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足細胞陥入糸球体症国内調査ワーキンググループ(
)委員会報告
足細胞陥入糸球体症に関する国内調査中間報告
城
謙 輔
田 口
尚
小 林
豊
佐 藤
博
西
慎 一
片 渕 律 子
村 信 介
槇 野 博
斉 藤 喬 雄
重
秀 一
国立病院機構千葉東病院臨床研究センター 免疫病理研究部 長崎大学大学院医歯薬学 合研究科 病態病理学 医療法人三友会あけぼの病院腎臓内科 東北大学医学部腎・高血圧・内 泌科 新潟大学医歯学 合病院 血液浄化療法部 国立病院機構福岡東医療センター 腎臓内科 三重大学医学部附属病院 腎臓内科・血液浄化療法部 岡山大学大学院医歯薬学 合研究科 腎・免疫・内 泌代謝内科学 福岡大学医学部内科第 講座 信州大学医学部病理組織 日腎会誌 ； ( )：-足細胞陥入糸球体症国内調査ワーキンググループ(
)委員会組織
責任者：社団法人日本腎臓学会腎病理診断標準化委員会 委員長 槇野博 同 足細胞陥入糸球体症国内調査 リーダー 城 謙輔 実行委員：城謙輔 田口尚 小林豊 佐藤博 西慎一 片渕律子 村信介 オブザーバー：槇野博 斉藤喬雄 重 秀一経
緯
足細胞陥入糸球体症(案)は いまだ の糸球体疾患には取り上げられていないが 昨今 症例検討会や コンサルテーションで時々遭遇し 新しい疾患の可能性がある。その病理所見は 染色にて糸球体基底膜 に点刻像が見られ 光顕的に巣状 節状糸球体 化症( ) 膜性腎症( ) 膠原病関連糸球体症と診断 される。電顕所見にて 足細胞( )の細胞突起が糸球体基底膜に陥入し それに伴い小球状物や小管状構 造物が糸球体基底膜内に見られる。免疫染色では 免疫グロブリンが陰性の症例や 免疫グロブリンが陽性で膜 性腎症の と診断される場合もある。 これまでは 本疾患(所見)の頻度がきわめて稀であるため単施設での症例の集積は難しく 疾患概念や治療指 針の決定が難しかったと思われる。そこで今回 日本腎臓学会の事業として国内調査ワーキンググループが設立 された。本ワーキンググループは 全国的な視野で症例を収集して全体のスペクトルムをつかみ その疾患(所 見)に関する病態を解析して もし 新しい糸球体疾患であるならば いち早く日本から世界に発信することを 目的とする。平成 年 月 日第 回足細胞陥入糸球体症国内調査ワーキンググループ( )委員会が持た れ 実行委員がそれぞれの症例を持ち寄り その疾患概念について話し合った。今後 年日本腎臓学会 会の腎生検病理診断標準化委員会ワークショップでのコンセンサス・カンファレンスでこの疾患に関する概念を表 症 例 A ge /sex P ro te iu ri a in it ia l( g/ da y) fi na l( g/ da y) R en al f un ct io n (Cr； m g/ dL , C cr ； m L /m in ) H yp er te nt io n (m m H g) T re at m en t C om bi ne d di se as es ca se 1 K it az at o U ni v 54 F N S 6. 0 2. 0(af te r 3m ) C r 2. 5 16 0/ 10 0 np de at h w it h br ai n bl ee di ng a ft er 2ys . B as ed ow ca se 2 K it az at o U ni v 30 F 0. 5 U P 3＋ , H D (aft er 3Y ) C r 0. 7 13 0/ 64 P S L 30 m g/ da y S L E ca se 3 K it az at o U ni v 48 F 0. 1 U P 2＋ af te r 8y C r 0. 7 12 2/ 60 np S L E , S jo gr en s sy nd ro m e ca se 4 K it az at o U ni v 42 M 3. 0-6. 0 N D C r 4. 9 15 6/ 11 8 P S L 10 m g/ da y S L E ca se 5 N ag as ak i U ni v 57 F N S 0. 23 (aft er 2m ) C r 0. 6 10 1/ 65 np (rem is si on ) hy po th yr oi di sm , H as hi m ot o di se as e ca se 6 K yu sy u U ni v 42 F N S 7. 5 N D C r 0. 77, C cr 46 12 0/ 85 N D ov ar ia n tu m or ca se 7 T oh ok u U ni v 20 F 1. 4 0. 3 C r 1. 4 14 0/ 80 np lu pu s-lik e( 3it em s) ca se 8 T oh ok u U ni v 30 F 0. 3 de at h w it h P H T at 39 ys C r 0. 9 11 0/ 60 P S L 15 m g/ da y M C T D ca se 9 T oh ok u U ni v 31 F 0. 5-2. 0 re m is si on C r 0. 9 10 0/ 60 P S L 20 m g/ da y S L E ca se 10 T oh ok u U ni v 31 M 0. 5 re m is si on C r 1. 9 15 4/ 99 P S L 20 m g/ da y S L E ca se 11 T oh ok u U ni v 47 F 1. 3 0. 9 C r 0. 6 13 1/ 81 A R B 20 m g/ da y R A , S jo gr en s sy nd ro m e ca se 12 O ka ya m a U ni v 51 F N S 3. 7 re m is si on C r 0. 6,C cr 10 1 12 0/ 65 P S L 40 m g S jo gr en s sy nd ro m e ca se 13 O ka ya m a U ni v 37 F 1 0. 2( af te r 6 m ) C r 1. 2 12 4/ 71 P S L 20 m g M M F S L E ca se 14 O ka ya m a U ni v 40 F 1. 5 N D C r 0. 5 10 4/ 70 P S L S L E ca se 15 Ji ke i U ni v 49 M 2. 2 N D C r 1. 1 14 0/ 90 np P B C , S jo gr en s sy nd ro m e ca se 16 N iig at a U ni v 46 M 4 N D C r 1. 2 13 2/ 80 N D H B sA g( ＋ ) ca se 17 F uk uo ka R C H 67 M N S 13 re m is si on C r 3. 8, C cr 26 15 2/ 10 0 np , L as ix in fl ue nz a ty pe A a nt ig en (＋ ) ca se 18 M ie U ni v 69 F 1. 6 N D C r 0. 9, C cr 65 14 5/ 80 np (4 ye ar s) H C V (− ), H B V (− ) L ig ht m ic ro sc op y P od oc yt e in fo ld in g M ic ro sp he le C lu st er M ic ro tu bu le D en se d ep os it G B M th ic ke ni ng Im m un os ta in in g ca se 1 F S G S ＋ bu bb lin g pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 2 M G N pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 3 M G N pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 4 M G N pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 5 F S G S ＋ bu bb lin g w ea k pr es en t ab se nt ab se nt ab se nt pr es en t G ca se 6 M G N ＋F S G S w ea k pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t G ＋ − ca se 7 F G O pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt ab se nt pr es en t G ＋ − ca se 8 M G A pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt ab se nt pr es en t G ca se 9 M G N pr es en t pr es en t ab se nt pr es en t pr es en t pr es en t G ca se 10 M G A pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 11 M G A pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t pr es en t G , A , M ca se 12 M G A w ea k pr es en t ab se nt pr es en t ab se nt pr es en t al l ne ga ti ve ca se 13 lu pu s ne ph ri ti s cl as s Ⅱ pr es en t pr es en t ab se nt pr es en t pr es en t pr es en t G , A , C 3, C 1q, F ib ca se 14 lu pu s ne ph ri ti s cl as s Ⅲ pr es en t pr es en t ab se nt pr es en t ab se nt pr es en t G , A , C 3, C 1q ca se 15 M P G N , ty pe 3 pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t ab se nt ab se nt G , A , C 3, C 1q ca se 16 M G N pr es en t pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt pr es en t G ＋ ca se 17 M G N pr es en t ab se nt ab se nt ab se nt pr es en t w ea k G , C 3, λ , κ ca se 18 M G N pr es en t pr es en t pr es en t ab se nt ab se nt pr es en t G , A , M , C 3 M G N ：m em br an ou s G N , F S G S ：fo ca l se gm en ta l gl om er ul os cl er os is , F G O ：fo ca l gl om er ul ar o bs ol es ce nc e, M G A ：m in or g lo m er ul ar a bn or m al it y, M P G N ：m em br an op ro lif er at iv e G N , N S ：ne ph ro ti c sy nd ro m e, P H T ：pu lm on ar y hy pe rt en si on P B C ：pr im ar y bi lli ar y ci rr ho si s, R A ：rh eu m at oi d ar th ri ti s, U P ：ur in e pr ot ei n, H D ：he m od ia ys is , F G O ：fo ca l gl om er ul ar o bs ol es ce nc e, np ：no t pa rt ic ul ar , N D ：no t do ne 足細胞陥入糸球体症に関する国内調査中間報告
発表・検討し さらに 全国 募によって症例を増やしたのち 英文のモノグラフを作成する予定である。
疾患(あるいは所見)の概念に対する提案
名称は 足細胞陥入糸球体症(案) とする。光顕像では 染色にて点 刻像 (ときにスパイク )を認め 糸球体基底膜は肥厚する。電顕像では 足細胞が糸球体基底膜内 へ陥入し 多くは基底膜(主に )の肥厚を伴う。糸球体基底膜に陥入した足細胞胞体突起の先に 細 図 ∼胞質膜に相当する二重膜構造(おそらくは )を持つ小球状ないし管状微小構造物を伴うことが多 く 陥入した足細胞と関連していることが疑われる。また 陥入した足細胞の胞体突起の先に高電子密度沈着物 を伴うこともある。免疫染色では 免疫グロブリンや補体が陰性の場合と その他の免疫グ ロブリンや補体が陽性の場合がある。 背景として 臨床的に蛋白尿 ときにネフローゼ症候群を呈し 光顕診断は 膜性腎症 点刻像を伴う巣状 節性糸球体 化症 微小変化型ネフローゼ症候群とさまざまである。原発性の場合もあるが 合併疾患として 全身エリテマトーデス( ) 混合性結合織病( ) シェーグレン症候群 慢性関節リウマチ 原発性胆 図 ∼ 足細胞陥入糸球体症に関する国内調査中間報告
汁性肝 変などの自己免疫疾患を伴うことがある。
症例の呈示
委員から 症例の呈示がなされ 表にその臨床 像(年齢 性 生検時の蛋白尿 と 観察期間の最終蛋白尿 腎機能 高血 圧 治 療 合 併 疾 患 )と病理像(光顕診断 足細胞陥入の有無 小球状物の有無 その集簇性の有無 小管状物の有無 高電子密度沈着物の有無 糸球体基底膜肥厚の有無 免疫染色 )をまとめた。また 症例 ∼ の光顕像(一部免疫染色付加)と電顕像を呈示する(図)。 臨床像 年齢は ∼ 歳で ∼ 歳代にピークがあった。男女比は ： であった。 症例全例で蛋白尿を呈し そのうち 例がネフローゼ症候群を呈していた。 症例で蛋白尿の経過観察が行われ カ月以内に 例が軽快 している。治療はプレドニゾロン ∼ / が 症例で投与されている。その他の 症例はプレドニゾロ 図 ∼ンを 用せず蛋白尿の軽快が認められている。生 検時の腎機能は 例中 例で正常 例で低下 していた。血圧は 例中 例で正常 例は高血 圧症であった。合併疾患としては 症例で 症例でシェーグレン症候群 慢性関節リウマチ 例 原 発 性 胆 汁 性 肝 変 例 混 合 性 結 合 織 病 ( ) 例 橋本病 例 バセドウ病 例 型 肝炎 例 型インフルエンザ感染 例 卵巣腫 瘍 例であった。 病理像 光顕診断は 膜性腎症 例 点刻像を伴う巣状 節性糸球体 化症( )あるいは巣状糸球体 化症( ) 例 ループス腎炎 例 微小変化 例 膜性増殖性糸球体腎炎( ) 型 例であった。電顕的に 足細胞 の陥入は 例全例であったが そのうち 症例は軽度であった。基底膜内に小球状物は 例中 例で見られ 小球状物が集簇性を示していた症例は 例であった。小管状物は 例中 例で見られた。無構造な高電子密度 沈着物の合併は 例で見られた。糸球体基底膜の肥厚は 例で見られた。免疫染色では 免疫グロブリン陰性 が 例 単 独(弱 陽 性 を 含 む)は 例 陽 性 例 陽 性 例 陽性 例 陽性 例 陽性 例であった。 図 ∼ 足細胞陥入糸球体症に関する国内調査中間報告
ま と め
足細胞の細胞胞体の糸球体基底膜への陥入に関して 症例は 足細胞の細胞胞体突起の糸球体基底膜への陥入所見で共通し それが 染色における点刻像 の原因となっている。その範囲は で系統的にみられるもので 局所的かつ部 的に生じているも のではない。内皮側からの陥入所見も一部の症例で見られたが 本疾患に特異的なものとはみなされなかった。 免疫グロブリン陽性の症例に関して ループス腎炎の一部やその他の自己免疫疾患の合併症例に免疫グロブリンの陽性所見がみられるが ループス 腎炎のすべてではなく ループス腎炎においても 免疫グロブリン陰性症例 単独症例もあった。免疫グロ ブリン陽性の症例においては 通常の免疫複合体沈着物(高電子密度沈着物)は見られず 小球状物ないしは小管 状物が足細胞陥入先の細胞外基質内に見られ 小球状物ないしは小管状物が免疫グロブリン陽性と関連している ことが疑われた。しかし全例ではなく 免疫グロブリン陰性の症例もあった。 例( )のみ 小球状物ない しは小管状物の構造がなく 高電子密度沈着物が足細胞陥入先の細胞外基質内に見られ免疫グロブリン陽性で あった。その他の 症例( )では 小球状物ないしは小管状物の構造のほかに 高電子密度沈着物 が上皮下沈着物として見られた。 小球状物ないしは小管状物に関して 大多数の症例では小球状物ないしは小管状物が合併していたが 症例( )では小管状物が主体で シェーグレン症候群あるいは を合併していた。また小管状物はびまん性であったが 小球状物は集簇性 ( )を呈する症例と集簇性のない症例とに かれた。この疾患の病期( )に関する指標は糸球体基底膜の 厚さと思われるが 糸球体基底膜が肥厚すると小管状構造が小球状となる傾向がみられた( ∼ )。 予後と治療に関して 大多数の症例でステロイド投与あるいは無治療で蛋白尿が軽快した。進行する症例もあった( )。 症例間の類似性 ∼ は 小球状物の集簇性( )の有無の違いはあるが 形態的に類似している。 は小 管状物を認め 各種免疫グロブリンが陽性の点で共通している。 は小球状物の集簇性( )が見 られ は高電子密度沈着物があり それらの症例は各種免疫グロブリンが強陽性の点で膜性腎症に類似 していた。問題点の提起
足細胞胞体の糸球体基底膜への陥入と小球状物の関係 ) 足細胞陥入に伴い小球状物ないしは小管状構造物がある場合に 免疫グロブリンが陰性であるか (その他の免疫グロブリンは陰性)が弱陽性か 各種免疫グロブリンが強陽性となる。そのように かれる理由は 何か？ ) は 足細胞陥入の先に小球状物ないしは小管状構造物ではなく高電子密度沈着物( ) を認める症例であり 各種免疫グロブリンが陽性であった。膜性腎症では足細胞陥入は稀であるが 膜性腎症の と えてよいか？ あるいは 本疾患群に入れるべきか？ ) 小管状構造物は基底膜の肥厚とともに 断され 小球状構造物に変わる可能性がある。小球状物がびまん 足細胞陥入糸球体症に関する国内調査中間報告性に 布する場合と 足細胞の陥入部を中心に集簇する場合があるのはどうしてか？ また 症例によって ( ) 足細胞陥入よりも基底膜内小球状構造物が目立つ症例があった。 ) 現在のところ 小球状物ないしは小管状構造物の由来が足細胞であるという確固たる証拠をつかんでいな い。電顕レベルでの連続切片再構築や免疫染色による証明が望まれる。 疾患か所見か 光顕的には 糸球体基底膜が 染色で点刻形成を呈することで共通し 電顕では その光顕像を裏付ける ように足細胞陥入所見が系統的にみられる。これは 膜性腎症における高電子密度沈着物を取り囲む基底膜の反 応性病変とは明らかに区別される。一方 膠原病関連腎炎 特にループス腎炎合併群では足細胞陥入で共通する が 第 群：免疫グロブリン陰性で糸球体基底膜が肥厚する群 第 群：免疫グロブリンがメサンギウム領域で 陽性の群 第 群：免疫グロブリンが糸球体末梢係蹄で陽性の群 に 類される。以上のように 新しい糸球体 疾患として提案するには なる症例の集積が必要である。 鑑別すべき所見 らが糸球体基底膜内の を報告しているが 現在 この形態像は非特 異的所見として取り扱われ 足細胞陥入も伴わない点で 本疾患群の所見とは区別される 。
