はじめに
全身性エリテマトーデス（systemic lupus ery- thematosus：SLE） と 全 身 性 強 皮 症（systemic sclerosis：SSc）は，共に自己抗体産生により多 臓器病変を呈する全身性自己免疫性疾患である が，前者は免疫複合体沈着により惹起される慢 性炎症性の臓器障害を，後者は諸臓器での血管 障害や線維化を特徴とする．また，両者で認め られる腎障害に関しても，SLEがループス腎炎
（lupus nephritis：LN）と呼ばれる免疫複合体型 糸球体腎炎を呈するのに対し，SScの腎障害では 免 疫 複 合 体 沈 着 を 欠 き， 強 皮 症 腎 ク リ ー ゼ
（scleroderma renal crisis：SRC）と称される腎毛 細血管の内皮細胞障害，線維化による微小循環 障害が生じる．本稿では，SLEとSSc診療におけ る最近の進歩について概説する．
全身性エリテマトーデス，
強皮症に伴う腎障害
要 旨
梅田 良祐
北川 章充
坪井 直毅 ループス腎炎（lupus nephritis：LN）は，全身性エリテマトーデス患
者の生命予後に影響を与える重要な臓器障害である．近年，欧米での標準 治療薬が我が国でも承認されたことにより，本邦におけるLN治療の現状 は世界標準に近づいたと言える．しかしながら，グルココルチコイドを中 止できるほど深い寛解に持っていける症例は少なく，今後は，より正確な 診断のもと，多種の薬剤のなかから病期や治療ターゲットに応じて適切な 治療を選択する必要がある．このような現状のなか，多彩な病理所見を評 価対象とした2018年ISN/RPS（International Society of Nephrology/
Renal Pathology Society）改訂分類の提案，さまざまな特異的バイオ マーカーの発見ならびに生物学的製剤の開発等により，LN治療がより発 展していくことが期待される．また，強皮症においては，腎クリーゼ，そ れに付随する血栓性微小血管症は，現在も非常に難治性の病態の1つであ るが，徐々にその病態が明らかになりつつあり，血管内皮や補体活性化を ターゲットとした新たな治療が検討されている．
〔日内会誌 109：896～902，2020〕
Key words ループス腎炎（LN），バイオマーカー，生物学的製剤，強皮症腎クリーゼ，
血栓性微小血管症（TMA）
藤田医科大学腎臓内科学
Management of Nephritis UP TO DATE. Topics：III. Renal involvement of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis.
Ryosuke Umeda, Akimitsu Kitagawa and Naotake Tsuboi：Department of Nephrology, Fujita Health University School of Medicine, Japan.
1．全身性エリテマトーデスにおける腎障害 1） 2018年LN腎組織分類改訂案に基づく
疾患活動性評価
2003 年，従来のWHO（World Health Organi- zation）分類に代わり，ISN/RPS（International Society of Nephrology/Renal Pathology Society）
により，LNの組織学的分類が発表された．病変 の定義を明確にすること，臨床的に関連のある 病変を強調すること，再現性のある報告を可能 にすること等に重点が置かれ，本分類は広く使 用されるようになったが，2018年，さらなる再 現性改善を求めて同分類の改訂案が提示され た1）．同案では，メサンギウム細胞の増多や半 月体の定義の変更，半月体の区別（細胞性・線 維細胞性・線維性半月体）の明確化，癒着，フィ ブリノイド壊死の定義付け，管内増殖の名称の 変更等が行われた（表 1）．その他，大きな改訂 として，IV型においてS/Gの亜分類が撤廃され，
活 動 性 評 価 がA，A/C，Cの 3 分 類 か ら，NIH
（National Institutes of Health）活動性分類をベー
スに，活動性病変指標として，管内細胞増多，
好中球あるいはその核崩壊像，フィブリノイド 壊死，ヒアリン沈着（ワイヤーループ病変ある いはヒアリン血栓），細胞性/線維細胞性半月体 ならびに間質炎症，慢性病変指標として，全節 性あるいは分節性糸球体硬化，線維性半月体，
尿細管萎縮ならびに間質線維化をそれぞれスコ ア化した半定量的activity/chronicity indexへ変 更された．
2003年分類では，活動性評価としてA，A/C，
Cの3群が存在した．活動性病変が少しでもあれ ばA，慢性病変が少しでもあればCが付記された ため，A/C群に含まれる割合が多く存在した．
上記の群分けの性質上，A/C群は活動性病変が 優位のものから慢性病変が優位のものまでの不 均一な集団であり，これに含まれる患者を同じ 活動性とみなして評価するには無理があった．
また，2017 年のLNの各詳細な病理所見と腎予 後の関連を検討した報告では，2003年分類では 評価対象外である間質の線維化/尿細管萎縮と 腎予後の関連が示された2）．同報告では“evi- dence-based prognosticators”をindexに含める必 表1 2003年ISN/RPSループス腎炎組織分類と2018年改訂案の比較
（Kidney Int 93：789-796, 2018；J Am Soc Nephrol 15：241-250, 2004）
項目 2003年分類 2018年改訂案 変更点
メサンギウム細胞増多 メサンギウム領域に3個以上 メサンギウム基質に完全に囲まれた
4個以上の核 定義の変更
管内増殖 endocapillary proliferation
（管内増殖） endocapillary hypercellularity
（管内細胞増多） 用語の変更
半月体 ボウマン囊周囲＞25％の関与 同＞10％ 定義の変更
細胞性半月体 定義なし 75％以上を細胞やフィブリンが占める 定義の追加
線維性半月体 定義なし 75％以上を線維性組織が占める 定義の追加
線維細胞性半月体 定義なし 上記「細胞性半月体」及び「線維性半月体」の
定義の間 定義の追加
フィブリノイド壊死 定義なし 糸球体基底膜の破綻・メサンギウム融解と
関連したフィブリンの析出 定義の追加
癒着 定義なし 細胞外マトリックスにより形成される，
係蹄とボウマン囊間の連続した孤立領域 定義の追加
亜分類 IV型LNの亜分類S/G なし S/Gの撤廃
活動性/慢性指標 A，A/C，C modified NIH activity/chronicity index 変更
要があると結論付けており，恐らく，その流れ のなかで，今回の改訂で間質の所見が取り込ま れたのではないかと思われる．また，この活動 性評価のスコアリングは，今までのように，III/
IV型の増殖性腎炎に限らず，全ての分類に付記 するということが提案されている．今後，II型 やpure V型におけるこの活動性スコアの意義に ついても検討が必要である．
2）バイオマーカーによるLN疾患活動性評価 LNは，経過中に他の組織型へ移行することが 知られており，経過中に治療抵抗性を示す場合
や再燃時においては，再度，組織学的検討を行 うことが望ましい．しかしながら，腎生検は侵 襲的な手技であり，治療経過中に何度も繰り返 し施行できる検査ではない．従来，蛋白尿，抗 ds-DNA（double stranded DNA）抗体価ならびに 補体価等が，組織所見に代わる疾患活動性指標
（バイオマーカー）として用いられてきたが，
LNの病期・病態をより特異的に捉えるべく，現 在まで数々の新規バイオマーカーが報告されて いる（表 2）3）．我々も，糸球体で活性化した白 血球より表面発現分子が遊離し，尿中に排泄さ れるという仮説を立てた．マクロファージ上の 表2 現在までに報告されているLNバイオマーカー
項目 検体 分子機能・性格 測定意義
診断 再燃 活動性 治療反応性
IL-6 血清・尿 サイトカイン ＋
IL-10 血清 サイトカイン ＋
IL-17 血清 サイトカイン ＋
IFN-α 血清 サイトカイン ＋
可溶性IL-2R 血漿 サイトカイン受容体 ＋
MCP-1 尿 ケモカイン ＋ ＋ ＋ ＋
TWEAK 尿 サイトカイン ＋ ＋
CXCL-16 尿 ケモカイン ＋ ＋
TNFRI
TNFRII 血漿 サイトカイン受容体 ＋ ＋
BLyS 血漿 膜貫通蛋白 ＋
Foxp3 mRNA 尿 mRNA ＋ ＋
可溶性VCAM 尿 細胞接着分子 ＋ ＋
可溶性ICAM 尿 細胞接着分子 ＋ ＋
免疫グロブリン遊離L鎖 血清 免疫グロブリン ＋
CD4CD8 尿 細胞表面抗原 ＋
抗C1q抗体 血清 免疫グロブリン ＋ ＋ ＋
NGAL 尿 細胞分泌蛋白 ＋ ＋ ＋
Kim-1 尿 スカベンジャー受容体 ＋
可溶性CD163 尿 スカベンジャー受容体 ＋ ＋ ＋
CD11b 尿 細胞接着分子 ＋ ＋ ＋
IFN：interferon，MCP：monocyte chemoattractant protein, TWEAK：tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，CXCL：C-X-C motif chemokine，TNFR：tumor necrosis factor receptor，Foxp3：forkhead box P3，
mRNA：messenger RNA，VCAM：vascular cell adhesion molecule，ICAM：intercellular adhesion molecule，
NGAL：neutrophil gelatinase-associated lipocalin，Kim：kidney injury molecule．
ヘモグロビン―ハプトグロビン複合体に対する スカベンジャー受容体CD163や，好中球とマク ロファージ上に発現する接着因子Mac-1 の
α
鎖 CD11bが，LN，なかでもclass III，IV病期群にお いて尿中で著明に上昇すること，治療反応性に 低下することを相次いで報告している4）．今後，各バイオマーカーのLNにおける臨床的意義は さらに検証され，異なる因子の組み合わせが，
患者病態の的確な把握や創薬での効果判定指標 として有用となる時代の到来が期待される．
3）LNに対する新規治療
（1）生物学的製剤
関節リウマチと同様に，LNに対しても生物学 的製剤による治療介入が試みられてきた．LN III/IV（±V） 患 者 に 対 す るrituximab（抗 ヒ ト CD20ヒト・マウスキメラ抗体：RTX）の効果を 検 討 し たLUNAR（Lupus Nephritis Assessment with Rituximab）試験では，治療初期からグルコ コルチコイド（glucocorticoid：GC）とミコフェ ノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil：
MMF）にRTXを追加し比較したが，その上乗せ 効果は示されなかった．同じく抗ヒトCD20抗体 であるocrelizumabも増殖性LNに対する治療効 果が期待されたが，治療効果に統計学的な有意 差はなく，むしろ重篤な感染症は増加した．抗 IL（interleukin）-6抗体製剤であるsirukumabの増 殖性LNに対する 24 週時点での蛋白尿減少効果 を検討した第II相臨床試験でもその効果は示さ れなかった．現在，SLEに対する唯一の生物学 的製剤は，2011 年（日本では 2017 年）に承認 された完全ヒト型抗BLyS（B lymphocyte stimu- lator）モノクローナル抗体製剤であるベリムマ ブ（belimumab：BLM）である．SLE患者への効 果 を 検 討 し たBLISS（Belimumab International SLE）trialでは活動性のLN患者は対象に含まれ なかったが，同試験の事後解析では，腎炎再燃，
蛋白尿減少の腎アウトカムでBLM投与群に改善 傾向が認められた．現在，活動性LN患者に対す
るBLMの効果を検討するため，標準治療＋BLM vs.標準治療＋プラセボのRCT（randomized con- trolled trial）が行われているところである5）．
（2）ヒドロキシクロロキン（HCQ）
抗マラリア治療薬であるクロロキン製剤は，
諸外国では 1950 年代から使用されてきた歴史 の長い薬剤である．日本では，1955年にクロロ キンが発売されたものの，その網膜症等の眼科 領域の副作用により，1974年には使用が中止さ れた．その後，長いブランクを経て，2015年よ り初めてヒドロキシクロロキン（hydroxychloro- quine：HCQ）が使用可能となった．SLE患者全 般で再燃，死亡ならびに感染症リスクの低下等 が示されており，SLEのT2T（Treat to Target）リ コメンデーションでも「全てのSLE患者に投与 されるべき薬剤」として位置付けられている．
LNに対する効果についても，MMF併用時の完全 寛解率上昇，再発率低下，末期腎不全への移行 を含む腎障害の軽減等が示されている．注意す べき副作用として，投与初期に出やすい重症薬 疹と，重症例では失明に至る網膜症がある．網 膜症は累積投与量が増加すると起こりやすく，
使用に際し，定期的な眼底検査が必要である．
腎機能障害もその薬剤クリアランス低下を介し てリスク因子となるため，LN患者の場合は注意 を要する6）．
2．強皮症における腎障害
1）強皮症腎クリーゼ
SScに伴う腎障害としては，後述するSRCが第 一に挙げられるが，ある疫学的研究では，SSc患 者の実に約半数にSRCとは病態が異なる腎機能 障害（軽度な蛋白尿やCr（creatinine）上昇）が 確認されており，SSc患者における腎障害はSRC のみではなく，血管障害の他にも，間接的な原 因（D-ペニシラミンによる蛋白尿，非ステロイ ド性抗炎症薬による薬剤性腎障害ならびに心不
全や肺高血圧症を原因とするarterial underfill- ing等）も多く，総合的なアセスメントが必要で ある．
SRCの病態生理として，以下のプロセスが考 えられている（図）7）．エンドセリン受容体の遺 伝子多型を背景とした血管内皮細胞活性化，抗 RNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼIII抗体産 生やマクロファージを含む免疫細胞活性化等自 己免疫活性化，線維芽細胞・血管内皮細胞の活 性化や筋線維芽細胞への分化等の細胞要因によ り，腎弓状～小葉間動脈の血管内皮の増生と フィブリン血栓を伴う血小板凝集が惹起され る．それにより，血管内膜肥厚や線維性の“onion skinning”が起こり，閉塞性脈管障害を来たす．
腎血流量の低下が傍糸球体装置の過形成を来た し，renin-angiotensin-aldosterone系（renin-angio- tensin-aldosterone system：RAAS）が亢進し，重 症高血圧を伴うSRCが発症する．SSc患者が新し く高血圧，急速に進行する腎障害を呈した場合 にSRCを考える．高血圧は，時に頭痛や網膜障 害，脳症を伴い，また，RAAS亢進に伴う体液貯 留と相まってしばしば急性肺水腫を来たす．腎 障害は血管障害からの腎血流低下に起因し，急 速に進行し，しばしば乏尿/無尿となるが，血 尿/蛋白尿等の検尿所見は軽度であることが多 い．前述したプロセスに付随して，SRC患者の 約半数に溶血性貧血と消費性血小板減少，すな わち，血栓性微小血管症（thrombotic microan- 図 SRC発症のプロセスと腎病理所見
写真左：Masson’s trichrome染色による腎小細動脈の内膜肥厚と血管腔狭小化像（矢印）．
写真右：PAM染色による腎小細動脈のonion skin病変像（矢頭）．
遺伝的要素
・エンドセリン受容体遺伝子多型
・線維芽細胞の活性化細胞要素
・筋線維芽細胞への分化
自己免疫要素
・RNAポリメラーゼ抗体
・免疫細胞活性化
SRC
血管内皮細胞の活性化 血管障害 腎血流量低下
RAAS亢進
giopathy：TMA）が合併する．SLEでもTMAの合 併が知られているが，SLE-TMAではADAMTS13
（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13） 活 性 著 減/
ADAMTS13 inhibitor陽性の血栓性血小板減少性 紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：
TTP）パターンの患者の割合がSSc-TMAと比べ 多く，免疫抑制療法や血漿交換に反応する症例 が多く存在するため，SLEとSScの両者における TMAの発症機序は異なると推測される．Mat- suyamaらによる 127 名の膠原病TMA患者を比 較した報告では，腎障害や中枢神経障害の合併 率，発症時Hb（hemoglobin）濃度にSLE-TMA，
SSc-TMA両者で差は認められなかったが，発症 時の血小板数，血清Cr，死亡率ならびに治療寛 解率の各臨床指標ではSSc-TMAにおいてより重 症化していた（表 3）8）．
2）SRCに対する新規治療の可能性
（1）エンドセリン受容体拮抗薬
SRC病態の中心であるRAASの過剰亢進をACE
（angiotensin-converting enzyme）阻害薬投与で 抑制しても改善が不十分な場合に，エンドセリ ン 受 容 体 拮 抗 薬（endothelin receptor antago-
nists：ERAs）の効果が期待されている．エンド セリン 1 は血管内皮細胞より産生されるvaso- constrictorであり，血管収縮のみならず，基質 産生を経て血管のリモデリング・線維化を引き 起こす．SSc患者においては，肺動脈性肺高血圧 症や手指潰瘍の新規発症抑制でその治療ター ゲットとなっているが，SRCでは非SRCより血清 エンドセリン 1 濃度が高く，腎組織での発現も 亢進していることから9），SRCに対するERAsの 応用も期待される．
（2）補体活性阻害薬
エクリズマブ（eculizumab：ECZ）は，補体 C5 に結合するヒト型リコンビナント・モノク ローナル抗体であり，C5 からC5aとC5bへの分 解及びC5aとmembrane attack complexの形成を 抑制する．通常は，補体活性化の制御異常によっ て生じる発作性夜間血色素尿症と非典型溶血性 尿毒症症候群にのみ用いられる薬剤であるが，
SSc-TMAに対しても投与が検討され，今までに 溶血性貧血/血小板減少や腎機能障害の改善効 果が報告されている10）．いずれの症例も血清の 補体低下が共通してみられ，細動脈や糸球体毛 細血管にC4dやC5b-9 の沈着が認められたこと から，SSc患者の腎微小血管における補体活性化 が示唆されている．今後，このSSc-TMAと補体 活性化の機序の解明がなされれば，ECZによる 治療の可能性が開けるかもしれない．ただし，
前述した症例報告において，前者は皮膚硬化の 乏しいPM-Scl（polymyositis/scleroderma）抗体 陽性の筋炎オーバーラップ症例であり，腎病理 でSRCに特徴的な所見の言及がないこと，また，
後者は妊娠時の発症であることから，必ずしも SSc-TMAの病態を代表していない可能性もある．
おわりに
LNは多様な病態を背景とし，患者によりさま ざまな病理所見や臨床症候を呈するが，現在の 増殖性腎炎に対する治療はほぼ画一化されてい 表3 SLEとSScに合併するTMAの比較
（文献8より翻訳・改変）
項目 SLE-TMA
（n＝64） SSc-TMA
（n＝42）
TMA発症時の年齢＊ 44 [30-54] 59 [54-70]
腎障害（%） 91 95
中枢神経症状（%） 69 48
血小板数（109/l）＊ 29［9-40］ 50［31-74]
Hb（g/dl）＊ 7.5［6.1-8.8］ 8.3［7.3-9.3］
sCr（mg/dl）＊ 1.6［0.7-2.6］ 2.8［1.9-3.3］
ADAMTS13活性＜0.5%（%） 23.4 4.8
TMAの寛解（%） 74 42
死亡（%） 26 58
＊median［interquartile range：IQR］
sCr：serum creatinine
る．前述した詳細な病理所見の評価やバイオ マーカーの開発といった流れが，一人ひとり違 う“顔”を持つLN患者に対し，いわゆる“preci- sion medicine”へ発展していくことが期待され る．また，現在も腎死を免れないことの多いSRC に対しては，さらなる病態解明や新規治療の発 展も期待される．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：坪井直毅；研究 費・助成金（協和キリン，日本たばこ産業），寄附金（ア ステラス製薬，大塚製薬，小野薬品工業，協和キリン，
サノフィ，大日本住友製薬，中外製薬，鳥居薬品，バク スター，ファイザー）
文 献
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