た。
部分発作を有する成人てんかん患者 25 例を対象に、レベチラセタム 1000～3000 mg/日を経口投 与から 15 分間静脈内持続投与（4 日間、1 日 2 回）に切り替えた時の安全性及び忍容性を検討した。
その結果、15 分間静脈内持続投与が安全かつ良好な忍容性を有することが確認され、15 分間静脈 内持続投与後の有害事象のプロファイルは、今までに得られたレベチラセタムのプロファイルと一 致した。
注1) CPMP guidelines: Points to consider: The Assessment of the Potential for QT Interval Prolongation by Non-cardiovascular Medicinal Products; December 1997
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レベチラセタム 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 78
2.7.6.4.3 N01274 試験（ 4 ～ 16 歳の小児てんかん患者における静脈内持続投与時の安全 性及び薬物動態の検討）（ 5.3.5.2.3 ：参考資料）
治験方法の概略（表 2.7.6.4.3-1）及び結果の要約を示した。
表 2.7.6.4.3-1 治験方法の概略
項目 内容
標題 4～16歳の小児てんかん患者を対象とした、レベチラセタムを静脈内持続投与した時 の薬物動態、安全性及び忍容性を検討するための多施設共同、非盲検、非対照試験 開発の相 第II相
目的 主要目的
レベチラセタム経口投与から同一用量のレベチラセタム静脈内投与への切り替え、又 は新たにレベチラセタムを投与する4～16歳の小児てんかん患者（てんかん重積状態 を有する患者は除く）を対象に、併用療法又は単剤療法としてレベチラセタム注射剤 を12時間ごとに15分間静脈内持続投与した時の安全性及び忍容性を検討する。
副次目的
4～16歳の小児てんかん患者を対象に、レベチラセタム注射剤を12時間ごとに15分 間静脈内持続投与した時の薬物動態を検討する。
治験デザイン 多施設共同、非盲検、非対照
治験方法 一時的にレベチラセタムの静脈内投与を必要とする4～16歳の小児てんかん患者を対 象に、レベチラセタム注射剤を、1日2回（12時間ごとに）15分間静脈内投与した。
投与期間は最長4日間とし、Day 1朝の静脈内投与は必須とした（Day 0夕から投与を 開始した場合はDay 0夕とDay 1朝が必須）。レベチラセタム注射剤を静脈内投与す る期間中は、被験者は入院することとした。
酵素誘導能を有する抗てんかん薬を投与している場合は、レベチラセタム注射剤初回 投与の4週間前から評価期間終了時まで、これらの抗てんかん薬を一定の用法・用量 で投与することとした。
治験スケジュール
観察期間 評価期間 後観察期間
D−7～D−1 (スクリーニング)
D0 D1 D2 D3 D4 D11～D18
a.m.
IV 1 p.m.
IV 2 a.m.
IV 3 p.m.
IV 4 a.m.
IV 5 p.m.
IV 6 a.m.
IV 7 p.m.
IV 8
LEV経口投与ありa) →
LEV 15分間静脈内持続投与 → LEV経口投与b)
（該当者）
LEV経口投与なし → →
治験スケジュール（Day 0夕にレベチラセタムの静脈内投与を開始する場合）
観察期間 評価期間 後観察期間
D−7～D−1 (スクリーニング)
D0 D1 D2 D3 D4 D11～D18
p.m.
IV 1 a.m.
IV 2 p.m.
IV 3 a.m.
IV 4 p.m.
IV 5 a.m.
IV 6 p.m.
IV 7 a.m.
IV 8
LEV経口投与ありa) →
LEV 15分間静脈内持続投与 → LEV経口投与b)
（該当者）
LEV経口投与なし → →
LEV：レベチラセタム、D：Day、IV：静脈内投与
a) 治験開始前にレベチラセタム経口剤（錠剤又は内服液）が投与されていた被験者。レベチ ラセタム注射剤初回投与の5日以上前から一定用量で1日2回投与した
b) レベチラセタム経口剤に切り替える場合は、同一用量を投与した
被験者数 計画例数：35例、登録例数：33例、治験薬投与例数：33例、完了例数：33例
（4～8歳未満：11例、8～12歳未満：12例、12～16歳未満：10例）
（高用量グループ*1：10例、低用量グループ*2：23例）
*1高用量グループ：レベチラセタム注射剤40 mg/kg/日以上を投与する被験者集団
*2低用量グループ：レベチラセタム注射剤40 mg/kg/日未満を投与する被験者集団
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.4.3-3 治験実施計画書からの重要な逸脱の内訳：ITT
4～8歳未満
(N=11)
8～12歳未満
(N=12)
12～16歳未満
(N=10)
全体 (N=33) 重要な逸脱が報告された被験者数 8 (72.7) a) 11 (91.7) a) 8 (80.0) a) 27 (81.8) a) 逸脱理由
選択・除外基準不適合 0 0 2 (25.0) b) 2 (7.4) b) LEV注射剤の初回投与前5日以内に、LEV経口剤の
用法・用量が変更
0 0 2 2
中止基準不適合 0 0 0 0
併用禁止薬の使用 0 0 0 0
LEV注射剤の投与方法の不遵守 2 (25.0) b) 6 (54.5) b) 3 (37.5) b) 11 (40.7) b) 注射剤の投与間隔が12時間ではなかった 1 1 2 4
24時間以内に注射剤を3回以上投与 0 0 1 1 経口剤とは異なる用量で注射剤を投与 1 1 1 3 注射剤60 mg/kg/日超を投与 0 2 1 3 経口剤最終投与から注射剤初回投与の間隔が12時間
ではなかった
0 1 0 1
治験開始前に経口剤を投与しなかった被験者が、
20 mg/kg/日以外の用量で注射剤を投与
0 1 0 1
静脈内投与時間が15分未満 0 2 0 2
治験手順の不遵守 8 (100) b) 10 (90.9) b) 8 (100) b) 26 (96.3) b) スクリーニング来院時の手順を実施しなかった 1 3 2 6
投与終了時来院を実施しなかった 0 0 1 1
最終来院タイミングの逸脱 1 3 3 7
バイタルサインの測定タイミングの逸脱 6 6 3 15 治験実施前に、親の同意を取得しなかった 3 1 0 4 薬物動態用検体の採取タイミングの逸脱 5 6 6 17
投与時刻が不明 0 1 0 1
例数 (%)
LEV：レベチラセタム
a) %の分母はITT集団とした
b) %の分母は重要な逸脱が報告された被験者数とした N01274試験総括報告書（5.3.5.2.3）Table 2
（ 2 ） 被験者背景
ITT 集団の被験者背景を表 2.7.6.4.3-4 に示した。
ITT 集団に組み入れられた被験者の年齢（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は 9.71 ± 3.38 歳であっ た。性別は男性 19 例及び女性 14 例であり、多くは白人であった。体重は 33.71 ± 15.41 kg、身長は 132.61 ± 19.89 cm、BMI は 18.24 ± 4.38 kg/m
2であった。治験開始前からレベチラセタム経口剤が投 与されていた被験者は 21 例、非投与の被験者は 12 例であった。
年齢グループ間の比較では、性別、人種及び治験開始前のレベチラセタム経口剤投与の有無で 違いが認められた。性別は、4～8 歳未満及び 12～16 歳未満で男性の割合が高かったが、8～12 歳 未満では女性の割合が高かった。人種は、4～8 歳未満では 11 例全例（100%）が白人であり、8～
12 歳未満では白人、その他が各 5 例（41.7%）及び黒人が 2 例（16.7%）であり、12～16 歳未満で は白人及びその他が各 5 例（50.0%）であった。治験開始前のレベチラセタム経口剤投与の有無は、
4～8 歳未満及び 8～12 歳未満では多くの被験者（それぞれ、9 例 81.8%及び 8 例 66.7%）が投与あ りであったが、12～16 歳未満では 4 例（40.0%）が投与ありであった。
体重、身長及び BMI でも年齢グループ間で違いが認められたが、これは成長に応じた違いであ った。
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レベチラセタム 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 84
表 2.7.6.4.3-4 被験者背景：ITT
4～8歳未満
(N=11)
8～12歳未満
(N=12)
12～16歳未満
(N=10)
全体 (N=33) 年齢 (歳) 平均値 ± 標準偏差 5.86 ± 1.10 9.87 ± 1.13 13.74 ± 1.29 9.71 ± 3.38
中央値 5.90 9.80 13.50 9.60
Q1 – Q3 5.30 – 6.90 9.05 – 10.45 12.70 – 15.10 6.90 – 12.40
最小値 – 最大値 4.1 – 7.5 8.0 – 11.7 12.0 – 15.5 4.1 – 15.5
性別 男性 7 (63.6) 5 (41.7) 7 (70.0) 19 (57.6)
例数 (%) 女性 4 (36.4) 7 (58.3) 3 (30.0) 14 (42.4)
人種 黒人 0 2 (16.7) 0 2 (6.1)
例数 (%) 白人 11 (100) 5 (41.7) 5 (50.0) 21 (63.6)
その他 0 5 (41.7) 5 (50.0) 10 (30.3)
体重 (kg) 平均値 ± 標準偏差 21.96 ± 7.23 30.24 ± 7.99 50.79 ± 14.11 33.71 ± 15.41
中央値 21.00 32.40 47.25 32.50
Q1 – Q3 17.00 – 26.00 23.65 – 36.65 40.00 – 61.70 22.50 – 39.50 最小値 – 最大値 12.0 – 37.6 16.0 – 39.5 35.5 – 78.7 12.0 – 78.7 身長 (cm) 平均値 ± 標準偏差 114.45 ± 9.09 129.33 ± 8.58 156.50 ± 13.18 132.61 ± 19.89
中央値 116.00 132.00 157.50 132.00
Q1 – Q3 105.00 – 122.00 123.50 – 134.50 146.00 – 160.00 119.00 – 141.00 最小値 – 最大値 100.0 – 126.0 114.0 – 140.0 138.0 – 183.0 100.0 – 183.0 BMI (kg/m2) 平均値 ± 標準偏差 16.41 ± 3.67 17.95 ± 4.18 20.61 ± 4.63 18.24 ± 4.38
中央値 15.40 18.25 18.90 18.10
Q1 – Q3 14.10 – 20.10 15.05 – 20.60 16.70 – 23.70 15.40 – 20.60 最小値 – 最大値 12.0 – 24.1 11.6 – 24.9 15.8 – 30.7 11.6 – 30.7 LEV経口a)
例数 (%)
投与あり 9 (81.8) 8 (66.7) 4 (40.0) 21 (63.6) 投与なし 2 (18.2) 4 (33.3) 6 (60.0) 12 (36.4) a) 治験開始前のレベチラセタム経口剤投与の有無
N01274試験総括報告書（5.3.5.2.3）Table 3.1
ITT 集団の合併症の内訳を表 2.7.6.4.3-5 に示した。
合併症を有する被験者は、33 例中 27 例（81.8%）であった。最も多く報告された合併症は、器 官別大分類別では「神経系障害」（16 例 48.5%）であり、次いで「先天性、家族性および遺伝性障
害」（8 例 24.2%）及び「精神障害」（7 例 21.2%）であった。
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6.4.3-5 合併症の内訳：ITT
器官別大分類 基本語
4～8歳未満
(N=11)
8～12歳未満
(N=12)
12～16歳未満
(N=10)
全体 (N=33) 合併症を有する被験者数 10 (90.9) 10 (83.3) 7 (70.0) 27 (81.8)
心臓障害 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
洞性頻脈 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
心室肥大 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
先天性、家族性および遺伝性障害 2 (18.2) 5 (41.7) 1 (10.0) 8 (24.2) 脳性麻痺 0 2 (16.7) 0 2 (6.1) 骨の線維性異形成 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
小頭症 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
動静脈奇形 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 先天性中枢神経系異常 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
脳回欠損 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
ラフォラ・ミオクローヌスてんかん 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 内分泌障害 1 (9.1) 0 1 (10.0) 2 (6.1) 甲状腺機能低下症 1 (9.1) 0 0 1 (3.0) 自己免疫性甲状腺炎 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
眼障害 2 (18.2) 2 (16.7) 1 (10.0) 5 (15.2)
斜視 2 (18.2) 0 0 2 (6.1)
視力低下 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
視覚障害 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
結膜炎 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
遠視 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
胃腸障害 1 (9.1) 3 (25.0) 2 (20.0) 6 (18.2)
便秘 0 2 (16.7) 0 2 (6.1)
胃食道逆流性疾患 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
食道炎 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
腹部不快感 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 不正咬合 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
変色歯 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
全身障害および投与局所様態 2 (18.2) 2 (16.7) 1 (10.0) 5 (15.2) 発育遅延 2 (18.2) 2 (16.7) 1 (10.0) 5 (15.2) 早期満腹 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
肝胆道系障害 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
胆石症 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
創傷 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
臨床検査 0 0 3 (30.0) 3 (9.1)
心雑音 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
知能指数検査異常 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 脳核磁気共鳴画像異常 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 代謝および栄養障害 2 (18.2) 0 1 (10.0) 3 (9.1)
代謝障害 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
肥満 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
インスリン依存性糖尿病 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 筋骨格系および結合組織障害 2 (18.2) 2 (16.7) 0 4 (12.1) 頭蓋骨癒合症 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
関節拘縮 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
筋痛 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
脊柱変形 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
例数 (%)
事象名：MedDRA ver. 9.0
N01274試験総括報告書（5.3.5.2.3）Table 3.3
Page 86
レベチラセタム 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 86
表 2.7.6.4.3-5 合併症の内訳：ITT（続き）
器官別大分類 基本語
4～8歳未満
(N=11)
8～12歳未満
(N=12)
12～16歳未満
(N=10)
全体 (N=33) 神経系障害 6 (54.5) 8 (66.7) 2 (20.0) 16 (48.5) 運動低下 3 (27.3) 0 0 3 (9.1) 発達性会話障害 1 (9.1) 1 (8.3) 1 (10.0) 3 (9.1) 筋緊張低下 2 (18.2) 0 0 2 (6.1) 精神発達遅滞、程度不明 1 (9.1) 1 (8.3) 0 2 (6.1) 筋痙直 1 (9.1) 1 (8.3) 0 2 (6.1)
自閉症 0 2 (16.7) 0 2 (6.1)
脳室周囲白質軟化症 0 2 (16.7) 0 2 (6.1) 会話障害 0 2 (16.7) 0 2 (6.1) 小脳症候群 0 1 (8.3) 1 (10.0) 2 (6.1)
不全麻痺 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
精神運動亢進 1 (9.1) 0 0 1 (3.0) 重度精神発達遅滞 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
間代 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
脳症 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
片麻痺 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
水頭症 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
反射減弱 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
精神的機能障害 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 四肢不全麻痺 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 認知障害 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 注意力障害 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) ミオクローヌス 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 妊娠、産褥および周産期の状態 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
早産児 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
精神障害 3 (27.3) 2 (16.7) 2 (20.0) 7 (21.2) 精神運動制止遅滞 1 (9.1) 1 (8.3) 0 2 (6.1) 注意欠陥多動性障害 1 (9.1) 0 1 (10.0) 2 (6.1) 神経発達障害 1 (9.1) 0 1 (10.0) 2 (6.1) 表出性言語障害 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 身体疾患による人格変化 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 (18.2) 0 1 (10.0) 3 (9.1)
喘息 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
睡眠時無呼吸症候群 1 (9.1) 0 0 1 (3.0) アレルギー性鼻炎 0 0 1 (10.0) 1 (3.0) 皮膚および皮下組織障害 0 0 2 (20.0) 2 (6.1)
ざ瘡 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
脂漏性皮膚炎 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
社会環境 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
学習障害者 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 外科および内科処置 1 (9.1) 3 (25.0) 1 (10.0) 5 (15.2) 胃腸障害治療 1 (9.1) 0 0 1 (3.0) 胃瘻造設術 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 胃瘻管挿入 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
注射 0 1 (8.3) 0 1 (3.0)
脳室腹腔短絡 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 迷走神経刺激装置埋込み 0 0 1 (10.0) 1 (3.0)
血管障害 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
低血圧 1 (9.1) 0 0 1 (3.0)
例数 (%)
事象名：MedDRA ver. 9.0
N01274試験総括報告書（5.3.5.2.3）Table 3.3
2.7.6 個々の試験のまとめ
ITT 集団のてんかん疾患特性を表 2.7.6.4.3-6 に示した。
てんかんの罹病期間（平均値 ± 標準偏差）は全体で 5.21 ± 3.44 年であった。
てんかん発作型は、部分発作を有する被験者が 25 例（75.8%）と最も多く、次いで全般発作が 12 例（36.4%）、分類不能のてんかん発作が 2 例（6.1%）及び強直間代発作（明確な起始部位なし）
が 1 例（3.0%）であった。
特定されたてんかん病因は、出生時仮死が 4 例（12.1%）、妊娠による合併症が 3 例（9.1%）、
先天異常及び脳感染が各 2 例（6.1%）であり、その他は 4 例（12.1%）であった。22 例（66.7%）
の被験者が病因不明であった。
表 2.7.6.4.3-6 てんかん疾患特性：ITT
4～8歳未満
(N=11)
8～12歳未満
(N=12)
12～16歳未満
(N=10)
全体 (N=33) 罹病期間 (年) 平均値 ± 標準偏差 4.09 ± 2.09 5.31 ± 3.36 6.33 ± 4.53 5.21 ± 3.44
中央値 3.10 5.15 4.35 4.40
Q1 – Q3 2.50 – 6.30 3.65 – 6.95 3.40 – 9.30 2.70 – 6.60
最小値 – 最大値 1.5 – 7.5 0.1 – 11.7 1.2 – 13.8 0.1 – 13.8 発作型a) 例数 (%)
部分発作 10 (90.9) 7 (58.3) 8 (80.0) 25 (75.8) 単純部分発作 0 3 (25.0) 2 (20.0) 5 (15.2) 複雑部分発作 9 (81.8) 7 (58.3) 8 (80.0) 24 (72.7) 二次性全般化発作 3 (27.3) 6 (50.0) 3 (30.0) 12 (36.4) 強直間代発作 (明確な起始部位なし) 0 1 (8.3) 0 1 (3.0) 全般発作 3 (27.3) 5 (41.7) 4 (40.0) 12 (36.4) 欠伸発作 1 (9.1) 1 (8.3) 1 (10.0) 3 (9.1) 非定型欠神発作 0 1 (8.3) 1 (10.0) 2 (6.1) ミオクロニー発作 1 (9.1) 2 (16.7) 2 (20.0) 5 (15.2) 強直発作 0 0 2 (20.0) 2 (6.1) 強直間代発作 2 (18.2) 3 (25.0) 0 5 (15.2) 脱力発作 1 (9.1) 0 0 1 (3.0) 分類不能のてんかん発作 0 2 (16.7) 0 2 (6.1) てんかん病因a) 例数 (%)
先天異常 0 2 (16.7) 0 2 (6.1) 出生時仮死 1 (9.1) 2 (16.7) 1 (10.0) 4 (12.1) 妊娠による合併症 1 (9.1) 2 (16.7) 0 3 (9.1) 脳感染 1 (9.1) 0 1 (10.0) 2 (6.1) その他 2 (18.2) 1 (8.3) 1 (10.0) 4 (12.1) 不明 8 (72.7) 7 (58.3) 7 (70.0) 22 (66.7) a) 重複あり
N01274試験総括報告書（5.3.5.2.3）Table 3.4、Table 3.5