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日本外科系連合学会誌第 37 巻 2 号 Table 1 Patient Characteristic Sex D Male 1569 (68%) D1,D (56%) Female 738 (32%) D2,D (44%) Age pstage Median 66 (1

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目  的 進行胃癌の治療成績は手術・補助化学療法の発 達により近年改善されているが,未だ満足すべき 成績が得られていない病期もあり,今後の治療成 績向上の成否は術前化学療法(NAC)にあると考 える.当センターでは,浸潤型胃癌の臨床試験や 日常診療でBulky N2/N3症例に対してNACを施 行しているが,その適応の指標は必然的に術前に 得られる臨床病理学的因子となる. 今回われわれは,胃癌取扱い規約第14版1)を基 準に術前予後因子のカテゴリーを定義して生存転 帰への影響を評価し,NAC 適応の指標について 検討した. 第36回日本外科系連合学会学術集会シンポジウム6  連絡先 坂東悦郎  〒411-8777 静岡県駿東郡長泉町下長窪1007  静岡がんセンター胃外科 対象と方法 2002年10月から2011年1月に静岡がんセンター 胃外科にて外科手術を受けた胃癌のべ2,820例中, NACの対象となりえる80歳以下の初発で術前画 像診断上非治癒因子のないcurative intent症例 で,前治療歴のない2,307例を対象とした(残胃の 癌を除く). 臨床病理学的因子および治療法の記載は胃癌取 扱い規約第14版1)および胃癌治療ガイドライン第 3版2)に従った. 術前予後因子として①年齢(60以下vs 61-70 vs 71 以上),②性別(男性 vs 女性),③cN=CT上のリンパ 節転移個数(cN0 vs cN1[1-2個の転移] vs cN2/3 [3個以上の転移]),④cT=術前の上部消化管内視鏡 検査・造影検査・CTから判断された術前の深達度 (cT1/2 vs cT3 vs cT4),⑤組織型=内視鏡時の 生検診断(well differentiated/pap vs moderately differentiated vs undifferentiated/por),⑥腫瘍径 =術前の上部消化管内視鏡検査・造影検査で診断 内容要旨 目的:術前化学療法(NAC)の視点から,胃癌における術前の臨床病理学的予後因子を評価した. 方法:胃癌curative intent症例について,年齢,性別,cN(CT上のリンパ節転移個数),cT(術前 の深達度),組織型,腫瘍径,肉眼型,血清CEA,血清CA19-9の9個の術前予後因子を選択し,単変 量・多変量解析にて生存転帰への重みを評価した. 結果:単変量解析では性別を除く8個の因子が有意な予後因子となった(p<0.001).Cox回帰分析 にて全症例では腫瘍径,肉眼型,cN(各p<0.001),cT(p=0.002)が独立因子として選択されたが, R0達成症例では腫瘍径,肉眼型(各p<0.001)のみ独立因子として選択され,cN(p=0.094),cT (p=0.062)は選択されなかった. 結語: NAC適応の指標には,T,N以外に腫瘍径,肉眼型も考慮されるべきである. 索引用語:胃癌,術前化学療法,術前予後因子,根治可能症例

特集 

各領域におけるネオアジュバントの位置付け―1

胃癌における術前予後因子の検討;術前化学療法の視点から

静岡がんセンター胃外科1),消化器外科2)

坂東 悦郎

1)

  杉沢 憲彦

1)

  近藤 潤也

1) 

徳永 正則

1) 

谷澤  豊

1)

  川村 泰一

1) 

絹笠 祐介

2)

  金本 秀行

2) 

上坂 克彦

2)

  寺島 雅典

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された径(80mm未満 vs 80mm以上),⑦肉眼型= 術前の上部消化管内視鏡検査・造影検査で診断さ れた肉眼型(Type 0 vs Type1/2 vs Type3/4), ⑧血清CEA (5.0ng/ml以 下 vs 5.1-9.9ng/ml vs 10.0ng/ml以上),⑨血清CA19-9 (37U/ml以下 vs 38-99U/ml vs 100U/ml以上)の9個を選択し,性 別を除く8個の因子は上記のごとく3カテゴリー 化した. Kaplan-Meier法3)により生存曲線を作成し,生 存率の比較はLog-rank検定を用いてp<0.05を有 意差ありとした.またCoxの比例ハザードモデル4) (変数減少法尤度比;αレベルは0.10に設定し0.10 以下の場合にのみ回帰モデルに算入されるように 設定した)にて独立予後因子を推定した(RR=Risk Ratio;相対危険度,95% CI=Confidence Interval; 信頼区間,1が範囲に含まれない場合に独立性あ りとみなした). 結  果 今回検討した患者背景をTable 1 に示す.年齢 の中央値は66歳(19-90),男女比は2.2:1であった. 最終的にR0手術を達成しえたのは2007例(86%) であった.

1 .

単変量解析 各術前予後因子について,生存曲線と5年生存 率を示す. ①年齢;71歳以上(N=724)の5年生存率は64%, 61-70歳(N=822)は79%,60歳以下(N=761)は 84%で有意差を認めた(p<0.001)(Fig. 1 ). ②性別;男性(N=1569)の5年生存率は76%,女 性(N=738)は77%で有意差はなかった(p=0.269) (Fig. 2 ). ③cN;cN2/3(CT上陽性とされたリンパ節転移 3個以上,N=415) の5年生存率は42%,cN1(同 1-2個,N=234)は58%,cN0(N=1,658)は88% で有意差を認めた(p<0.001)(Fig. 3 ). ④cT;cT4(N=731)の5年生存率は45%,cT3 (N=158)は64%,cT1/T2(N=1,418)は94%で Table 1 Patient Characteristic

Sex D Male 1569 (68%) D1,D1+ 1295 (56%) Female 738 (32%) D2,D2+ 1012 (44%) Age pStage Median 66 (19-90) IA 1056 (45%) Mean±SD 66.0 ±11.2 IB 218 (10%) Operative Procedure IIA 208 (9%) Total 617 (27%) IIB 186 (8%) Proximal 134 (6%) IIIA 139 (6%) Distal 1402 (61%) IIIB 135 (6%) PPG 154 (7%) IIIC 90 (4%) Approach IV 275 (12%) Open 2117 (92%) R Laparoscopy 190 (8%) 0 2007 (86%) 1 151 (7%) 2 149 (7%)

Fig. 1 Survival Curves according to Age.

Fig. 2 Survival Curves according to Sex.

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有意差を認めた(p<0.001)(Fig. 4 ). ⑤組織型;undifferentiated/por(N=1060)の5年 生存率は67%,moderately differentiated (N=719) は74%,well differentiated/pap (N=528)は84% で有意差を認めた(p<0.001)(Fig. 5 ). ⑥腫瘍径;80mm以上(N=227)の5年生存率 は24 %,40-79mmは68 %(N=767),40mm未 満 (N=1,313)は90% で有意差を認めた(p<0.001) (Fig. 6 ). ⑦肉眼型;Type3/ 4(N=592)の5年生存率は 42%,Type1/ 2(N=416)は63%,Type0(N= 1,299) は94 % で 有 意 差 を 認 め た(p<0.001) (Fig. 7 ). ⑧血清CEA;10.0ng/ml以上(N=144)の5年 生 存 率 は40 %,5.1-9.9ng/ml(N=176) は63 %, 5.0ng/ml以下(N=1,987)は77% で有意差を認め た(p<0.001)(Fig. 8 ). ⑨血清CA19-9;100U/ml以上(N=98)の5年 生存率は31%,38-99U/ml(N=117)は47%,37U/ ml以下(N=2092)は78% で有意差を認めた(p< 0.001)(Fig. 9 ).

2 .

多変量解析 ①Curative intent全症例 単変量解析で有意な予後因子となった性別以外 の8個の因子を共変量とし,Cox回帰分析にて予 後因子を推定したところ,最も予後に影響を与え る術前因子は腫瘍径で(p<0.001,Wald=52.087), 次いで肉眼型 (p<0.001,Wald=30.403),cN (p< 0.001,Wald=24.990),cT(p<0.001,Wald=11.334) であった.残りの5因子は独立予後因子とならな かった(Table 2 ). ②最終R0症例;N=2007 胃癌手術においては,術前に非治癒因子を画像 上認めなくても術中に指摘されることがしばしば あり,curative intent症例であっても実際に根治 切除ができる保証はない.そこで,最終的にR0手 Fig. 4 Survival Curves according to cT.

Fig. 5 Survival Curves according to Histologic Type.

Fig. 6 Survival Curves according to Tumor Size.

Fig. 7 Survival Curves according to Macroscopic Type.

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術を達成した症例について,同様のCox回帰分析 を施行した.最も予後に影響を与える術前因子は この検討でも腫瘍径で(p<0.001,Wald=26.994), 次いで肉眼型(p<0.001,Wald=19.903)であっ た.cN(p=0.094,Wald=4.776),cT(p=0.062, Wald=5.267)は残りの5因子とともに独立因子と ならなかった(Table 3 ). 考  察 進行胃癌の治癒には根治切除が唯一の手段であ り,わが国ではD2郭清を伴う胃切除術が標準術式 として行われてきた.さらなる治療成績向上のた めに大動脈周囲リンパ節郭清5)や左上腹部内臓全 摘術6)などの拡大根治切除が1970年代より一部先 進的施設で行われたが,JCOG(Japan Clinical Oncology Group)9501試験7)の結果が公表されて からは拡大手術も下火の傾向で,D2郭清が標準と いう考え方が一般通念となってきた. 根治切除不能あるいは再発症例に対しては抗癌 剤による化学療法が標準治療となる.5-FU持続点 滴が標準化学療法として施行されてきたが8),S-1 やイリノテカンなどが開発され1990年代後半から 使用されるようになり,JCOG9912試験9)によって S1が標準治療として確立された.しかし,S1+シ スプラチン(CDDP)の組み合わせでさらなる延 命効果があることがSPIRITS trial10)によって確立 され,現在の切除不能進行再発胃癌の標準治療は S1+CDDPとなっている.また,場合によっては 腹膜転移に対してタキサン系11),癌性骨髄炎の DICに対してメソトレキセート(MTX)12)を使用 することもある. 胃癌の補助化学療法の歴史は長いが,信頼でき る臨床試験として有効性を証明できたレジメンや 薬剤は長年存在せず,ガイドラインでも補助化学 療 法 は 研 究 的 治 療 と し て 行 う と さ れ て き た. ACTS-GC試験13)にて,pStage Ⅱ(pT1を除く)/Ⅲ 症例においてS1投与群が手術単独群に比して有 意に3年生存率が良好であることが示され,上記 StageでS1の約1年間の内服が標準治療としてガ イドラインの速報版に掲載された(第3版ガイド ライン13)では標準治療として明記されている).こ の結果が公表される以前は,当センターでもR0手 術の場合は高度進行癌であっても補助化学療法は 行わず経過観察を原則としてきたが,2007年以降 はStage Ⅱ/Ⅲ症例に対してS1による補助化学療 法を開始している. しかし,pStage Ⅲの生存率は補助化学療法で改 善はされたとはいえ,未だ満足すべき成績ではな く,今後の成績向上の鍵はNACにあると考える. NACはcurative intent ではあるが治癒率の低い 高度進行胃癌を対象としており,現在複数の臨床 試験が進められている. NACの優越性を示す臨床試験として,英国を中 心に行われたMAGIC trial14)がある.術前5-FU+ CDDP+エピルビシン(ECF療法)+切除+術後 ECF療法を手術単独群と比較すると,NAC群の無 増悪生存期間(Progression free survival=PFS) が手術単独群よりも有意に良好という結果であ る.手術単独群の5年生存率が25%程度とわが国 Fig. 8 Survival Curves according to Serum

Con-centration of CEA.

Fig. 9 Survival Curves according to Serum Con-centration of CA19-9.

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に比べて低く,レジメンも馴染みの薄いもので一 概に比較すること困難であるが,刮目すべき試験 結果といえよう. 胃癌の予後因子としては,腫瘍の壁深達度15),リン パ節転移の解剖学的部位15),リンパ節転移個数16)17) リンパ節転移比率18)~20),遠隔転移15),腹腔内洗浄 細胞診21)22),腫瘍径23),肉眼型24)25),腫瘍占拠部位26)27) 年齢28)29),性別28),リンパ管侵襲30),静脈侵襲31) 組織型32),肉眼的漿膜浸潤径33),腫瘍マーカー (CEA/CA19-9)33)34),リンパ節郭清程度35)~37)など が報告されている.また,岡島ら38)の6,000例にお よぶ国立がん(研究)センター中央病院のデータ を基にした多変量解析(Stepwise法によるCoxの 比例ハザードモデル)によれば,胃癌の予後を最 も反映する因子はT,Nと報告されている.実際, わが国の胃癌取扱い規約やTNM分類でもT,N(お よびM)が病期分類の決定因子として用いられて いる. しかし,これら予後因子はいずれも術中あるい は術後初めて判明する病理学的所見によるものが ほとんどである.NACは必然的に術前に得られる 予後因子で適応が決定されるため,その指標にな る術前因子の予後への影響の評価が必要となる. 今回の検討では,T,Nよりも術前の腫瘍径や肉 眼型がより予後への影響が強いことが多変量解析 によって示された.カテゴリー分類の数や分類法 などで多変量解析の結果は左右されるため断定は 避けるべきであるが,既存の病理学的な予後因子 Table 2 Multivariate analysis using Cox Proportional Hazard Model identified

Indepen-dent Clinical Prognostic Factor (curative intent cases)

Factors Category Wald P RR 95%CI

Macroscopic type 30.403 <0.001 Type0 1 Type1,2 17.692 <0.001 3.086 1.825~5.218 Type3,4 28.591 <0.001 4.291 2.516~7.317 Tumor size 52.087 <0.001 1-39 1 40-79 2.165 0.141 0.796 0.587~1.079 80- 14.539 <0.001 1.944 1.381~2.736 cT 11.334 0.002 T1/2 1 T3 4.064 0.044 1.763 1.016~3.059 T4 10.798 <0.001 2.355 1.413~3.926 cN 24.990 <0.001 N0 1 N1 8.557 0.003 1.554 1.156~2.087 N2,3 24.643 <0.001 1.862 1.457~2.379 Table 3  Multivariate analysis using Cox Proportional Hazard Model identified Indepen-dent Clinical Prognostic Factor (Final R0 cases)

Factors Category Wald P RR 95%CI

Macroscopic type 19.093 <0.001 Type0 1 Type1,2 17.893 <0.001 3.371 1.920~5.920 Type3,4 16.774 <0.001 3.527 1.930~6.448 Tumor size 26.994 <0.001 1-39 1 40-79 6.246 0.012 0.604 0.406~0.897 80- 6.434 0.011 1.959 1.165~3.294 cT 5.267 0.062 T1/2 1 T3 5.050 0.025 2.003 1.093~3.670 T4 3.745 0.053 1.785 0.993~3.210 cN 4.766 0.094 N0 1 N1 4.115 0.043 1.543 1.015~2.348 N2,3 2.518 0.113 1.386 0.926~2.073

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の解析とはやや異なった結果となった.JCOGに おいても,T,N以外の因子を指標とするNACの 第三相臨床試験(JCOG0501)が現在登録中で,試 験の内容は大型3型(80mm以上)・4型の浸潤性 胃癌を対象とし,標準治療群(手術+S1による術 後化学療法)と試験治療(S1+CDDP によるNAC+ 手術+S1による術後化学療法)を比較するもので, primary endpointは全生存率である.この試験は, 今回の検討で得られた腫瘍径,肉眼型をまさに適 格基準としている.今後は多施設の術前データを 集積し,より精度の高い術前予後因子を選定すべ きであろう. 今回の解析は,単一施設ではあるが症例数は十 分で信頼できるデータと確信するが,問題点とし て前述の術後化学療法の解析が不十分な点が挙げ られる.ACTS-GC試験後にS1による補助化学療 法を開始したため,S1治療群の経過観察期間は最 長4.5年,平均2年余りで,未だ生存転帰の解析は 難しく,信頼性も薄いと考えられる.将来的には, S1の生存転帰への影響について,術前の予後因子 別に解析したいと考えている. 高度リンパ節転移を伴う胃癌に対するNACの 第二相試験も登録が開始されている.この高度リ ンパ節転移とは,第2群リンパ節(胃癌取扱い規 約第13版39))に3cm以上のリンパ節が1個存在, もしくは1.5cm以上のリンパ節が少なくとも2個 隣接して存在,あるいは大動脈周囲リンパ節(第 3群リンパ節)に転移を疑うことで,これらは BulkyN2/3症例と称され,5年生存率は15%前後 といわれる予後不良の患者群である.これらに対 してイリノテカン(CPT11)とCDDPによるNAC の第二相試験(JCOG000240))が施行され,3年生 存率27%と比較的良好な成績が得られたが,3例 の治療関連死亡があり試験は中止された.続いて S1+CDDPによる第2相試験 (JCOG0405) が施行 され,現在最終成績の公表が待たれている.本治 療について,当センターでは中間発表の成績が良 好なことから,ガイドライン外の治療であるが日 常診療として行っている. 最後に,審査腹腔鏡はCTで診断されにくい腹膜 播種あるいは診断不可能な遊離癌細胞の診断に有 用という報告があり41),臨床試験登録の判定や NAC施行前の非治癒因子の判定に導入している 施設も多い.実際,前述のJCOG0501試験も審査 腹腔鏡を必須としている.当センターでは,3ポ ート法で現在70例余り施行しているが,合併症は 経験していない.低侵襲でR0手術可能症例の選択 に有用と考えるが,開腹時,腹腔鏡で発見されな かった腹膜播種を認めた症例もあり,今後の課題 といえよう.また,現実問題として全例に施行す ることは不可能で,NACの適応と審査腹腔鏡の適 応は一致させておく必要があると考えられる. 結  語 術前の深達度やリンパ節転移の量的な評価は予 後因子として重要であるが,NAC適応の指標に は,T,N以外に腫瘍径,肉眼型も考慮されるべき と考えられる.今後は術前因子をより包括的に考 慮した指標が必要で,術前予後因子のみで構成さ れたnomogram42)なども考えていきたいところで ある.  1) 日本胃癌学会編:胃癌取扱い規約.第14版,金原 出版,東京,2010  2) 日本胃癌学会編:胃癌治療ガイドライン.第3版, 金原出版,東京,2010  3) Kaplan EL, Meier P : Nonparametric estimation  for incomplete observations.  J Am Stat Assoc   53 :  457-481, 1958  4) Cox DR : Regression models and life tables.  JR  Stat Soc B  34 : 187-220, 1972  5) Yonemura Y, Segawa M, Matsumoto H, et al :   Surgical results of performing R4 gastrectomy  for gastric cancer located in the upper third of  the stomach.  Surg Today  24 : 488-493, 1994  6) Furukawa H, Hiratsuka M, Iwanaga TA rational  technique for surgical operation on Borrmann  type 4 gastric carcinoma : left upper abdominal  evisceration plus Applebyʼs method.  Br J Surg   75 : 116-119, 1988  7) Sasako M, Sano T, Yamamoto S, et al : D2 lymph- adenectomy alone or with para-aortic nodal dis-section  for  gastric  cancer.    N  Engl  J  Med   31 : 453-462, 2008

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(8)

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Evaluation of Pre-operative Clinical Prognosticator in Gastric Cancer—from the

Viewpoint of Neoadjuvant Chemotherapy (NAC)—

Etsuro Bando

1)

, Norihiko Sugisawa

1)

, Junya Kondo

1)

, Masanori Tokunaga

1)

, 

Yutaka Tanizawa

1)

, Taiichi Kawamura

1)

, Yusuke Kinugasa

2)

, Hideyuki Kanemoto

2)

, 

Katsuhiko Uesaka

2)

, Masanori Terashima

1)

Divisions of Gastric Surgery1) and Gastrointestinal Surgery2), Shizuoka Cancer Center  Objective:The aim of this study is to evaluate the preoperative prognosticator for indication of neoad-juvant chemotherapy. Methods:Nine preoperative prognostic factors were selected.  Univarite and multivariate survival  analysis were performed. Results: In univariate analysis, sex lost prognostic significance.  Multivariate analysis using Cox pro-portional hazard model identified that tumor size had the most effective factor for survival, followed  by macroscopic type, cN(p < 0.001, respectively) and cT(p=0.002) in preoperative curative intent cas- es.  However, in conclusive R0 cases (pathologic complete resection), cN and cT did not show prognos-tic independency, whereas tumor size and macroscopic appearance had predictive independency.  Conclusion:In selecting patients for NAC, cT, cN adding tumor size and macroscopic type also should  be included.

Key words

:  gastric cancer, NAC, preoperative prognostic factor, curative intent case

Fig. 2 Survival Curves according to Sex.
Fig. 6 Survival Curves according to Tumor Size.
Fig. 9 Survival Curves according to Serum Con- Con-centration of CA19-9.

参照

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