s か ら 単 離 、 構 造 決 定 さ れ た 抗 生 物 質 が( – ) - p l a t e n s i m y c i n (1)で あ る 。1 は 脂 肪 酸 合 成 酵 素 で あ る F a b F を 選 択 的 に 阻 害 す る こ と に よ っ て 抗 菌 活 性 を 示 す こ と が わ か っ た 。 翌 年 に は 、 ( – ) - p l a t e n c i n (2)が 単 離 、 構 造 決 定 さ れ た 。 こ ち ら は

F a b H と F a b F 双 方 を 阻 害 す る こ と に よ り 抗 菌 活 性 を 示 す こ と が 明 ら か と な っ た 。1

と 2 は 従 来 の 抗 生 物 質 と は 異 な る 作 用 機 序 に よ り 、M R S A や V R E、V I S A な ど の 抗 生 物 質 耐 性 菌 に 対 し て 効 果 が 認 め ら れ た た め 、 次 世 代 の 抗 生 物 質 と し て 一 躍 注 目 を 集 め て い る( F i g . 1 )。 ま た 、1 と 2 は そ の 生 物 活 性 に 加 え 、 シ ス 縮 環 デ ヒ ド ロ デ カ リ ン を 共 通 骨 格 と し た 新 奇 な 多 環 式 骨 格 を 有 し て お り 、 そ の 効 率 的 な 合 成 法 の 開 発 は 非 常 に 興 味 が も た れ る も の で あ る 。

本 研 究 で は 1 と 2 の 構 造 上 の 共 通 点 で あ る シ ス 縮 環 デ ヒ ド ロ デ カ リ ン に 着 目 し 、 そ の 構 造 を 持 つ 共 通 の 鍵 中 間 体 を 設 定 す る こ と で 、1 と 2 へ の 効 率 的 か つ 合 理 的 な ア プ ロ ー チ を 計 画 し た

( S c h e m e 1 )。 ま た 、 そ の 鍵 中 間 体 は 当 研 究 室 で 開 発 し た 触 媒 的 不 斉 分 子 内 シ ク ロ プ ロ パ ン 化( C A I M C P )を 用 い る こ と で 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 合 成 で き る と 考 え た 。

1 . 1 シ ス 縮 環 ヘ キ サ ヒ ド ロ ナ フ タ レ ン 骨 格 を 有 す る 鍵 中 間 体 の 合 成

ま ず 、 鍵 中 間 体 の 合 成 を 行 な っ た( S c h e m e 2 )。 安 息 香 酸 か ら 合 成 し た ジ ア ゾ 体 3 の C A I M C P は 良 好 な 収 率 ・ エ ナ ン チ オ 選 択 性 で シ ク ロ プ ロ パ ン 体

4 を 与 え た 。 続 い て 4 に P h S L i を 求 核 剤 と し て 用 い て シ ク ロ プ ロ パ ン を 開 環 し 、5 を 合 成 し た 。 最 後 に β‐ ケ ト ス ル ホ ン 部 位 を ア ル ケ ニ ル ス ル ホ ン へ と 変 換 し 、 鍵 中 間 体 の 合 成 に 成 功 し た 。

1 . 2 ( – ) - p l a t e n c i n の 形 式 不 斉 全 合 成

2 を 合 成 す る に あ た り 、 ま ず 、 鍵 中 間 体 の 側 鎖 部 位 を ア ル デ ヒ ド へ と 変 換 し 、

NH O

OH OH

HO₂C

O

O O

NH OHO

OH HO₂C

(^_)-platencin (2) (^_)-platensimycin (1)

Figure 1. Structures of (^_)-platensimycin and (^_)-platencin

H O R

H PhO₂S R

H PhO₂S PO

Key intermediate O

R

R PhO₂S 1

2 H

PhO₂S O

SO₂Ph ON₂

PO PO

CAIMCP

H cis-fused

hexahydronaphthalene skeleton Scheme 1. Synthetic strategy

SO₂Ph TBDPSO

ON₂

H PhO₂S TBDPSO

O O H

N N O

iPrligandⁱPr

H SPh PhO₂S TBDPSO

key intermediate H

PhO₂S TBDPSO

O

SPh CAIMCP

3 4 5

[CuOTf]₂PhMe (5 mol %)

ligand (15 mol %) Scheme 2. Synthesis of key intermediate

72 %, 95 % ee

環 化 前 駆 体 6 を 合 成 し た

( S c h e m e 3）。S m I2 を 用 い た 6 の 還 元 的 ラ ジ カ ル 環 化 は 高 収 率 で 環 化 成 績 体 7 を 与 え た 。 続 い て l i t h i u m

n a p h t a l e n i d e を 用 い て 、 ワ ン ポ ッ ト で フ ェ ニ ル チ オ 基 及 び フ ェ ニ ル ス ル ホ ン 基 を 除 去 し た 後 に 、 ア リ ル 位 の 酸 化 、 エ キ ソ メ チ レ ン の 構 築 を 経 て N i c o l a o uら が 報 告 し た 合 成 中 間 体 へ と 変 換 し 、( – ) - p l a t e n c i n の 形 式 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。

1 . 3 ( – ) - p l a t e n s i m y c i n の 形 式 不 斉 全 合 成 続 い て 1 の 合 成 を

行 な っ た( S c h e m e 4 )。 種 々 検 討 の 結 果 、 鍵 中 間 体 か ら 数 工 程 を

経 て 合 成 し た 8 を 酸 性 条 件 で 処 理 す る と 分 子 内 M i c h a e l 反 応 が 進 行 し 、 高 収 率 で 所 望 の 骨 格 を 持 つ 9 が 得 ら れ る こ と が 分 か っ た 。 そ の 後 、9 を 数 工 程 で 1 0 へ 変 換 し た 。最 後 に 1 0 を 酸 性 条 件 で 処 理 し て エ ー テ ル 環 を 構 築 し 、S n i d e r ら が 報 告 し た 合 成 中 間 体 へ と 導 く こ と で 、( – ) - p l a t e n s i m y c i n の 形 式 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。 2 . ( – ) - t a x o l の 不 斉 全 合 成 研 究

( – ) - t a x o l は 1 9 7 1 年 に Wa n i ら に よ っ て 西 洋 イ チ イ の 樹 皮 成 分 よ り 単 離 、 構 造 決 定 さ れ た 抗 腫 瘍 性 化 合 物 で あ る ( F i g . 2 )。( – ) -t a x o l は 微 小 管 脱 重 合 阻 害 に よ っ て 高 い 抗 が ん

活 性 を 示 し 、 天 然 か ら 産 出 さ れ る b a c c a t i nⅢ か ら 半 合 成 に よ る 供 給 法 が 確 立 し て い た め 、 広 く 利 用 さ れ て い る 。 一 方 で 、( – ) - t a x o l に は 低 水 溶 性 ・ 副 作 用 な ど の 問 題 が あ り 、 そ れ ら を 解 決 す べ く 構 造 活 性 相 関 研 究 が 盛 ん に 行 わ れ て き た が 、 天 然 か ら 産 出 さ れ る(–) - t a x o l お よ び b a c c a t i nⅢ か ら の 誘 導 体 合 成 に は 限 界 が あ り 、 成 果 は さ ほ ど 上 が っ て い な い の が 現 状 で あ る 。 ま た 、 こ れ ま で 7 例 の 合 成 法 が 報 告 さ れ て い る が 、決 し て 効 率 的 な ル ー ト と は い え ず 構 造 活 性 相 関 へ の 展 開 は 難 し い 。 そ こ で 本 研 究 で は 既 存 の 全 合 成 ル ー ト か ら は 合 成 不 可 能 な 多 様 な 誘 導 体 合 成 に 展 開 し 得 る 、 収 束 的 か つ 効 率 的 な 新 規 合 成 ル ー ト の 確 立 を 目 指 し た 。

2 . 1 ( – ) - t a x o l の 形 式 不 斉 全 合 成

当 研 究 室 に お い て 既 に 合 成 法 が 確 立 さ れ て い る 化 合 物 11 か ら 、オ キ セ タ ン 環 の 構 築 お よ び 官 能 基 変 換 を 検 討 し 、 不 斉 全 合 成 ル ー ト の 確 立 を め ざ し た( S c h e m e 5 )。 ま ず 、11 か ら 数 工 程 で 合 成 し た メ シ ラ ー ト の 分 子 内 求 核 置 換 反 応 に よ っ て オ キ セ タ ン 環 を 構 築 し て 1 2 を 得 た 。 そ の 後 、 1 2 は 数 工 程 を 経 て 1 3 へ 変 換 し た 。1 3 の C 1 0 位 の 酸 化 は 中 程 度 の 収 率 で 進 行 し 、1 4 が 得 ら れ た

が 、1 4 の C 1 0 位 の エ ピ メ リ 化 及 び C 4 位 水 酸 基 の ア セ チ ル 化 は い か な る 条 件 を 用

H SPh PhO₂S TBDPSO

key intermediate

H SPh PhO₂S

OHC

6

HO PhS PhO₂S

7 SmI₂

MeOH 95 % intramolecular reductive radical cyclization

O

Nicolaou's intermediate Scheme 3. Formal total synthesis of (^_)-platencin

H SPh PhO₂S TBDPSO

key intermediate O H MeO

O H CHO 96 %

intramolecular Michael reaction

PTSA·H2O

9

HO H

O Snider's intermediate

8 10

Scheme 4. Formal total synthesis of (^_)-platensimycin

O

HO

OH

OBzH OAc

O AcO

O Ph

O

OH BzHN

(–)-taxol (paclitaxel) Figure 2. Sutructure of (–)-taxol

A B C

O

O

OBn

O H Ph

O

O

OBn

O H Ph

OH O oxetane ring

formation

O

HO

OMOP

OBz HOH

O

O

HO

OMOP

OBz H OH

O

10 HO O

10

4

oxidation at C10

11 12

13 14

Scheme 5. Attempted synthesis of 14

9

No. 3

い て も 進 行 し な か っ た 。C 4 位 水 酸 基 の ア セ チ ル 化 は C 2 位 B z 基 の 立 体 障 害 に よ り 阻 害 さ れ て い る こ と が 推 測 さ れ た 。 ま た 、 詳 細 な コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン 解 析 を 行 っ た 結 果 、1 4 に お い て C 9 位 ケ ト ン の C = O 結 合 の π^＊軌 道 と C 1 0 位 C - H 結 合 の σ 軌 道 の 重 な り が 悪 く 、 脱 プ ロ ト ン 化 が 起 こ り に く い た め に エ ピ メ リ 化 が 進 行 し に く い こ と が 示 唆 さ れ た 。そ こ で さ ら な る 解 析 を 行 い 、C 1 0

位 エ ピ メ リ 化 お よ び C 4 位 ア セ チ ル 化 に 適 し た 基 質 を 探 索 し た 結 果 、C 1、C 2 水 酸 基 が ベ ン ジ リ デ ン ア セ タ ー ル で 固 定 さ れ た 1 5 が 候 補 と し て 見 出 さ れ た 。実 際 、1 5

の C 1 0 位 エ ピ メ リ 化 お よ び C 4 位 の ア セ チ ル 化 は 予 想 通 り 進 行 し た 。ま た 1 5 よ り

数 工 程 を 経 て N i c o l a o u ら の 合 成 中 間 体 へ 変 換 す る こ と が で き 、( – ) - t a x o l の 形 式 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た( S c h e m e 6 )。

2 . 2 ( – ) - t a x o l の 不 斉 全 合 成 ル ー ト の 効 率 化 ( – ) -t a x o l の 効 率 的 不 斉 全 合 成 を 目

指 し 、 研 究 を 行 な っ た 。 改 善 す べ き 点 と し て 、1 6 工 程 を 要 す る A 環 の 合 成 が あ り 、 そ の 短 工 程 化 を 検 討 し た ( S c h e m e 7 )。 ま ず 、 有 機 触 媒 を 用 い た 不 斉 酸 化 反 応 を 経 由 す る 合 成 ル ー ト を 検 討 し た 。既 知 の ア ル デ ヒ ド 1 6 の 有 機 触 媒 に よ る 不 斉 酸 化 反 応 を 検 討 し た こ ろ 、 中 程 度 の 収 率 ・ 選 択 性 で 目 的 の 1 7 を 得 る こ と が で き た 。こ

の ル ー ト で は A 環 を 1 0 工 程 で 合 成 で き た が 、 不 斉 酸 化 の 収 率 改 善 が 困 難 で あ っ た 。次 に S h a r p l e s s 不 斉 ジ ヒ ド ロ キ シ ル 化 （S A D）を 鍵 と し た 合 成 ル ー ト を 検 討 し た 。 既 知 の 方 法 で 合 成 し た 1 8 を シ リ ル エ ノ ー ル エ ー テ ル 1 9 へ 変 換 し た 。1 9 の

S A D は リ ガ ン ド と し て D H Q - P H N を 用 い た 場 合 に 最 も 良 い 収 率 、 エ ナ ン チ オ 選 択

性 で 2 0 を 与 え 、 総 工 程 数 8 工 程 で 2 1 を 得 る こ と が で き た 。2 1 は 臭 化 物 で あ っ た が 、そ の 後 の 変 換 は 問 題 な く 進 行 し 、合 成 中 間 体 11 へ 誘 導 で き る こ と を 確 認 し た 。 3 . 総 括

共 通 中 間 体 か ら ル ー ト を 分 岐 さ せ る 効 率 的 な 独 自 の 手 法 に よ り( – ) - p l a t e n c i n と ( – ) - p l a t e n s i m y c i n の 形 式 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。 こ れ に よ り C A I M C P が シ ス 縮 環 デ ヒ ド ロ デ カ リ ン を 含 む 天 然 物 の 不 斉 全 合 成 に お け る 強 力 な 手 法 で あ る こ と を 示 し た 。 ま た 、 収 束 的 合 成 ル ー ト で は 他 に 類 を み な い 効 率 性 で( – ) - t a x o l の 形 式 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。 今 後 、 更 な る 短 工 程 化 、 最 適 化 に よ り 構 造 活 性 相 関 研 究 に 資 す る 不 斉 全 合 成 ル ー ト を 確 立 出 来 る と 考 え て い る 。

O

O

OBn

O H Ph

OH O

O

O

OBn

O H Ph

OH O HO

O

O

OBn

O H OAc

O

AcO O

O

OTES

O H OAc

O AcO

10 10

4

10

Nicolaou's intermediate oxidation

at C10

Scheme 6. Formal total syntheis of (–)-taxol

O Ph

15

I

BnO CHO O

O

O

O

OH

O baker's yeast reduction

O

CHO₂Et MeI

I

CHO

organocatalytic asymmetric

oxidation

I

HO CHO

Br

O Cl

first generation 16 steps

I

BnO CHO 10 steps

second generation

third generation Br

COCl

Br

TIPSO

Br

HO CHO

Br

BnO CHO 8 steps

68% (87% brsm)

> 99% ee

SAD 16

18 19 20

53 % 85% ee

78 % 88% ee

17

21 Scheme 7. Synthesis of A-ring unit

Ｎｏ.1

早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書

氏 名 平井 祥 印

（2013 年 2月 15日現在）

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

論文

著書

講演

○“An enantioselective approach to (–)-platencin via catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation”

Hirai, S.; Nakada, M.

Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5076–5079.

○“Enantioselective divergent approaches to both (–)-platensimycin and (–)-platencin”

Hirai, S.; Nakada, M.

Tetrahedron 2011, 67, 518–530.

○“A short and enantioselective preparation of taxol A-ring fragment”

Hirai, S.; Urushizako, N.; Miyano, M.; Fujii, T.; Nakada, M.

Tetrahedron Lett. (Accepted)

「タキソールの収束的不斉全合成への挑戦」

中田 雅久、平井 祥 化学工業, 2011, 62(6), 29–34.

「(–)-platencinの形式不斉全合成」

平井 祥、中田 雅久

第56回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、新潟、2008年11月、1A13.

「(–)-platencinの形式不斉全合成」

平井 祥、中田 雅久

日本化学会第89春季年会、千葉、2009年3月、2J4–34.

「(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究－8員環の新規構築法の開発－」

綱 和宏、野口 直義、平井 祥、中田 雅久

第57回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、東京、2009年5月、1B06.

「(–)-platencinの形式不斉全合成」

平井 祥、中田 雅久

第57回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、東京、2009年5月、1B08.

「同一中間体を経由する(–)-platencinと(–)-platensimycinの形式不斉全合成」

平井 祥、中田 雅久

第97回有機合成シンポジウム、東京、2010年6月、2–14.

“Enantioselective formal total synthesis of platencin and platensimycin via the same chiral intermediate prepared by the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation”

Sho Hirai; Masahisa Nakada

The 4th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’ Waseda University, January 2010, P29.

Ｎｏ.2

早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

講演 “Synthetic Studies on Antitumor Agent, Taxol”

Sho Hirai; Masahisa Nakada

The 5th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’ Waseda University, January 2011, P4.

“Synthetic Studies on Antitumor Agent, Taxol”

Sho Hirai; Masahisa Nakada

The 2th Symposium on Chiral Science & Technology : Mesochemistry & Chemical Wisdom Waseda University, February 2011, P23.