別紙１
論 文 審 査 の 要 旨
報告番号 ○甲 ・乙 第 3031 号 氏 名 関水 壮哉
論文審査担当者
主査 木内 祐二 副査 中村 清吾
副査 角田 卓也
（論文審査の要旨）
全国より 51 症例の顆粒細胞腫を集積し、次世代シークエンサーを用いて顆粒細胞腫の遺 伝子プロファイリングを行った。全エクソンシークエンシングを行った 4 症例から、非同 義塩基置換変異と挿入欠失変異は 1 症例当たりそれぞれ 4.0 個と 2.0 個と非常に遺伝子異 常が少ない腫瘍であった。一方で、すべての症例で液胞型 ATP アーゼに変異を認めた。タ ーゲットシークエンシングの結果と併せると、51 症例中 33 症例（65%）の顆粒細胞腫にお いて、液胞型 ATP アーゼの構成因子のいずれかに変異を相互排他的に認めた。ATP6AP1（23 検体）、ATP6AP2（2 検体）、ATP6V0A4（1 検体）、ATP6V1D（1 検体）に生じた変異は全て切 断型変異であった。さらに、ATP6V0C（3 検体）への変異は全て 136 番目のイソロイシンの ミスセンス変異であった。ウェスタンブロットでは ATP6AP1 変異例においてタンパク質レ ベルで発現が消失することを認めた。以上より、顆粒細胞腫は、V-ATPase 複合体に高頻度 に変異を伴い、これが腫瘍化に強く関連している可能性が示唆された。
本論文は、希少な軟部腫瘍である顆粒細胞腫に関 し統合的な遺伝子解析を行った新しい 知見であり、学術上価値があり学位論文に値すると判定した。
論 文 題 名 Frequent mutations of genes encoding vacuolar H+-ATPase components in granular cell tumors (顆粒細胞腫における液胞型 ATP アーゼ複合体の高頻度変異の同定)
掲載雑誌名：Genes, Chromosomes and Cancer 2019 年掲載予定
（主査が記載、500字以内）
