CQ413 ホルモン補充療法（HRT）の有害事象についての説明と対策
5 年以上の使用で乳癌リスクは HR：1.26 と上昇した５）．このリスク上昇は閉経後早期（5 年未満）に HRT を開始した場合により高い（RR：1.77）という指摘がある６）．RCT が少ないため WHI 試験の結 果が gold standard となるがあくまでも CEE＋MPA の組み合わせによる結果である．観察研究では 使用する黄体ホルモンの種類により乳癌発生率が異なることが報告されており７），現時点でも異なる黄体 ホルモン製剤は乳癌細胞の代謝や増殖に対し異なる作用を示すことは明らかである．CEE 単独による ET について WHI 試験では，乳癌リスクは HR：0.77 で上昇を認めていない８）．さらに閉経後早期（5 年未満）に ET を開始した場合でも有意な上昇（RR：1.12）は認められなかった９）．しかし観察研究
（Nursesʼ Health Study；NHS）では，長期（20 年以上）の ET で RR：1.42（95％CI，1.13〜1.77）
と有意な増加も報告されている１０）．
（2）静脈血栓塞栓症（VTE）：WHI 試験によると EPT では HR：2.06 と有意に上昇し，このリスク は年齢および体脂肪率の上昇に依存し増加する１１）．ET では HR：1.47 で増加は示したが有意ではな かった８）．システマティックレビューとメタアナリシス１２）では，経口 HRT による VTE リスクの増加
（OR：2.5）が認められ，HRT 開始後 1 年以内で特に増加が著明であった（OR：4.0）．この報告では，
ET であっても OR：2.2（1.6〜3.0）と有意な VTE リスクの増加が認められている．経皮吸収エスト ロゲン製剤を用いた HRT では VTE リスクが増加しない可能性が示唆されている１）．
（3）脳卒中：WHI を含む 28 試験によるメタアナリシス１３）では HRT による虚血性脳卒中は HR：
1.29 と有意に増加したが，出血性脳卒中は HR：1.07 で増加はなかった．また HRT の種類（ET と EPT）やエストロゲンのタイプ（CCE と E2）によるリスクの違いは認められなかった． 虚血性脳卒中は，
疾患自体が加齢とともに増加するためリスクの絶対数は，WHI で 50〜59 歳の女性では 1 人!1,000 人!5 年間使用であり，NHS で 50〜54 歳の女性では 2 人!10,000 人!年と少ない１４）．低用量 HRT ではこのリスクは減少する可能性が指摘されている１）．
3．（1）卵巣癌：長期間 ET では有意な上昇が指摘されているが，絶対リスクは 5 年間の ET で 1,000 人当たり 0.7 名の増加である．EPT では ET よりもわずかな上昇またはリスクは上がらないと する報告がある１５）１６）．卵巣癌リスクにおける唯一の RCT である WHI 試験において EPT では RR：
1.58 と上昇を認めるが有意ではなかった５）．
（2）肺癌：WHI 試験の再解析によると，EPT では肺がんの約 80％ を占める小細胞がんでは有意な 増加は認められなかったが，肺癌による死亡と低分化型で転移性の腫瘍はともに HR：1.87 で有意に 増加した．しかしこれら症例は現在または過去の喫煙歴がある 60 歳以上に限られていた１７）．一方 ET では発生率も死亡率も増加は認められなかった１８）．また観察研究の結果は増加および減少双方の報告が あり一致は見られていない．そのため，HRT と肺がんリスクの関連についてはまだコンセンサスは得ら れていない１）と考えられる．
（3）冠動脈疾患：EPT による WHI 試験５）では，心筋梗塞を 29％ 増加させたが，閉経後 10 年未満を 対象にしたサブ解析では RR：0.88 で上昇はなかった１９）．一方 ET ではリスクの上昇は認められていな い２０）．これらよりガイドライン１）では，閉経後早期の健康女性への HRT は心筋梗塞の発症リスクを増加さ せないと記載している．
4．ホルモン補充療法の慎重投与ないしは条件付きで投与が可能となる疾患については CQ412 な らびにホルモン補充療法ガイドライン１）を参照されたい．特に注意が必要な点として，メタアナリシスの 結果では，前兆のある片頭痛による女性の脳卒中のリスク上昇（RR：2.08）が報告されており２１），HRT 導入は慎重に行うべきである．WHI 試験では，EPT，ET ともに胆囊疾患あるいは胆囊疾患による手術 のリスクを有意に増加させた（それぞれ HR：1.67，1.59）２２）．一方で観察研究２３）では経皮吸収エストロ ゲン製剤および低用量にて胆囊疾患の増加を減少させうることが示されている．周閉経期の HRT によ
り子宮筋腫が増大する可能性や２４），閉経後の HRT により子宮内膜症が再燃する可能性が報告されてい る２５）．
5．冠動脈疾患発症と対象者の年齢の検討から timing theory が導き出され閉経後早期の HRT 導入 がベネフィット!リスク比を上げると判断されている２６）．一方で乳癌発症に関しては gap time 理論から 閉経後早期からの HRT 導入に発症が多いことが示されている．患者の健康状態，基礎疾患の有無にも有 害事象の発生は左右される．薬剤選択についても経皮吸収エストロゲン製剤では血栓症が少ないことが 示されているが，LDL コレステロール低下作用や糖代謝改善効果は経口に劣ることも指摘され一元的な 評価は困難である．そのため個別な評価，個別な対応こそが有害事象を減らす最良の方法である．閉経 後早期（50 歳代または閉経後 10 年以内）に導入した HRT を 5 年間継続した際の 1,000 人あたりの 絶対リスクを算出する試みがなされた１５）．これによると 1,000 人×5 年間に対し，EPT では脳卒中は 0〜1 名，冠動脈疾患は 1.1〜5 名，乳癌と静脈血栓塞栓症と胆囊疾患は 5.1〜10 名の増加を，ET では大腸癌と卵巣癌は 0〜1 名，静脈血栓塞栓症と脳卒中は 1.1〜5 名，胆囊疾患は 10 名以上の増加 を算出している．
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 文 献 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
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