Answer
1．ビスホスホネート薬，選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）を第一選 択とする． （A）
2．更年期障害を伴う女性ではエストロゲン（結合型エストロゲン，17 β エストラジオー ル）を用いた HRT を行う（CQ412，413 参照）． （B）
3．カルシウム薬，活性型ビタミン D3 薬，ビタミン K2 薬は，病態に応じて主治療薬に 併用する． （C）
▷解 説
骨粗鬆症の治療薬には様々な種類があり，さらにこの数年間でミノドロン酸，バゼドキシフェン酢酸 塩，テリパラチド，エルデカルシトールと有効性の高い新薬が次々と臨床使用に供されている．臨床家 にとっては薬剤選択の幅が広がったが，その分それぞれの病態と薬剤の特性を熟知して治療に当たる必 要がある．表に各薬剤のエビデンスの強さによる推奨度を「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2011 年版」１）から引用した．
1．ビスホスホネート薬は，破骨細胞に取り込まれてアポトーシスを起こすことにより強力な骨吸収 抑制作用を現す．アレンドロネート２），リセドロネート３）には，骨密度増加，椎体骨折予防，非椎体骨折 予防の各効果に関して十分なエビデンス（A 評価）があり，治療薬として推奨される．ミノドロン酸は わが国で開発されたビスホスホネート薬であり，骨密度増加効果，椎体骨折予防効果が証明されている４）． 非椎体骨折の予防効果については，大腿骨近位部骨折を主評価項目とした臨床試験が実施されていない ため C 評価であるが，前述の 2 剤と同等の効果を有するものと考えられる．
これらビスホスホネート薬では，副作用として顎骨壊死の発症が報告されており注意を要する５）．多く は抜歯などの侵襲的歯科治療後の発症であり，服薬中に抜歯などが必要となった際には服用期間と顎骨 壊死の危険因子（飲酒，喫煙，糖尿病，ステロイド薬使用，肥満，抗がん治療，口腔内衛生不良），骨折 のリスクを考慮して休薬の要否を決定する．すなわち，服用期間が 3 年未満で危険因子がない場合は原 則として休薬しない．服用期間が 3 年以上の場合や 3 年未満でも危険因子がある場合には，医師と歯科
（表） 骨粗鬆症治療薬の推奨グレード一覧
分類 薬物名 骨密度 椎体骨折 非椎体骨折 大腿骨近位
部骨折
ビスホスホネート薬
エチドロネート A B C C
アレンドロネート A A A A
リセドロネート A A A A
ミノドロン酸 A A C C
選択的エストロゲン受容体 モジュレーター
ラロキシフェン A A B C
バゼドキシフェン A A B C
女性ホルモン薬
エストリオール C C C C
結合型エストロゲン A A A A
エストラジオール A C C C
活性型ビタミン D3 薬
アルファカルシドール B B B C
カルシトリオール B B B C
エルデカルシトール A A B C
ビタミン K2 薬 メナテトレノン B B B C
カルシウム薬 L- アスパラギン酸カルシウム C C C C
リン酸水素カルシウム C C C C
副甲状腺ホルモン薬 テリパラチド（遺伝子組換え） A A A C
グレード A：行うよう強く勧められる グレード C：行うよう勧めるだけの根拠が明確でない グレード B：行うよう勧められる グレード D：行わないよう勧められる
「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2011 年版」1）から引用改変
医師とが互いのリスクについて協議し方針を決める．休薬の期間は定まっていないが，3 か月間が推奨 されている６）．また，ビスホスホネート薬の長期間服用者で大腿骨転子下および骨幹部の骨折の発生が報 告されており，長期の投与では注意が必要である７）．
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator：SERM）
は，エストロゲン受容体にエストロゲンと競合的に結合し，骨格系や脂質代謝ではエストロゲン作動薬 として作用する一方，子宮内膜や乳腺組織に対してはエストロゲン作用を発現しないことを特徴とする．
ラロキシフェン塩酸塩８），バゼドキシフェン酢酸塩９）ともに骨密度増加，椎体骨折予防の効果は十分であ る（A 評価）が，薬理作用の詳細は解明されていない．
2．エストロゲン分泌の低下が閉経後骨粗鬆症の要因である以上，エストロゲンの補充は骨粗鬆症の 予防や治療に対し最も合理的な手段と考えられる．実際にエストロゲンは強力な骨粗鬆症治療効果を有 し，閉経後比較的早期で更年期症状を伴う女性の骨粗鬆症の治療では第 1 選択薬といえる．エストロゲ ンは骨代謝以外に多種の生理および薬理作用を有するため，そのリスクとベネフィットを十分に考慮し て用いなければならない．例えば，子宮のある女性では子宮内膜癌の発生を抑制するためにプロゲスチ ンの併用が必要である．エストロゲンの投与に際しての詳細は CQ412，CQ413 を参照されたい．
エストロゲン薬では，結合型エストロゲンは骨密度増加，椎体骨折予防，非椎体骨折予防いずれの効 果に関しても国外でエビデンスが示されているが１０），わが国では骨粗鬆症に対する保険適用がないこと に留意する．17βエストラジオール１１）は骨密度増加効果のエビデンスも保険適用もあるため，ホルモン 補充療法の再評価に伴い閉経後早期にもっと利用されてもよい薬剤であると考えられる．エストリオー ルは子宮内膜への影響が少ない反面骨密度増加作用が弱く，投与対象が限定される．
3．カルシウム薬は，骨折危険性を低下させる効果は他の薬物に比べて弱いものの，わずかながら骨密 度上昇効果が認められている１２）．主治療薬としては勧められないが，日本人のカルシウム摂取量が少ない ことを考慮すると，他の治療薬の効果を十分に発揮させるためにカルシウム摂取不足例での併用が推奨 される．
活性型ビタミン D3 薬であるアルファカルシドール（アルファロールⓇ，ワンアルファⓇ），カルシトリ オール（ロカルトロールⓇ）は，単独でも骨密度上昇効果，骨折抑制効果ともに認められているが，その 効果はビスホスホネート薬よりは弱い１３）．しかし高度の椎体骨折を有する患者を対象とした臨床試験で アレンドロン酸との併用効果が認められており，骨折危険性の高い患者ではビスホスホネート薬との併 用が推奨される１４）．また活性型ビタミン D3 薬は，高齢者での転倒抑制効果が確認されており，骨格筋へ の直接作用と考えられている１５）．高齢の骨粗鬆症患者では，骨折予防のために主治療薬と併用することが 推奨される．
2011 年に認可されたエルデカルシトール（エディロールⓇ）は活性型ビタミン D3 の誘導体であり，
従来型の活性型ビタミン D3 薬が有する Ca 代謝調節作用を保持しつつ強い骨吸収抑制作用をも発揮す る．アルファカルシドールとの比較試験で骨密度上昇効果および椎体骨折抑制効果のいずれもアルファ カルシドールを有意に上回る成績が得られており１６），今後は骨粗鬆症患者全般に使用されると考えられ る．
ビタミン K2（メナテトレノン）は骨基質内のオステオカルシン量を調節しており，その不足は骨質の 強度の低下から骨折リスクを増大させることが知られている．ビタミン K2 薬（グラケーⓇなど）の骨密 度上昇効果はわずかであるが，骨折抑制効果が報告されており１７），ビタミン K2 不足の指標である ucOC
（低カルボキシル化オステオカルシン）濃度を指標に投与する（カットオフ値；4.5ng!mL 以上）．
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 文 献 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1）骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2011 年版，東 京，ライフサイエンス出版，2011（Guideline）
2）Wells GA, Cranney A, Peterson J, et al.: Alendronate for the primary and secondary preven-tion of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD001155 (I)
3）Cranney A, Tugwell P, Adachi J, et al.: Meta-analysis of therapies for postmenopausal os-teoporosis. III. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteopo-rosis. Endocr Rev 2002; 23: 517―523 (I)
4）Matsumoto T, Hagino H, Shiraki M, et al.: Effect of daily oral minodronate on vertebral frac-tures in Japanese postmenopausal women with established osteoporosis: a randomized placebo-controlled double-blind study. Osteoporos Int 2009; 20: 1429―1437 (I)
5）Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, et al.: Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw:
position paper from the allied task force committee of Japanese Society for Bone and Min-eral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese society of Periodontology, Japa-nese Society for Oral and Maxillofacial Radiology and JapaJapa-nese society of Oral and Maxil-lofacial Surgeons. J Bone Miner Metab 2010; 28: 365―383 (III)
6）米田俊之，萩野 浩，杉本利嗣，他：ビスフォスフォネート関連顎骨壊死に対するポジションペーパー，
吹田，大阪大学出版会，2010（III）
7）Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al. : Bisphosphonates and fractures of the subtro-chanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010; 362: 1761―1771 (III)
8）Seeman E, Crans GG, Diez-Perez A, et al.: Anti-vertebral fracture efficacy of raloxifene: a meta-analysis. Osteoporos Int 2006; 17: 313―316 (I)
9）Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, et al.: Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo- , and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008 ; 23 : 1923―1934 (I)
10）Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.: Womenʼs Health Initiative Steering Committee.
Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Womenʼs Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701―1712 (I) 11）Delmas PD, Confavreux E, Garnero P, et al.: A combination of low doses 17 beta-estradiol
and norethisterone acetate prevents bone loss and normalizes bone turnover in post-menopausal women. Osteoporos Int 2000; 11: 177―187 (I)
12）Tang BM, Eslick GD, Nowson C, et al.: Use of Calcium or calcium in combination with vita-min D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007; 370: 657―666 (I)
13）Papadimitroupoulos E, Wells G, Shea B, et al.: Meta-analysis of therapies for postmeno-pausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vimamin D treatment in prevent-ing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23: 560―569 (I)
14）Orimo H, Nakamura T, Fukunaga M, et al.: Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteo-porosis patients with a high risk of facture: the Japanese Osteoosteo-porosis Intervention Trial (JOINT)-02. Curr Med Res Opin 2011; 27: 1273―1284 (I)
15）Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al.: Fall prevention with supple-mental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 339: b3692 (I)
16）Matsumoto T, Ito M, Hayashi Y, et al.: A new active vitamin D(3) analog, eldecalcitol, pre-ventis the risk of osteoporotic fractures―A randomized, active comparator, double-blind study. Bone 2011; 49: 605―612 (I)
17）Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, et al.: Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents frac-tures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res 2000;
15: 515―521 (I)