動 指 腸 胃 逆流 胃 発 痛 細胞 態 十

1 5 0

金 沢 大 学 十 全 医 学 会 雑 誌 第

1 0 8

巻 第

2

号

1 5 0

^‑

1 5 6

(

1 9 9 9

)

十

^二

指 腸 胃 逆 流

^{に よ る ラ ッ トの}

胃 発 痛

と

細 胞 動 態

金 沢 大学 医 学 部 医 学 科 外 科学 第^二講座( 主任^:

^三

輪 晃^一 教授)

高 野 靖

十

二

指 腸 胃逆 流

^{に よ る}

幽

門

前 庭 部^の発 癌 を 経 時 的

に

実 験 的

に

観 察

し た

^.

ウ イ

ス

タ

^ー 系 雄 性

ラ

ッ

ト3 1 0

匹

に

, 十

二

指 腸 液

が

幽門

よ

り 胃^へ逆 流 す

る

手 術 (

^d

^{u o}

^d

^{e n o}g^{a s}tr

i

c r e

f l

u x,

D R

)

^と

対 照^の単 開 腹 (^s

^h

^{a m o}pe r at

i

o n,

S O

)

^を

行^っ

^た

^{. こ}

^{れ ら}

^の動 物

^を

発 癌 剤^の投 与

な

く 飼 育

し

,

5 0

週

ま で 1 0

週 毎

^に

犠 牲 死

さ せ た

^. 各週^の屠 殺 動 物 数

^は

,

D R

群,

S O

群

そ れ ぞ れ 1 0

過

で 1 4

匹,

6

匹,

2 0

週

で 8

匹,

6

匹,

3 0

週

で 1 2

匹,

6

匹,

4 0

週

で 1 3

匹,

3

匹,

5 0

過

で 1 4

匹,

4

匹

で

あ^っ

た

.腺 胃 を

ホ

^ル マ

リ

^ン

で

固定

し

, 幽 門 輪

か ら 1

c m

口

側 ま

で

の幽 門前 庭 部 を 小 考

^に

平 行 な

³

^{m m} 間 隔^の階段 状 切 片

と し

,

H

^･

E で

染 色

し

鏡 検

し た

^. 胃 腫 瘍

は

,

S O

群

で は

見

ら れ

な

^か

^っ

た が

,

D R

群

で は

,

2 0

週

で 1

匹 (

^{1 3 %}

),

4 0

過

で 1

匹 (

8 %

),

5 0

週

で 2

匹 (

2 9 %

)^, 総 計

4

匹,

6

個 観 察

さ れ た

. 組 織 像

は

, 管 状 腺 痛

が 2

胤 腺 腫

が 4

個

で

あ^っ

た

. 腫 瘍 関 連 病 変 と

^{し て}

^の腺 嚢 胞 増

^{生 は}

,

S O

群

^{で は}

見

ら れ

な

^か

^っ

^た

^の

に

村

し

,

D R

群

で

2 0

週

1 3 %

,

3 0

週

4 2 %

,

4 0

週

3 1 %

,

50 週 50 %

の頻 度

^で

発 生

し

, 癌腫^の発 生

以

前

に

観 察 さ

れ た

^. 腸

上

皮 化

生 は

,

D R

猟

^{S O}

群の いず

れ に お

い

て

も 認

め ら れ な か

^っ

た

■ 術 後

^{3 0}

週の

D R

群

は

, 幽 門 前庭 部 粘膜^の腺 席

^上

皮^の高

^{さ が 2 3 5}

^.

²

^±

2 6

^.

7

_甘m

で

,

S O

群の

1 7 1

.

7

±

8

.

5

_〃m

に

比^べ有 意

に

高 く (

^{P < 0}

^.

^{0 5}

), ま

た

腺 席

^上

皮/ 幽 門腺^の高

さ

の比率^も

⁴

^.

⁶

^±

⁰

^.

^{3 で}

,

S O

群^の

3

^.

4

±

0

^.

2 に

比^べ 有 意

に

高 く (

P < 0

^.

0 1

), こ

れ ら

^の高 値

は 50

週

ま で

持 続

し た

. ま

た

, 術後

^{1 0}

^週

^{に お}

^け

^る

背 景 粘 膜^の増 殖 帯 細 胞 数

^{お よ び}

,

B

r

d U

標 識 率 O^a

^b

^e

^li

ⁿ

g i

ⁿ

d

e x,

L I

)

^は

, そ

れ ぞ れ

,

D R

群

で 9

^.

3 ± 2

^.

8

個,

5 0

^.

2 ± 17

^.

2 % で

,

S O

群

で 5

^.

9 ±1

^.

4

胤

52

^.

5

±

1 6

^,

2 % で

,

LI は

変 化

し

な^いもの の_, 増 殖 帯 細 胞 数

は D R

群

で

有 意

に

高 値

で

あ^っ

た

肝

^{< 0}

^.

^{00 1}

)^.

^以

上

よ

り, 幽 門

^{か ら}

^の十

二

指 腸 胃 逆 流

^は

, 幽 門腺 粘 膜の増 殖 帯 を 刺 激

し

, 腺嚢 胞 増 生 を経

^て

腺 腫 ^･ 胃発 癌^へ

^と

誘導す

る

^こ

と が

示

さ れ た

^.

鮎

_y

w o rds du ode n o

g

^{a s}

t

ric r eflu x,S

t

O m a Ch c ar Cin o

g

^{e n e s}is, C ell kin e

t

ic s,br o m ode o x

y

^{u r}idin e

良性 疾患

に

対 す

る

胃

切

除 彼^の残 胃 癌^の疫 学 的 調 査 結 果

^{か ら}

,

胃 切 除

^{か ら}

^の経 過 年 数

が

長 く な

る に

^つ

れ

残 胃

に

痛^の発

生

す

る

頻 度

が

高率

^と

な り,

し か

も,

ビ

ル ロ ^ー

トⅠ

法

よ

り

ビ

ル ロ ^ー

トⅠ Ⅰ

法

に お

い

て

著 明

^で

あ

^る

^こ

^{と が}

示 さ

^{れ て}

^い

^る

^{1卜8). こ の}原 因

と し て

十

二

指 腸 液^の胃 内^{へ の}逆 流

が

推 察

さ れ

,

ラ

ッ

ト で は

非 切 除 胃

で

も, 十

二

指 腸 胃 逆 流 手 術

^{に よ}

り 高 率

^に

胃 痛

^が

発

^生

す

^{る こ と が}

報 告 さ

れ て

^い

る

^9).

し か し

な

が ら

, 十

二

指 腸 液^の胃 内^{へ の}逆 流

に よ

り, 胃粘 膜

^{が ど}

^の

^よ

う

に

変 化 し発 癌

^に

至

る

の

か

明

^{ら か で は な}

い.

そ

^こ

で

, 本 研 究

に お

^い

て は

, 幽 門輪

よ

り 十二指 腸 液

を

腺 胃

に

逆 涜

さ せ

, 組 織 学 的 検 討

と

,

ブ

ロ モ

デ オ キ シ ウ リ ジ

^ン (

^加

^{o mo}

^d

^{e o x}yu r

idi

_{n e}

,

B

r

d U

) 標 識 率 を

B

r

d U に

対 す

る

^{モ ノ}

ク

^{ロ ー}

ナ

ル抗 体

を

用^い

て

測 定 す

る

こ

と に よ

りt 細 胞 動 態

を

経 時 的

に

検 索

^し

, 逆 流

^{に よ る}

胃 発 癌 過程

^を

観 察

し た

^.

材 料

お よ

び方 法

1

^. 実 験 動物

^{お よ び}

飼 育 条 件

実験 動 物

は

, 体 重

^{2 0 0}

g前後^の

^{ウ イ}

^ス

^タ

^ー系雄 性

^ラ

^ッ ト

を 3 1 0

匹 伺^い

た

^. 飼 育 条 件

^は

,

ラ

ッ

ト

を

1 ケ

^ー

ジ 3

匹 ず^つ

に

分 け, 室 温

は 2 2

^±

3

℃, 過 度

は 5 5 ± 5 % に

保 ち, 飼料

^{は C R ト1}

固形 飼 料

(

日

本

^{C h}

^{a r}

^l

e s

Ri

v e r,横 浜) を, 飲 料水

は

水道 水 を 与 え

た

^. 実 験

期 間 中

に

発 癌剤

は

用^い

な か

^っ

た

.

2

. 十

^二

指 腸 液 逆 流 動 物^の作 製 方 法

2 4

時 間 絶 食^の後､

ジ

^ュ

チ

ルエ ^ー

テ

ル の吸

入

麻 酔

下 で 正

中

切

開

に よ

り 開 腹

^し

,

以 下

の手 術

^を

行^っ

^た

^.

1

) 十

^二

指 腸 胃 逆 流 (

^d

^{u o}

^d

^{e n o}ga str

i

c r e

fl

u x,

D

R)

空 腸

を T

r e

i

tz靭 帯

か ら

肛 門側 約

⁴

^{c m の}部 分

^で

切 離 後,

そ

^の

｢1

側 端 を

²

重 結 勢

に て

閉 鎖

し

, 肛 門 側 断 端 を 腺 胃 胃 底 腺 領 域 大 琴

に

側 端 吻 合

し た

. 作 成 動 物 数

は 2 7 5

匹

で

, 検 索

し

得

^た

有 効 動 物 数

は 61 匹 で

あ

^る

^.

2

) 対 照 群 (s

h

a m op^{e r a}t

i

o n_,

S O

)

開 腹 後, 腹 腔 内臓 器 を 手 指

^で

撹 拝

し た

^. 作 成 動 物 数

^{は 3 5}

匹,

有 効 動物 数

は 2 5

匹

で

あ

る

^.

な

お

, 消 化 管 吻 合

^は

, atr a u m at

i

c n e e

d l

e付 き

⁷

^‑

⁰

絹 糸

^{に よ る}

結 節^一層 縫 合

で

行^っ

た

^.

3

, 実 験^ス

ケ ジ

^{ュ ー ル}

手 術 後,

1 0

週,

2 0

過,

3 0

過,

4 0

週

お よ び 5 0

週

日 に ラ

ッ

ト を

屠 殺^･剖 検

し

, 病 理 組 織 学 的 検 索, 胃 液 検 査, 及

び B

r

d U

標 識 率 測 定 を 行^っ

^た

^.

4

^. 実 験 方 法

屠 殺 前

²⁴

時 間絶 食

^{と し}

, 屠 殺

¹

時 間前

^に

生 理 食 塩 水

⁵

^m

^{l に}

溶

か し た B

r

d U

(

Si

_gm a,

S

t.

L

o u

i

s,

U S A

) を 体 重

1 k

_gあ

た

り

5 0

mg腹 腔 内

に

注

入 し た

.

ジ

ュ

テ

ル エ ^ー

テ

ル吸

^入

麻 酔

下 で

開 腹

^し

,食 道,

平 成1 0年^{1 2}月2 日受付, 平 成^{1 1}年² 月^{1 日}受理

A b br evi a

t

io n s

:

A C P,ade n o c

y

^s

t

ic

p

^{r o}life r a

t

io n of gl ^{an ds}

;

B^rd U, br o m ode o x

y

^{u r}idin e

;

D R, du ode n o

g

^{a s}

t

ric r efl ^{u x}

;

L I_,1abelin

g

inde x

;

O D C, 0mi th in e de c arbo x

y

la s e

;

N O R, n u Cle olar O r

g

^aniz e r r egi ^{o n s}

;

P C N A,

p

^{r O}life r a

t

in

g

^{c e}ll n u cle a r 息nti

_g

e n

;

S O ,Sh am

Q p e

^{r a}

t

io n

十^二指 腸, 空 腸 脚 を 結 紫 後, 前 胃 前 壁

よ

り 生 理 食 塩 水

⁵

^m

^l

を 胃 内

に

注

入 し

胃 液

を

採 取

し た

. 採 取 液

を

遠 心 分 離

^{し 上}

清

^を

採 取

^し

,

胆汁 酸 濃 度, p

H

を 測 定

し た

^.

5

^. 組 織 学 的 検 索 法

摘 出臓 器 を 前 壁 切 開

し 1 0 % ホ

^{ル マ}

リ

^ン

で

固 定

し た

^. 切 片

^は

,

幽 門 輪

か ら 1

c m

口

側 ま

で

小 琴

に

平 行

に

_,

3

m m 間 隔^の 階段 状 切 片

^で

作 製

^{し た}

^{･ パ}

^ラ

^{フ ィ ン}包 塩 後

⁵

〃^m

に

薄 切

し

,

朴 E

染 色

で

Fi

g^･

1

^･

D

e

fi

n

i

t

i

o n o

f

m o rp

h

o m etr

i

c p^{a r a m e}te r o

f

t

h

_{e p y}

l

o l

i

^･c g

l

a n

d

^.

a･

f

o v e o

l

a r ep

i

t

h

e

li

u m;

b

,g

l

a n

d

ep

i

t

h

e

li

u m;C,ge n e r at

i

v e z o n e.

鏡 検

し た

. 表層

^よ

り 頚 部 ま

^で

を腺 席

上

皮, そ

れ よ

り も 深 部 を 幽 門 腺

と し た

^. 増 穂 帯 細 胞 数

は

,

B

r

d U で

標 識

さ れ た

細 胞^の最 表 層

と

最 深 層の間

^に

合 ま

^{れ る}

細 胞 数

と し た

( 図

1

)^. 幽 門 腺 領域 小 琴

^に

^つい

て

, 幽 門腺､ 腺席

^上

皮^の高

さ

】 増 殖 帯 細 胞 数 を 測 定

し た

^.

6

^.

B

_r

d U

染 色 方法

脱^パ

ラ

フ ィ ン後,

2 N H C l で 3 0

分 間 処 理

^{し D N A}

を単 級 化

し

,

F i

g^.2.

O

pe r at

i

v epr o c e

d

u r e s a n

d

t

h

e

l

o c at

i

o n o

f

tu mo r.

0 ,a

d

e n o ma;幽,tu

b

u

l

a ra

d

e n o c a r c

i

n o m a.

T_ab le l■ T heinci de n c e of h

i

st olog^lC al cha nge a ta n tr al are ain the t wo gr oups of a nim als at l O we ek l y in t er vals aft erop^eratio n

H is t olog^{l C a}lcha ng^es

Po s t op^{e r a t}ive weeks

D R

(

ⁿ

)

Carcin om a A deno m a

A C

P

I_{n t e st}inalm e t ap l^{a s}ia

S O (

n)

C

a r cin o m a A de n o m a A

C

P

In t e s t

i

nalm etap l^{a s}ia

4

0

ハ U

ハ U

O

′ h

U

(

U O

O O

8 0 1 1 0

∠ U

O O

O

O

2 0

0

5 0

′

0 ハ U

O

O O

3 0 1

4 0

3

0

0

0 0

4 2 2 7

0

4

0

0

0

0

D

R

,du ode n o

g

^{a s t}

r i

c r ef lu x; A C P,ade n o cyst

i

cp^{r o}li

f

e r at

i

o n; S

O

,S

h

a m o

p

^{e r at}

i

o n･

1 5 2

0

^.

1 M N

a2

B

4

0

7で

1 0

分 間 中 和

し た

^.

0

^.

0 5 % プ

^ロ

テ

ア ^ー

ゼ で 1 0

分 間 処 理 後 抗

^B

^r

^{d U}

^{モ ノ}

^ク

^{ロ p}

^ナ

^ル 抗 体 (

^B

^{e cto n}

D i

c

k i

n s o n,

F

r a n

kli

n

L

a

k

e s,

U S A

)

を

^一 次 抗 体

^{と し て}

^ア

^{ピ ジ}

^ン･

^ビ

オ ナ

^ン染 色 法 を 用^い

^{て B}

^r

^{d U}

を褐 色

に

染 色

し た

. 対象

と し た

管

は

, 粘 膜

に

対

し

垂 直

に

切

れ た

腺 管^の

^{み で}

, 各 動 物

に

^つき 少 な く

と

も

1 0

腺 管 を 検 索

し

, 染 色

さ れ た

細 胞 数 を 増 殖 帯 細 胞 数

で

除

し た

値

を B

r

d U

標 識 率 (

¹

^a

^b

^e

^li

ⁿg

i

n

d

e x,

LI

)

^{と し}

, 平 均 値

^で

表

し た

.

7

. 組織 学 的判 定 基準

組 織 学 的

に

腺 増

生 が

粘 膜 筋 板 を 破 り, 粘 膜

下

組 織

以 下 に

浸 潤 増 殖 す

^る

もの の中

^で

, 異 型性^の強^いも^のを 痛, 弱いもの

を

腺 腫,

異 型 性

^が

無^いもの

を

腺 嚢 胞 増

生

(a

d

e n o cyst

i

c pr o

lif

e r at

i

o n o

f

g

l

a n

d

s,

A C P

)

^{と し た}

^. 吸 収

上

皮, 杯 細 胞, バネ^ー

ト

細 胞^の出 現

を

認

め た

場 合

に

腸

上

皮 化

生

と

し た

^.

8

. 統 計 学 的 分 析

統 計 学 的分 析

は

, 術後

1 0

過

ご と に D R

群

^{と S O}

群

^を

比 較

^し

行

っ

た

. 百 分 率^の検 定

は Ⅹ

2 検 定

で

, 平均 値^の検 定

は

t検 定

で

行

い

,

5 %

未 満 を 有 意 差 あ り

^{と し た}

^.

F i

g^.

3

^.

T

u

b

u

l

a r a

d

e n o c a r c

i

n o m a at t

h

e a ntr

a l

m u c o s a

i

n a n a n

i

m a

l

a

丘

e r

5 0

w e e

k

s a

f

te r

D R

ope r at

i

o n^.

H

^X

E

sta

i

n X

2 0 0

.

B

ar

i

n

di

c ate s

l O O

_FLm ^･

Fi

_g.

4

.

A

r e a o

f

a

d

e n o cyst

i

c g

l

a n

d

u

l

a r pr o

lif

e r at

i

o n

i

n t

h

e s u

b

m u c o s a

i

n a n a n

i

m

a l

a

f

te r

3 0

w e e

k

s a

f

te r

D R

ope r at

i

o n^.

H

X

E

sta

i

n X

4 0

.

B

a r

i

,n

di

c a

t

e s

2 0

_/J m .一.

野

(

∈ 羊 こ 五 首 丘

∈

⊃

苛 吉 苫 ご 虐 宏

>

○ 山

∞

5 0

∞

5 0

0 0 3

2

2

1

1

10 20 3 0 40 5 0

Po stop^{e r a}tiv e v v e eks

Fi

_g.

5

.

F

o v e o

l

a r ep

i

t

h

e

li

u m

h

e

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gh^{t o}

^f

pr ep y

l

o r

i

c m u c o s a o

f

g

l

a n

d

u

l

a r sto m a c

h

at

l O

w e e

kl

y

i

nte rv a

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s a

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te r ope r at

i

o n.

□

,

S O

;

臼

,

D R

.

★

^P

^<

⁰

^.

^{0 5}

;◎

P

^<

0

.

0 0 1

.

V

a

l

u e s a r e e xpr e s s e

d

a s

豆

■±

S D

.

0

0

0

0

(

U

O

(

∈

三 宝

叫 筍 エ

∈

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.

成 績

l

. 胃

^の

組 織 学 的 所 見

腫 瘍^の発 生 率

は S O

群

で は 5 0

過

ま で

の観 察

で は

いっ さ^い発

生 し

な

か

っ

た

の

に

対

^し

,

D R

群

^で

術 後

^{2 0}

週

^{1 3 %}

(

¹

/

⁸

),

4 0

過

^{8 %}

(

1

/

1 3

),

5 0

週

1 4 %

(

2

/

14

)

に

出現

^し

合計

6

個

で

, 多^{発 を}

²

動 物

に

認

め

全

て

幽 門 前 庭 部

に

発

生 し た

( 表

¹

) ( 図

²

)^. 痛

^{は 5 0}

過 屠 殺 側

に 2

個 認

^め

, 組 織 型

は

管 状 腺 病

^で

, 深 遠 度

は

粘 膜

下

層

と

固 有 筋 層^であ^っ

た

( 図

³

)^. 腺 脛

は D R

群^の術 後

2 0

週,

お よ び 4 0

週

に

各

¹

個,

5 0

週

^{に 2}

個 認

^{め た}

^.

A C P は D R

群

に

認

め ら れ

,

S O

群

に は

認

め ら れ な か

^っ

た

. そ

の発

^{生 は}

, 術 後

^{2 0}

週

^{1 3 %}

(

¹

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⁸

),

3 0

週

^{4 2 %}

(

⁵

/

^{1 2}

),

4 0

週

3 1 %

(

4

/

1 3

),

5 0

過

5 0 %

(

7

/

14

)

と 3 0

週

以

降

に

増 加

し た

( 図

4

)^.

腸

上

皮 化

生 は D R

群,

S O

群の いず

れ

の群

^{に お}

^{い て} も, 発 生

し

な

か

^っ

た

^.

Ⅰ

^. 胃 粘膜 上 皮

の

高

さ

幽 門 前 庭 部 胃 粘 膜^の腺 簡

上

皮^の高

さ は

,

D R

群

に お

^い

て

術 後

3 0 過 以

降

は

術 後

3 0

週

P

<

0

^.

0 5

,

4 0

週

P

<

0

^.

0 0 1

,

5 0

週

P

^<

0

.

0 0 1 と S O

群

^に

比 較

^{し て}

有 意

^に

高

^か

^っ

^{た が}

( 図

5

), 幽 門脱^の高 さ

^{に ほ}

差 を 認

^{め な か}

^っ

^た

( 図

6

) ^. 腺 席

上

皮/ 幽 門腺^の高

さ

の

比

率

は

, 術 後

^{3 0}

過 以 降

^{は 3 0}

過

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.

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,

4 0

過

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.

0 1

,

5 0

過

^{P < 0}

^.

^{0 01 と} S O

群

に

比 較

し て

有 意

に

高

か

っ

た

( 図

7

)^.

Ⅱ

. 胃

の

細 胞 動 態

幽 門 前庭 部粘 膜

に お

け

^る

増 殖 帯 細 胞 数

は

,

D R

群^の術 後

^{1 0}

週

P

<

0

^.

0 0 1 お よ び2 0

週

P

<

0

^.

0

1

で

有意

に

高値

で

あ^っ

た

.

幽 門前 庭 部 胃 粘 膜

に お け る 1

腺 管 あ

^た

り^の

L I は

,

D R

群

^{と S O}

群^の間

に

有 為 差

は

無

か

っ

た

(表

2

)^.

Ⅳ

. 胃 液 棉 査

胃 液 中胆 汁 酸 値

は D R

評

で は S O

群

と

比 較

^{し て}

高値

で

推 移

し

,

術 後

1 0

週

P

^<

0

.

0 1

,

2 0

過

P

^<

0

.

0 1

,

3 0

週

P

^<

0

.

0 0 1 お よ び 5 0

過

P

^<

0

^.

0

5

と

有 意

に

高 値^で, ま

た 4 0

過

で

高値^の傾 向

を

示

し た

( 図

8

)^. 胃 液p

H は S O

群

で は

全 体

に

低値

で

,

し か

も

1 0

週^の

4

.

0 か ら 5 0

過^の

3

^.

3

^へ

と

低

l

^了す

る

傾 向

に

あ^っ

た

^の

に

対

し

､

D R

群

で は 2 0

週

以

降

で S O

群

よ り

高^い傾 向 を ホ

し

,

1 0

過^の

4

^.

1 か ら 5 0

過^{の 4.}

9

へ

と 上

耕 す

^る

傾 向

^が

認

^{め ら れ た}

( 図

⁹

)^.

Tab le 2.E I Tect ofsurg i^cal p^{r oce}dure s up^{o nt}helabeling i^Ilde x

(

^{L l}

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^{and numbero}f g^{e ne r 飢}ive z on e c e11sp^er

C Olu m n ofa n tralm u c o s i1 0f gl^andular st om乙1 Ch a t1 0 we ek l y ^ln l e r v als L11^'t e rope ^l

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Pos top^{e r;1t}ive we eks

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D R

L l of ba ck g^{rou n}d m u c o s a

(

^%

)

5 0^.2 ± 1 7^.2 5 8.6 ± 9.5 5 8.8 ± 5.7 6 2.() ± 1 0.1 6 2.6 ± 1 2.3

Ge ne ra tiv e z o n eceIlof 9.3 ± 2.8 ^･l 臥2 ± 0.9 ^h 7.9 ± l.4 8.6 ± l.4､^t 9.8 ± 3.2 ^〔 ba ck g^{r o u n}d m uco s a

(

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S

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^%

)

^{5 2.5 ± 1 6.2 5 4.4 ± 1 4.1 5 5.6 ± 4.}

2

6 1.4 ± 1 0.9 5 7.

8

± 1 0.9 Ge n e r a tive z o n ec el ls

(

n o

)

^{5.9 ± l.4 5.4 ± 1.3 6.3 ± 1 A 5.}4 ± l^.3 6.9 ± 1.

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D R,du ode n og^{a s}tric ref lu x; S

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