血管免疫芽球性T細胞リンバ腫の経過中に発症したEBウイルス陽性末梢性T細胞リンパ腫、非特定型

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 1. はじめに AITL は follicular helper T cell を由来とし、多. 彩な細胞浸潤、高内皮細静脈および濾胞樹状細胞の. 増生を伴い、リンパ節を侵す系統疾患として位置づ. けられる T 細胞性リンパ腫である。AITL の 80 ～ 95％で腫瘍細胞近傍の B 細胞に EBV 感染細胞を認める。AITL 発症後に EBV 関連悪性リンパ腫を認める時、多くが B 細胞性腫瘍である 1）2）。一方で別の EBV 陽性 T 細胞性腫瘍を続発する事例は少ない。この度、AITL の経過中に cytotoxic molecule 陽性 EBV 陽性 peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified を認めた症例を経験したことから報告する。. 2. 症例患者：65 歳、男性。主訴：リンパ節腫脹。既往歴：睡眠時無呼吸症候群。現病歴：経過を Fig. 1 に示す。X 年 Y 月に全身リンパ節腫脹を主訴に当科外来を受診したが、自然に. 消退し生検困難となった。Y+ 6 月に右腋窩リンパ節の腫脹を認め、生検を行った。病理組織像を Fig. 2 に示す。Hematoxylin-eosin（HE）染色で観察される淡明な胞体を持つ細胞は、免疫染色で CD3. （+）、CD4（+）、CD5（+）、CD7（+）、CD8（-）、 CD10（+/-）、BCL6（+/-）、PD1（+）、CXCL13. （+）で、EBER/CD3 および EBER/CD79a の二重染色で EBER は CD79a（+）細胞に認め、CD3. （+）細胞では認めず、腫瘍細胞ではなく腫瘍近傍. 症例. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の経過中に発症した EBウイルス陽性末梢性T細胞リンパ腫、非特定型. 渡邉真威 1)、勝岡優奈 2)、横山寿行 3)、伊藤俊広 4)、中村直哉 5)、一迫玲 6). 1) 筑波大学附属病院血液内科 2) 国立病院機構仙台医療センター血液内科 3) 東北大学血液免疫病学分野 4) 国立病院機構仙台医療センター感染症内科 5) 東海大学医学部病理診断学 6) 東北大学病院造血器病理学共同研究部門. 抄録. 65 歳男性。Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) の診断に至り、CHOP 療法 6 コース施行直後に発熱・盗汗を認めた。骨髄生検で Epstein-Barr virus (EBV) 陽性 peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified (PTCL, NOS) の診断に至った。その経過も初発 AITL と比較し病態が異なった。AITL 後に、EBV 関連 T 細胞性腫瘍が生じた場合、早期から治療抵抗性となる可能性がある。そのため、造血幹細胞移植を含めた積極的な治療を早期から検討すべきである。. キーワード：AITL, EBV-PTCL, CBT, transplantation.. AITL 後に発症した EBV-PTCL.. 104. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. の B 細胞に EBV 感染を認め、AITL の診断に至った。PET-CT で全身リンパ節腫脹を認め、節外病変は認めず、Ann Arbor 分類 stage Ⅲ A 期と診断した。 Y+10 月から外来で CHOP 療法 6 コースを終了し、 Y+15 月に治療効果判定の PET-CT を施行した。し. かし撮影当日から 38 度以上の発熱、盗汗を認めた。 PET-CT では骨髄全域に集積を認め、それ以外の部位に異常集積を認めなかった。精査・治療目的で緊. 急入院とした。. 入院時現症：身長 169.4cm、体重 65.6kg、体温. AITL 後に発症した EBV-PTCL.. Blood cell count Biochemistry Viral status WBC 3500/μl TP 5.6g/dl EBV DNA. Neutro 65.5% Alb 2.9g/dl In plasma 7.0×105copy/μgDNA Lympho 15.8% T-bil 0.4mg/dl In NC 4.0×104copy/ml Mono 18.4% AST 32U/l In CD3 cell 1709.9copy/200ngDNA Eosino 0% ALT 32U/l In CD19 cell 1941.5copy/200ngDNA Baso 0.3% LDH 264U/l In CD56 cell 152.1copy/200ngDNA. RBC 406×104/μl ALP 221U/l Hb 12.3g/dl γGTP 19U/l EBNA 4.3 Ht 36.8% Cre 0.81mg/dl EBV VCA IgG 160 Ret 0.1% BUN 12mg/dl Plt 4.1×104/μl UA 2.4mg/dl CMV-IgG (+). Na 137mEq/l Coagulation K 3.7mEq/l HBs Ag (-). PT 85% Cl 102mEq/l HBs Ab (-) PT-INR 1.09 Ca 8.2mg/dl HBc Ab (-) APTT 27.3sec P 2.3mg/dl HCV Ab (-) Fibrinogen 588mg/ml CRP 18.6mg/dl HTLV-1 Ab (-) AT 73% IL-2R 13634U/ml HIV (-) FDP 31μg/ml D-dimer 13.9μg/ml. Table.1 EBV-PTCL 発症時の血液検査所見。. 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000. 0 100000 200000 300000 400000 500000 600000 700000 800000. 1 18. 7 24. 6 30. 9 36. 5 41. 5 43. 0 44. 5 46. 0 47. 5 49. 0 50. 5 52. 0 53. 5 -2 13 28. EBV DNA of plasma (copy/μgDNA). EBV DNA of nucleated cell (copy/ml). day. 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600. 0 2000 4000 6000 8000. 10000 12000 14000 16000. 1 18. 7 24. 6 30. 9 36. 5 41. 5 43. 0 44. 5 46. 0 47. 5 49. 0 50. 5 52. 0 53. 5 -2 13 28. IL-2R (U/ml) LDH (U/l). day. CHOP CBT. IT ITICE SMILE. Fig. 1 本症例における白血球数、ヘモグロビン、血小板数、 EB ウイルス DNA 量、可溶性 IL-2R、LDH の経過。. A B C. D E F. G. J. H I. Fig. 3 AITL 後に続発した EBV-PTCL 発症時の骨髄病理所見。. A） Hematoxylin-eosin 染色（×400）. B） CD3 免疫染色（×400）. C） CD21 免疫染色（×400）. D） CD5 免疫染色（×400）. E） CD7 免疫染色（×400）. F） CXCL13 免疫染色（×400）. G） PD1 免疫染色（×400）. H） TIA-1 免疫染色（×400）. I） Granzyme B 免疫染色（×400）. J） EBER in situ hybridization （×400）.. KJ. A. D. C. E F. B. G H I. Fig. 2 AITL 診断時の右腋窩リンパ節病理所見。 A） Hematoxylin-eosin 染色（×20）. B） Hematoxylin-eosin 染色（×400）. C） CD3 免疫染色（×400）. D） CD21 免疫染色（×400）. E） PD1 免疫染色（×400）. F） EBER in situ hybridization （×400）. G） CD5 免疫染色（×400）. H） CD7 免疫染色（×400）. I） CXCL13 免疫染色（×400）. J） CD3 / EBER 二重染色（×400）. K） CD79a / EBER 二重染色（×400）.. 105. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. 40.0℃、血圧 105/62mmHg、脈拍 124/min 整、経皮的動脈血酸素飽和度 94% （room air）。意識は清明。心音、呼吸音に異常なし。腹部は平坦、軟で圧. 痛なし。肝脾腫なし。表在リンパ節を触知しない。. 入院時検査所見：血液検査所見を Table. 1 に示す。可溶性 IL-2R が増加し、EBV DNA 定量検査で血漿中に 7.0 × 105copy/μgDNA、有核細胞内に 4.0 × 104 copy/ml と増加を認めた。入院後経過：入院時施行した骨髄生検組織像を Fig. 3 に示す。HE 染色で観察された中型～大型のリンパ腫細胞は、免疫染色にて CD3（+）、CD4（-）、 CD5（-）、CD7（-）、CD8（-）、CD10（-）、PD-1（-）、 CXCL13（-）、BCL6（-）、EBER（+）、TIA1. （+）、GranzymeB（+）であり、初発時の AITL と異なる表面形質を示し、cytotoxic molecule 陽性 EBV 陽性 PTCL, NOS （EBV-PTCL）の診断に至った。T cell receptor β鎖の PCR を初発時 AITL と EBV-PTCL で比較した（Fig. 4）。peak は V β /J β 2 領域で 1bp 程度の微細な差異を認め、一致した波形ではなかった。骨髄液 EBV サザンブロット解析で EBV DNA の monoclonality を認めた。入. 院後の末梢血で CD3 陽性細胞、CD19 陽性細胞、 CD56 陽性細胞に分離し、EBV DNA を測定した（Table. 1）。B 細胞ばかりでなく、T 細胞にも EBV が検出された。入院後 ICE 療法を開始し全身状態は改善したが、骨髄で腫瘍残存を認め、cord blood transplantation （CBT）を施行する方針とした。 ICE 療法 4 コース施行後、骨髄生検で EBV-PTCL の増悪を認めた。SMILE 療法を減量して 1 コース施行し、腫瘍細胞の減少を骨髄検査で確認し、. CBT を施行した。day0 に末梢血 EBV DNA 定量検査は検出感度以下となった。Day23 に末梢血液検査で完全ドナーキメリズムを達成したが、day28 の骨髄検査で EBV-PTCL の移植後早期再発を確認した。原病の進行を認め、day37 に多臓器不全で死亡した。. 3. 考察 AITL の経過中に別のリンパ腫を生じた多数. 例の検討 1）2）では EBV 関連 diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL）を含めたB-cell non Hodgkin lymphoma、EBV 関連 Hodgkin lymphoma など、 B 細胞性腫瘍の発生を報告している。AITL 後に別の EBV 陽性 T 細胞腫瘍を認めた報告 3）4）は稀である。. Attygalle ら 3）は AITL 発症後に PTCL を認めた例を報告したが、EBER や、AITL との細胞由来について検討がされていなかった。Brown ら 4）は AITL 後、リンパ節腫大、肩と前腕の皮疹を認めた症例を報告した。リンパ節生検で AITL を、皮膚生検では AITL と免疫表現型が異なる T 細胞性腫瘍を検出した。続発した皮膚とリンパ節の腫瘍細胞. を TCR β鎖 PCR で比較し、波形 peak が一致したと報告している。EBER はリンパ節・肩の皮膚で少なく、前腕の皮膚検体で豊富に確認されたと報告. している。本症例は初発時 AITL と続発した EBV- PTCL で Brown らと同様に TCR β鎖 PCR の波形を比較した。類似した波形であったが、peak は V β /J β 2 領域で 1bp 程度の微細な差異を認めた。 AITL との由来について検討するため、DNA 塩基配列の sequence 確認を検討したが、検体量不足で断念した。EBERはAITL時に腫瘍細胞で陰性だが、. AITL 後に発症した EBV-PTCL.. A. B. Fig. 4 T-cell receptor β鎖遺伝子の PCR 解析。 A） AITL 発症時の右腋窩リンパ節。 B） AITL後に続発したEBV-PTCLの診断時に採取した骨髄。矢印で示した Vβ/Jβ2 領域において波形ピークの位置が異なった。. 106. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. EBV-PTCL 発症時から腫瘍細胞に確認され、骨髄で EBV は腫瘍細胞にも認めた。AITL と続発した EBV-PTCL の由来共通性は塩基配列の確認ができておらず不明だが、AITL 後に病理学的に病型として異なる別の T 細胞性リンパ腫を発症している。加えて、続発した PTCL では AITL と異なり EBV が腫瘍細胞に認められていたことは病理学的に明ら. かである。この点から、AITL 後に EBV は T 細胞に感染した可能性が考慮された。AITL 後に EBV 関連 T 細胞性腫瘍が発症した場合の経過や予後は不明である。. Kim ら 5）は PTCL, NOS と AITL で末梢血 EBV DNA 検出例・非検出例を比較し EBV DNA 検出例で OS・PFS ともに低下することを示した。また、 Langer ら 6）は初発 EBV 非関連 PTCL, NOS の経過中、EBV 陽性 PTCL, NOS を発症し急速に悪化した経験を報告した。本症例も腫瘍細胞で EBER が陰性から陽性となり、AITL 時より aggressive な経過を示した。EBV の影響か、別の要因かは不明だが、AITL 後に EBER を含めた病型変化が生じた場合、予後は悪化すると考えられる。. T 細胞性腫瘍において初発時は CHOP 療法が広く行われ、再発時に救援化学療法および移植治療を. 検討することになる。本症例のように AITL 後、異なる悪性リンパ腫が生じた場合、そのリンパ腫は. AITL と関係のない「初発の悪性リンパ腫」であるかは重要である。本症例は TCR β鎖 PCR の波形および病理学的に表現型が AITL と EBV-PTCL で明らかに異なるため、AITL から由来を同じくして続発したと判断することは困難であった。この場. 合、病型の異なる別のリンパ腫として治療を行う. が、T 細胞性リンパ腫で広く行われている CHOP 療法はすでに施行されているため、救援化学療法を. 選択していくことになる。さらに造血幹細胞移植を. upfront に準備を進めて施行すべきかは一定の見解がない。. 既存の EBV-PTCL に関する報告では、Takahashi ら 7）が、EBV（+）TIA1（+）GranzymeB（+） PTCL, NOS で多剤抵抗性の症例において、 L-asparaginase と同種造血幹細胞移植の有用性を示した。本症例は ICE 療法を当初施行しつつ、. CBT の準備も並行して行った。病勢は一時的に改善したが、早期に悪化した。そこで、Takahashi らの報告を参考として再治療を行った。しかし、化. 学療法抵抗性であった。自己末梢血幹細胞移植の有. 用性は低いと判断し、Yamamoto らの報告 8）した方式で CBT を施行したが、効果をえられなかった。. PTCL に対する upfront な同種造血幹細胞移植施行の有用性は多数の報告 9）が示しており、病勢や. 患者の全身状態次第では病勢が抑制された時点で移. 植治療を施行することは有益と考える。本症例も. EBV DNA 量が陰性化した時点などより早期に移植することで予後が改善できた可能性もある。ただし、. 続発した EBV-PTCL は AITL との関係性が不明である点から病型としては「初発の悪性リンパ腫」で. あり、早期から初発悪性リンパ腫に対して同種造血. 幹細胞を選択すべきかは一定の見解はない。化学療. 法が奏功する例において、同種造血幹細胞移植を早. 期から施行する方法は、わが国のガイドライン 10）. に代表される今日の治療戦略において一概に推奨さ. れる治療法ではないかもしれない。一方で前述の. Kim ら 5）、Langer ら 6）の報告に加えて、本症例のように当初は化学療法に一時的な反応性が認められ. ても、早期から治療抵抗性になる経過を示した点を. 踏まえる必要がある。本症例のような病型は早期か. ら同種造血幹細胞移植を視野にいれ、対応すべき疾. 患群である可能性がある。. AITL 後に続発する EBV-PTCL は症例数が少なく、臨床経過も不明な点が多い。症例数を蓄積し、. 治療法について検討を行うことが必要と考える。. 4. 文献 1） Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J, et al.. Histologic evolution of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in consecutive biopsies: clinical correlation and insights into natural history and disease progression. Am J Surg Pathol2007 Jul;31（7）:1077-88. 2） Willenbrock K, Brauninger A, Hansmann ML. Frequent occurrence of B-cell lymphomas in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and proliferation of Epstein-Barr virus-infected. AITL 後に発症した EBV-PTCL.. 107. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020. cells in early cases. Br J Haematol. 2007 Sep;138（6）:733-9. 3 ） Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J. Histologic evolution of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in consecutive biopsies: clinical correlation and insights into natural history and disease progression. Am J Surg Pathol. 2007 Jul;31（7）:1077-88. 4 ） B r o w n H A , M a c o n W R , K u r t i n P J , Gibson LE. Cutaneous involvement by angioimmunoblastic T-cell lymphoma with remarkable heterogeneous Epstein-Barr virus expression. J Cutan Pathol. 2001 Sep;28（8）:432-8. 5 ） Kim YR, Kim SJ, Cheong JW, et , a l . Pretreatment Epstein-Barr virus DNA in whole blood is a prognostic marker in peripheral T-cell lymphoma. Oncotarget. 2017;8:92312-92323. 6） Langer R, Geissinger E, Rudiger T, et, al. Peripheral T-cell lymphoma with progression to a clonally related, Epstein Barr virus+, cytotoxic aggressive T-cell lymphoma: evidence for secondary EBV infection of an established malignant T-cell clone. Am J. Surg Pathol. 2010 Sep;34（9）:1382-7 7） Takahashi T, Ikejiri F, Onishi C, et, al.. L-asparaginase-induced complete response in a relapsed patient with Epstein-Barr virus and cytotoxic peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified. Intern Med. 2010;49. （22）:2505-8 8） Yamamoto H, Uchida N, Yuasa M, et al.. A Novel Reduced-Toxicity Myeloablative Conditioning Regimen Using Full-Dose Busulfan, Fludarabine, and Melphalan for Single Cord Blood Transplantation Provides Durable Engraftment and Remission in Nonremission Myeloid Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Oct;22. （10）:1844-1850 9 ） Gkotzamanidou M, Papadimitriou CA.. Peripheral T-cell lymphoma: the role of hematopoietic stem cell transplantation. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Feb;89（2）:248-61. 10）山口素子、鈴木律朗：末梢性 T 細胞リンパ腫一般社団法人日本血液学会・編：造血器腫瘍. 診療ガイドライン 2018 年版東京：金原出版株式会社 2018;p266-269. AITL 後に発症した EBV-PTCL.. 108