はじめに
成人Still病（adult Still’s disease：ASD，または adult-onset Still’s disease：AOSD）は39℃以上の 発熱，関節炎，淡いピンク色の皮疹の 3 症状を 主徴とする比較的稀な疾患である．原因は不明 で膠原病の類縁疾患に位置づけられているが， 通常自己抗体は陰性である．若年性特発性関節 炎の全身型（systemic juvenile idiopathic arthri-tis：SJIA）はStill病と呼ばれていたが，成人に発 症する同型の疾患との意味で成人Still病との概 念が提唱された． 本邦における患者数は約 4,800 人と推定され ている1）．本症は昨年のいわゆる難病法の改正 に伴い，新たに医療費助成の対象疾病（指定難 病）となった．本稿では成人Still病の診断と治療 の要点，難病認定，病態などについて概説する．
1．疫学
発症年齢については，以前は 20～40 歳に好 発するとされていたが，本邦における最近の調 査では平均年齢が 46 歳1），39 歳2）などと報告さ れ，以前より高齢化していると考えられる．女 性に好発し，約 70％を占める1，2）．発症に遺伝 的要因の関与は小さく，同胞内の発症は極めて 稀である．本症は臨床経過から全身症状を主体 とする型と慢性の関節炎を主体とする型に分け る 考 え 方 が 示 さ れ3，4）， 本 邦 で は 後 者 は 10～ 20％程度と報告されている2，4）．2．症状，身体所見
最近発表された厚生労働省の研究班による多 施設共同研究1）より，成人Still病の主な臨床所見成人Still病
要 旨 多田 芳史 成 人Still病（adult Still’s disease：ASD， ま た はadult-onset Still’sdisease：AOSD）は高熱（弛張熱），関節症状，皮疹を主徴とした炎症性 疾患であり 40 代を中心とした成人に好発する．自己抗体は通常陰性であ り，血清フェリチンの上昇が特徴的である．診断は山口らの分類基準を用 いて行い，重症度分類で中等症以上が指定難病の対象となる．合併症とし て血球貪食症候群が重要である．治療では副腎皮質ステロイドを使用し， 難治例では免疫抑制薬を併用する．近年は生物学的製剤の有効性が報告さ れている． 〔日内会誌 104：2143～2148，2015〕
Key words adult Still’s disease，diagnosis，ferritin，corticosteroids
佐賀大学膠原病・リウマチ内科
Diagnostic（Classification）Criteria and Treatment Guidelines of Collagen-vascular Diseases：How to Use and Cautions on Applying Them for General Physicians. Topics：VI. Adult Still’s disease/Adult-onset Still’s disease.
Yoshifumi Tada：Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Saga University, Japan. Ⅵ. 成人 Still 病
とその頻度を表 1に示す． 最も頻度の高い症状は発熱で，39℃以上の高 熱が 1 日に 1～2 回出現し，その間は 37℃程度 まで解熱するスパイク状の発熱（弛張熱）を呈 する．解熱している間は他の症状も乏しく平静 であることや，発熱期間が続いても外見上比較 的全身状態が保たれることなども本症に特徴的 である．関節症状では関節痛を高頻度に来た し，さらに腫脹や熱感などの関節炎の所見は半 数ほどに認める．罹患関節は手関節，PIP（prox-imal interphalangeal）関節，MCP（metacarpopha-langeal）関節，膝関節などに多い．定型的皮疹 は淡いピンク色（サーモンピンクと呼ばれる） の丘疹状の紅斑で，体幹，四肢近位部に好発し， 癒合傾向を有する．表面はびらん，角化などの 変化は乏しく，膨隆も軽度であり，搔痒感は少 ない．発熱と同時に明瞭に出現し，解熱すると 消退あるいは不明瞭となるのが特徴である．こ のような定型的皮疹は約60％に出現するが，時 に蕁麻疹様，皮膚筋炎様の皮疹もみられ，特に 中～高年者では定型的皮疹の頻度が低い印象が ある．そのような場合には生検で有用な情報が 得られることがあり，推奨される．また，正常 皮膚でも機械的刺激により紅斑が出現すること があり（Köbner現象），皮疹を認めないときに は参考所見となる． その他の症状として，咽頭痛は60％程度に認 められ，特に発症初期に出現することが多い． リンパ節腫脹は40～50％に認め，頸部や腋窩に 多い．筋痛は肩，上腕などに多いが，CKの上昇 は伴わない．臓器病変としては心膜炎，胸膜炎 や間質性肺炎が知られている．海外では比較的 高頻度との報告もあるが，本邦では10％以下と 少ない．また，本症に特徴的な所見として薬剤 アレルギーがあり，抗生剤や非ステロイド性抗 炎症薬の投与で皮疹を来たすことがあり，しば しば治療の際に問題となる．
3．検査所見（表2）
最も頻度の高い検査所見として炎症反応の上 昇と白血球増多，好中球増多があり，CRP上昇 は 90％ 以 上， 赤 沈 亢 進 は 60～70％，10,000/ mm3以上の白血球増多や 80％以上の好中球増 多はそれぞれ80％，70％程度に認める．リウマ トイド因子や抗核抗体が陰性であることは本症 の重要なマーカーとして知られているが，実際 には両者とも20％程度には陽性であり，これら の自己抗体が陽性でも必ずしも本症を否定すべ きではない．また，重要な臨床検査として血清 フェリチンがあり，90％以上で高値を示すが， さらに 3,000 ng/ml以上あるいは正常上限の 10 倍以上の著明な上昇が 60～70％に認められる． 表1 本邦における成人Still病の臨床所見1） 頻度 % 発症時期（幼児期：成人） 8：158 4.8%：95.2% 発症年齢（歳） 46±19 女性 121/168 72.0% 家族歴 小児関節炎 2/158 1.3% 成人Still病 0/159 0.0% 関節リウマチ 7/157 4.5% 他の自己免疫疾患 3/157 1.9% 臨床所見 ≧39℃の発熱，≧1週間 152/166 91.6% 関節痛，＞2週間 138/166 83.1% 関節炎 77/152 50.7% 定型的皮疹 102/164 62.2% 咽頭痛 96/162 59.3% リンパ節腫脹 72/161 44.7% 脾腫 52/161 32.3% 心膜炎 5/161 3.1% 間質性肺炎 4/161 2.5% 筋肉痛 42/162 25.9% 薬剤アレルギー 29/165 17.6% 合併症 アミロイドーシス 0/127 0.0% DIC 8/127 6.3% マクロファージ活性化症候群 19/127 15.0% （文献1より引用）他の疾患でこれほどの上昇を来たすことは稀で あり，フェリチン値の著明な上昇は本症を示唆 する有力な所見である． 画像検査については特に診断に有力なものは ないが，PET-CTではリンパ節，骨髄，脾臓への 集積が認められると報告されており，また，ガ リウムシンチでも骨髄への集積を認めることが 多い．
4．合併症
成人Still病の合併症として重要なものは，マ クロファージ活性化症候群（macrophage activa-tion syndrome：MAS）/血球貪食症候群，および 播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation：DIC）である．MASはマクロファー ジやT細胞の活性化とサイトカインの過剰な産 生により血球貪食を来たす病態であり，本症の 10～15％に合併する1，2）．ウイルスなどの感染 症を契機として発症することもあるが，特に誘 因なく活動期に生じることが多い．診断は 2 系 統以上の血球減少，フェリチン上昇，骨髄生検 での血球貪食像などで行う．一般的な診断基準 としてはHLH-2004 クライテリアが用いられる が，診断項目のうち発熱，フェリチン上昇など は活動期には通常認めるので，結局，骨髄所見 が診断の決め手となる．本症の活動期には高度 の炎症を反映して白血球や血小板は増加する が，成人Still病として矛盾しないのに血球が上 昇していない例や，増加していた血球が減少に 転じたときにはMASの合併を疑う必要がある． 一方，DICは約6％に合併し，しばしばMASと同 時に出現する．5．診断
成人Still病の診断には山口らの分類基準が用 いられる（表 3）．大項目 2 つ以上を含む 5 項目 以上で成人Still病と診断するが，除外診断が重 要であり，中でも感染症，悪性腫瘍，膠原病は 主要な鑑別疾患である．感染症では敗血症のほ か，ウイルスやリケッチアなどによる感染にも 注意を要する．近年，高齢発症の成人Still病が 増えており，悪性腫瘍の鑑別は非常に重要に なっている．中でも悪性リンパ腫はMASや高 フェリチン血症も出現するなど類似点が多く， また，稀ではあるが，リンパ節腫脹を伴わない 血管内リンパ腫もあり，特に慎重な検討が必要 表2 本邦における成人Still病の検査所見1） 陽性頻度 % 白血球増多（白血球数≧10,000 /mm3） 131/165 79.4% 好中球増多（好中球数≧80%） 118/165 71.5% 貧血（ヘモグロビン≦10 g/dl） 68/169 40.2% 血小板減少（血小板数＜15×104 /mm3） 23/169 13.6% 赤沈亢進（≧40 mm/時） 113/164 68.9% 低蛋白血症（施設基準値以下） 32/169 18.9% 低アルブミン血症（施設基準値以下） 107/139 77.0% CRP陽性 151/165 91.5% 高フェリチン血症（施設基準値以上） 146/165 88.5% 血清フェリチン値＞3,000 ng/ml 99/165 60.0% リウマトイド因子陽性 33/164 20.1% 抗核抗体陽性 42/163 25.8% （文献1より引用）である．膠原病では血管炎，特に自己抗体が陰 性の結節性多発動脈炎や，関節リウマチおよび 悪性関節リウマチに注意を要する．また本分類 基準では血清フェリチン値は参考所見として扱 われ，正常上限の 5 倍以上を診断の参考とする とされている．本基準の再検討において血清 フェリチン値を診断項目に含めても診断の感 度，特異度が上昇しなかったため，この位置づ けとなっている．
6．重症度の評価
本症は昨年より医療費助成の対象疾病（指定 難病）となったが，対象となるのは重症度分類 において中等症以上のみである．分類に用いる 重症度スコアを表4に示す．DICと血球貪食症候 群はスコアが 2 点，漿膜炎，フェリチン高値な どは 1 点として計算し，合計 2 点以上が対象と なる．7．病態
成人Still病の病態の中心はマクロファージや T細胞の活性化とそれに伴うサイトカインの過 剰産生であり，この状態を高サイトカイン血 症，あるいはサイトカインストームなどと呼ぶ． 本邦における遺伝的要因の解析ではHLAや IL-18 の遺伝子多型との相関が報告されている． 家族性地中海熱の原因遺伝子であるMEFVにつ いても変異を認めたとの報告はあるが，特に強い 浸透はない．自己抗体が出現しないことや発熱 などの症状から本症を自己炎症症候群ととらえ る考えもあるが，家族内発症がないことや若年～ 中年成人に好発することなどは異なっている． 血中で上昇が認められるサイトカインとして 表3 成人Still病の分類基準 （Yamaguchiらの分類基準） 大項目 1）39℃≧の発熱，1週間以上持続 2）関節症状，2週間以上持続 3）定型的な皮膚発疹 4）80%以上の好中球増加を伴う白血球増多 （10,000/mm3以上） 小項目 1）咽頭痛 2）リンパ節腫脹あるいは脾腫 3）肝機能障害 4）リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性 除外項目 Ⅰ．感染症 Ⅱ．悪性腫瘍 Ⅲ．膠原病 2項目以上の大項目を含む総項目数5項目以上で成人 Still病と診断する． ただし，除外項目は除く． 表4 成人Still病の重症度分類 成人 Still 病重症度スコア 漿膜炎 無 0 有 1 DIC 無 0 有 2 血球貪食症候群 無 0 有 2 好中球比率増加（85%以上） 無 0 有 1 フェリチン高値（3,000 ng/ml以上） 無 0 有 1 著明なリンパ節腫脹 無 0 有 1 ステロイド治療抵抗性 （プレドニゾロン換算で0.4 mg/kg以上で治療抵抗性の場合） 無 0 有 1 スコア合計点 0～9 点 成人Still病重症度基準 重症：3点以上 中等症：2点以上 軽症：1点以下はIL-1，IL-6，IL-18，TNFα，インターフェロン （IFN）―γなどがあり，他に可溶性TNFレセプター などの上昇も認められる．この中でも特に本症 に特徴的なのはIL-18 である．IL-18 はT細胞や NK細胞からのIFN-γ産生やマクロファージから のTNFα産生を誘導する．本症においては著しい 上昇を示し，その値は血清フェリチン値と極め て強い相関を示す．IL-1，IL-6，TNFαは治療の ターゲットとしても重要であるが，その役割や 重要性についてはいまだ不明な点も多い5）． IFNγは特に血球貪食症候群において中心的な役 割を果たすと考えられている5）．これらサイト カイン産生を引き起こす原因についてはいまだ 明らかではないが，病原微生物の構成成分を認 識するToll様受容体やインフラマゾーム形成に 重要なNLRP3（Nod-like receptor 3）などの関与 が報告されている3）．
8．治療
1）基本的治療 成 人Still病 の 治 療 は ま ず ス テ ロ イ ド 薬 で あ り，通常プレドニゾロンで～0.5 mg/kg/日を 2 ～3分割で投与する．炎症所見や症状の強い例， 合併症を有する例では～1.0 mg/kg/日を投与す る．さらにMASやDICなどの重症の合併症があ る場合や，経口ステロイドに対する反応が不良 な 例 に は メ チ ル プ レ ド ニ ゾ ロ ン パ ル ス 療 法 （1 g/body div, 3 日間）を行う．我々が行った多 施設共同研究（100 例）では初回治療における ステロイド開始量は44±14 mg/日であり，パル ス療法は 49％に行われていた（未発表）．初期 投与量を3～4週継続し，十分なコントロールが 得られてからゆっくり減量を行っていく． 2）免疫抑制薬 ステロイド薬のみで効果が不十分な場合の併 用療法については定まったものはない．また， これ以降の治療はいずれも保険適応外になるの で，十分な説明と同意を得ることが必要であ る．本邦で多く用いられる免疫抑制薬としてメ トトレキサート（methotrexate：MTX）とシク ロスポリン（cyclosporin：CyA）がある．我々 の共同研究では前者が 34％，後者が 30％で， 全国調査ではそれぞれ 41％と 27％で投与され ていた1）．MTXはステロイドの減量が困難なと きや関節炎が持続する例に多く用いられ，特に 海外の報告では有用性が高い6）．関節リウマチ と同様に 8～16 mg/週を投与する．一方，CyA は持続する発熱や合併するMAS，DICなど，高活 動期における寛解導入および重症合併症に対す る治療として有効である7）．CyAは血球貪食症候 群/MASの治療薬として多く用いられるが，成人 Still病自体がMASの前状態ともいうべき病態で あり，同様に奏功するのではないかと考えられ る．当科の共同研究における奏功率（主治医判 断）は，全身症状に対してはCyA 52％，MTX 26％，関節症状に対してはCyA 7％，MTX 50％ であり，それぞれの有効性を示す病態が異なっ ている可能性が示唆された（未発表）．また，最 近タクロリムスの有用性も報告され8），CyAと同 様に本症に対する有効な薬剤である可能性が示 唆される． 3）生物学的製剤 近年，成人Still病に対する生物学的製剤の有 効性が数多く報告されている．海外では抗IL-1 製剤（アナキンラ）の高い有効性が示され，第 一選択薬となっている．本邦では同剤は未発売 であり， 抗IL-6 レセプター抗体トシリズマブ （tocilizumab：TCZ） が 最 も 多 く 使 わ れ て い る1，9）．TCZは小児のSJIAに対しては適応があり， 8 mg/kgを2週間隔で投与するが，成人Still病に 対しては通常関節リウマチと同様に 8 mg/kgの 4 週間隔で投与されることが多い．本邦におけ る報告では関節症状および全身症状に対して高 い有効性が得られている9）．一方，抗TNF製剤はTCZに比べて奏功率は低く，関節症状に対して は有効性が認められるが，全身症状には効果が 乏しい9）．海外の報告でも部分寛解は得られる が，完全寛解は少なく，また中止に至る例が多 いと報告されている． 生物学的製剤治療で注意すべき点として，時 に投与開始後にMAS/血球貪食症候群を発症す る 例 が 報 告 さ れ て い る． こ れ は 抗TNF製 剤， TCZ，アナキンラともに認められており，高サ イトカイン血症の状態から単一のサイトカイン を抑制することで生じる可能性が示唆される． 本邦におけるSJIAに対するTCZ治療の集計では 7.2％でMASの合併が認められたと報告されて いるが，これは過去の報告と比べて特に高いと はいえない．しかし，MASの合併を避けるため， ステロイドなどで十分に治療を行ってからTCZ を投与することが望ましいとの考え方も示され ている．
おわりに
成人Still病は決め手となる所見や検査が乏し く，鑑別診断を慎重に行う必要がある．治療に ついてはまだ確立されたものはないが，近いう ちにガイドラインが策定される予定である．本 症は予後良好な疾患と考えられてきたが，患者 の高齢化と強力な免疫抑制療法の導入による感 染症の危険性が問題となってきており，今後も 知見の蓄積による治療の改善が必要である． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献1） Asanuma YF, et al : Nationwide epidemiological survey of 169 patients with adult Still’s disease in Japan. Mod Rheumatol 25 : 393―400, 2015.
2） 末松梨絵：成人Still病．リウマチ科 45 : 480―485, 2011.
3） Jamilloux Y, et al : Pathogenesis of adult-onset Still’s disease : new insights from the juvenile counterpart. Immu-nol Res 61 : 53―62, 2015.
4） Ichida H, et al : Clinical manifestations of Adult-Onset Still’s disease presenting with erosive arthritis : Association with low levels of ferritin and interleukin-18. Arthritis Care Res 66 : 642―646, 2014.
5） 多田芳史：マクロファージ活性化症候群．リウマチ科 54 : 238―242, 2015.
6） Fautrel B, et al : Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Still’s disease. J Rheu-matol 26 : 373―378, 1999.
7） Mitamura M, et al : Cyclosporin A treatment for Japanese patients with severe adult-onset Still’s disease. Mod Rheumatol 19 : 57―63, 2009.
8） Nakamura H, et al : Usefulness of tacrolimus for refractory adult-onset Still’s disease : Report of six cases. Mod Rheumatol（Epub ahead of print）. 2014.
9） Suematsu R, et al : Therapeutic response of patients with adult Still’s disease to biologic agents : multicenter results in Japan. Mod Rheumatol 22 : 712―719, 2012.
