博 士 （ 薬 学 ） 南 川 典 昭
学 位 論 文 題 名
新 規 イ ミ ダ ゾ ー ル ， イ ミ ダ ゾ ア ゼ ピ ン 及 び デ ア ザ プ リ ン ヌ ク レ オ シ ド 類 の 合 成
―プリンヌクレオチド生合成阻害剤の分子設計一
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
が ん や ウ イ ル ス 感 染 症 の 制 圧 を 目 的 と し た 化 学 療 法 剤 の 開 発 は 今 な お 、 あ ら ゆ る 分 野 か ら の ア プ ロ ー チ が 続 け ら れ て お り 、 核 酸 化 学 の 領 域 に お い て も 核 酸 系 代 謝 拮 抗 剤 と い う 立 場 か ら そ の 開 発 に 古 く か ら 取 り 組 ん で き て い る 。 し か し こ の 分 野 に お い て も 特 効 薬 と 呼 ぶ に 相 応 し い 薬 物 を 得 る に は 至 っ て お ら ず 、 こ れ ま で に 集 積 さ れ た が ん 細 胞 や ウ イ ル ス に 関 す る 知 識 に 基 づ き さら に優れた核酸塩基 やヌクレオシド誘導 体の合成が必要と されている。
が ん や ウ イ ル ス の 増 殖 を 効 果 的 に 抑 制 し よ う と す る 場 合 、 標 的 と な る 酵 素 の ー つ に プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド
de novo
合 成 経 路 中 のIMP
デ ヒ ド 口 ゲ ナ ー ゼ(IMPDH)
が あ げ ら れ る 。 こ の 酵 素 は グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド の 代 謝 調 節 を 行 な う 重 要 な 酵 素 で あ り 、 増 殖 の 速 い が ん 細 胞 に お い て は こ の 酵 素 活 性 が 正 常 細 胞 と 比 較 し て10
倍 以 上 に な っ て い る こ と が 報 告 さ れ て い る 。 ま た ウ イ ル ス 感 染 症 、 と く に 未 だ 効 果 的 な 治 療 薬 の 少 な いRNA
ウ イ ル ス に 対 し て もIMPDH
阻 害 剤 は 優 れ た 活 性を 示すことが知られ ている。一 方 、 グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド の 代 謝 調 節 に た ず さ わ る も う ー つ の 酵 素 で あ る
GMP
シ ン タ ー ゼ につ いてはその阻害剤 の報告がほとんど行 なわれていないの が現状である。著 者 は プ ル ン ヌ ク レ オ チ ド 生 合 成 経 路 の 中 で 重 要 な 両 酵 素 の 新 規 阻 害 剤 の 合 成 を 目 的 と し て 本 研 究 を 開 始 し 、
5
一 ア ル キ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル ヌ ク レ オ シ ド 類 、 及 び6‑hydroxy‑l‑[3‑D‑ribo‑
furanosyl‑5
，6‑dihydroimidazo[4，5‑clazepin‑4(1H)‑one（6）をそれぞ れIMPDH、 及びGMPシ ンターゼ阻 害 剤 と し て デ ザ イ ン し 、 そ の 合 成 を 天 然 ヌ ク レ オ シ ド で あ る5 ‑amino‑4‑imidazolecarboxamide riboside
（1） を共通の出発原料 として行なうこと を計画した。目 的 と し た 化 合 物 を 合 成 す る た め に は
1
よ り 得 ら れ る5‑iodo‑(2
，3
，5‑tri‑0‑
acetyl‑r3‑D‑ribofuranosyl
）irnjdaZole←4carboxarnjde（2）に対してパラジウム触媒を用いた炭素ー炭素結 合 形 成 を 行 な え ば よ い と 考 え ら れ る 。 さ ら に こ の 方 法 に よ ル イ ミ ダ ゾ ー ル5
位 で の 炭 素 官 能 基 化 の 方 法 が 確 立 で き れ ば3
− デ ア ザ グ ア ノ シ ン （3
） の 改 良合 成 法も 確立 で きる と考 え た。3
は既 知 化 合 物 で あ る が 、 本 研 究 で 著 者 が 標 的 酵 素 と し たIMPDH
を 阻 害 し 、 広 範 囲 な 抗 ウ イ ル ス 活 性 を 示 す こ と か ら 注 目 さ れ て い る 化 合 物 で あ る 。 し か し そ の 合 成 法 に 関 し て は グ リ コ シ ル 化 法 が 主 流 で あ り 、 簡 便 な 合 成 法 は 報 告 さ れ て お ら ず 、1
か ら の 改 良 合 成 に 関 す る 研 究 も 併 せ て 行 な っ た。ま ず ヨ ― ド 体
2
は1
の 糖 部 水 酸 基 を ア セ チ ル 化 後 、 ジ ヨ ー ド メ タ ン 中 亜 硝 酸 イ ソ ア ミ ル と 処 理― 119 ‑
し2行 程 （69ゲ 。 ）で 合 成 し た 。
末 端 ア セ チ レ ン 類 と の ク ロ ス カ ッ プ ル ン グ に つ い て は 条 件 を 検 討 し た 結 果 、 ガ ラ ス 封 管 中 、 (PhCN）2PdCIzを 用 い ア セ ト ニ ト ル ル 溶 媒 で100°Cで 行 な っ た 場 合 最 も よ い 結 果 を 与 え 、5‑(3‑
hydroxyーl‑propyn‑l‑yl)ー1‑(2，3，5‑tri‑O‑acetyト[3‑D‑ribofuranosyl)imidazole‑4‑carboxamide（4） を は じ め と し 、 各 種 の5− ア ル キ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル ヌ ク レ オ シ ド を 合 成 し た 。 し か し TMSア セ チ レ ン と の 反 応 で は1，2‑bis[4‑amide‑l‑(2，3，5‑tri‑ O‑acetyl‑p‑D‑ribofuranosyl)imidazol‑5‑yl] acetyleneが 得 ら れ る の み で あ っ ． た 。 そ こ で5‑(2‑ trimethylsilyl‑ l‑ethyn‑l‑yl)‑ 1‑(2，3，5‑tri‑O‑acetyl‑3‑D‑ribofuranosyl)imidazole‑4‑
carboxamide（5） に つ い て はtrimethyl[(tributylstannyl)ethnyl]silaneを 用 い て 塩 基 非 存 在 下 で 反 応 を 行 な い 合 成 し た 。 以 上 合 成 し た 5ー ア ル キ ニ ル 体 は メ タ ノ ー ル 性 ア ン モ ニ ア に よ り 糖 部 保 護 基 を 除 去 し た 。
合 成 し た5． ア ルキ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル ヌ ク レオ シ ド 類 の 中 で 特 に5‑ethynyl・l―pD
ribofuranosylimi（ 比ole4carboxarnjde（EICAR） に 自 血 病 細 胞 の み な ら ず 固 形 が ん 細 胞 に 対 し て も 非 常 に 優 れ た 細 胞 増 殖 抑 制 活 性が 観 察 さ れ た 。 ま たEICARは 種 々 のRNAウ イ ル ス に 対 し てもm
vfrrDで 、 現在 臨 床 使 用 さ れ て い るnbavinnの10〜l00倍の 阻 害 活 性 を 示 し た 。
著 者 はEICARの 作 用 機 序 解 明 の 一 助 と し てEICARデ オ キ シ 誘 導 体 、 な ら び に ア グ リ コ ン の 合 成 も 行 な っ た 。 さ ら に 種 々 の 5位 炭 素 置 換 イ ミ ダ ゾ ー ル 誘 導 体 を 合 成 し 構 造 活 性 相 関 を 検 討 し た 。
ー 方 、 GMFシ ン タ ー ゼ 阻 害 剤 と し て デ ザ イ ン し た6は 以 下 の 方 法 で 合 成 し た 。 （ め ‐1‐tnbuty卜 stannylprop‐1ーen一3ーolを2と カ ッ プ リ ン グ さ せ（E） ‐5− （3‐ hydroxy−1―propenyl） ‐1− （2，3，5―晒− 〇―
aceり1−p−nboんranosyl）imidaZole‐41carboxafnide（7） を 合 成 し た 。7は ジ オ メ ト1Jー を 保 持 し た ま ま BaMO。 に よ る 酸 化 、 糖 部 水 酸 基 の 脱 保 護 を 行 な い 、 さ ら に 高 圧 水 銀 ラ ン プ に よ る 光 照 射 を 行 な い6を 合 成 し た 。
ま た 3の 合 成 に つ い て は さ き に 合 成 し た EICARよ り 合 成 し た 。 即 ち 、EICARの 糖 部 水 酸 基 を 肥 冖 ‐ ブ チ ル ゾ メ チ ル シ リ ル 基 で 保 護 し た 後 、 含 水 工 夕 ノ ー ル 中 ジ メ チ ル ア ミ ン と 処 理 し 、 続 い て ヒ ド 口 キ シ ア ミ ンを 作 用 さ せ5‐ （2‐hy（koxyiminoethyl−1― （2，3，5―tn― 〇 ‐ 佗 冖 ―butyldimethylsilyl‐pI冫 nbofuranosyl）imidazole14‐carboxanlide（8） を 合 成 し た 。8は フ 工 二 ル イ ソ シ ア ネ ー ト を 用 い て 脱 水 、 閉 環 を 行 な い 、 糖 部 シ リ ル 基 を 除 去 し3へ と 変 換 し た 。 併 せ て 著 者 は3− デ ア ザ ‐ イ 丿 シ ン 、 ‐ ア デ ノ シ ン の 合 成 も 行 な っ た 。
さ ら に 著 者 は 合 成 し た 3― デ ア ザ プ リ ン ヌ ク レ オ シ ド の 塩 基 部3位 に ハ ロ ゲ ン を 導 入 し た 化 合 物 の 合 成 を 行 な っ た 。 こ の 化 合 物 はNMR実 験 の 結 果 か ら グ リ コ シ ル 結 合 回 り の コ ン ホ メ ー シ ョ ン が anti配 座 を 優 先 し て い る 化 合 物 で あ る こ と が 明 か と な っ た 。 著 者 は ハ ロ ゲ ン 体 の 中 で3‐ ク 口 口 ―3‐ デ ア ザ グ ア 丿 シ ン を2t，3 ゛ 環 状 リ ン 酸 体 に 変 換 し 、RNaseTlと の 相 互 作 用 の 検 討 を 行 な い 、 そ の 結 果 か ら3‐ デ ア ザ プ リ ン ヌ ク レ オ シ ド の 塩 基 部3位 に ハ ロ ゲ ン を 導 入 し た 化 合 物 が グ リ コ シ ル 結 合 回 り の コ ン ホ メ ー シ ョ ン が anti配 座 に 固 定 さ れ た モ デ ル 化 合 物 と し て 非 常 に 有 用 で あ る こ と を 見 い だ し た 。
ー 120 ‑
学位 論文審査の要旨
豐 位 論 文 題 名
新 規 イ ミ ダ ゾ ー ル 、 イ ミ ダ ゾ ア ゼ ピ ン 及 び デ ア ザ プ リ ン
ヌ ク レ オ シ ド 類 の 合 成
ー プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド 生 合 成 阻 害 剤 の 分 子 設 計 ー
が ん や ウ イ ル ス 感 染 症 の 制 圧 を 目 的 と し た 化 学 療 法 剤 の 開 発 は 極 め て 重 要 な 課 題 で あ る ． 申 請 者 は プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド ぬ
novo
合 成 経 路 の 中 で グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド の 代 謝 調 節 を 行 な うIMP
デ ヒ ド 口 ゲ ナ ー ゼ お よ びGMP
シ ン 夕 ― ゼ の 新 規 阻 害 剤 の 合 成 を 天 然 ヌ ク レ オ シ ド で あ る5
−amino‑
4‑iinidazolecarboxamide riboside (AICAR)
を共通 の出発原拳1．として行なっ た，（1）5‑7！ヒキニ ルイミダゾ‑´ヒ墨2ヒオシ ド類の合成と生物活性
AICAR
の 糖 部 水 酸 基 を ア セ チ ル 化 後 ， ジ ヨ ー ド メ タ ン 中 亜 硝 酸 イ ソ ア ミ ルと処理し5ーiodo‑(2，3，5ーtri−O‑acetyi‑p−Dーribofuranosyl)imidazole‑4‑carboxamide（1）を合成した ．末端アセチレン類とのクロ スカップリングは，
