論文内容要旨
論文題名
Zoledronate promotes the expression of inflammatory cytokines in human CD14-positive monocytes in peripheral mononuclear cells in the presence of γδT cells.
(ゾレドロン酸はγδT 細胞存在下にヒト末梢血単核細胞中の CD14 陽性細 胞における炎症性サイトカインの発現を促進する)
掲載雑誌名 Immunology (投稿中)
口腔外科学 瀧本 玲子
内容要旨
ビスホスホネート製剤は、骨に特異的に分布し破骨細胞の機能を選択的に 阻害することで、骨吸収抑制効果を発揮する。ビスホスホネート製剤は、
骨粗鬆症、骨 Paget’s 病、癌の骨転移の治療などに使用されている。中 でもゾレドロン酸(ZOL)のような窒素含有型ビスホスホネート製剤(N-BPs) は、強力な骨吸収抑制作用を持つが、その一方で、静脈内投与の 1 日後に インフルエンザ様症状を含む急性期反応(APR)を引き起こすことが知られ ている。投与された N-BPs が血液中で免疫担当細胞と相互作用しているこ とが APR の原因のひとつとして考えられる。特に、血液中に 1〜5%存在す る
T 細胞活性化の重要性が指摘されている。すなわち、N-BPs がその本 来の作用点であるメバロン酸代謝経路を阻害することで、蓄積したイソペ ンテニルピロリン酸が
T 細胞を活性化することが APR の原因と言われて いる。しかし、
T 細胞の活性化後の炎症性サイトカインの産生を含む下 流の事象は未だ不明な点が残る。今回、ヒト末梢血単核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells：PBMCs）を用いて、代表的 N-BPs である ZOL に よるサイトカイン産生機構を解析した。ZOL 存在下に PBMCs を 8 時間培養 したところ、炎症性サイトカインである TNF-
、IL-1
、IL-6、IFN-
の mRNA 発現が誘導された。この遺伝子発現上昇は N-BPs に分類されるパミドロン 酸でも観察されたが、窒素原子を含まないエチドロン酸では認められなか った。また、
T 細胞を除去した PBMCs では、ZOL による炎症性サイトカ イン mRNA の発現は誘導されなかった。この結果は、ZOL による炎症性サ イトカインの発現誘導には
T 細胞が必要であることを示唆している。しかし、ZOL を処理した際の PBMCs 中の炎症性サイトカインの主たる産生細 胞は明らかではない。一般的に単球、マクロファージは炎症性サイトカイ ンの主要な産生細胞の一つとして知られている。そこで、単球、マクロフ ァージで高発現している CD14 の陽性細胞(CD14+細胞)を PBMCs 存在下に ZOL で刺激し、炎症性サイトカイン遺伝子の発現を解析した。ZOL 処理により CD14+細胞で IL-1
