健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書

2.7.6.2.1 N01165 試験（健康成人におけるレベチラセタム用量漸増の 15 分間又は 5 分間

単回静脈内持続投与の安全性及び忍容性の検討）（ 5.3.3.1.1 ：参考資料）

治験方法の概略（表 2.7.6.2.1-1）及び結果の要約を示した。

表 2.7.6.2.1-1 治験方法の概略

項目 内容

標題 健康成人を対象としたレベチラセタムの用量漸増での15分間（4000 mgまで）及び5 分間（2500 mgまで）単回静脈内持続投与の単施設、無作為化、単盲検、プラセボ対照、

安全性試験 開発の相 第I相

目的 主要目的

レベチラセタムの単回静脈内持続投与による4000 mgまでの15分間投与及び2500 mg までの5分間投与の安全性及び忍容性の情報を収集する。

副次目的

対象としたすべての用法・用量でのレベチラセタムの薬物動態を検討する。

治験デザイン 単施設、無作為化、単盲検、単回漸増投与、プラセボ対照

治験方法 48例（男性24例及び女性24例）の健康成人を、以下の表に示す6つの投与グループ に8例ずつ分け、各投与グループ6例（男性3例及び女性3例）をレベチラセタム投 与、2例（男性1例及び女性1例）をプラセボ投与に無作為に割り付けた。

投与グループ (N=8)

レベチラセタム

投与量 15分間静脈内投与 5分間静脈内投与

1 2000 mg X

2 3000 mg X

3 4000 mg X

4 1500 mg X

5 2000 mg X

6 2500 mg X

被験者の安全保護の観点から、治験期間中に盲検下で安全性評価を実施することとし た。1回目の安全性評価は、4番目の投与グループ（1500 mg 5分間投与）の投与が完 了した後、5番目の投与グループ（2000 mg 5分間投与）の投与を開始する前に実施し た。2回目の安全性評価は、5番目の投与グループの投与完了後、6番目の投与グルー プ（2500 mg 5分間投与）の投与開始前に実施した。投与量変更又は治験中止は、忍容 性を基準として判断することとした。

被験者数 計画例数：48例、完了例数：48例

安全性解析対象例数：48例、薬物動態解析対象例数：35例

【被験者数設定の根拠】

各群の例数は安全性の評価に適切と考え設定した。

対象 健康成人

2.7.6 個々の試験のまとめ

表 2.7.6.2.1-1 治験方法の概略（続き）

項目 内容

主要な選択/除外基準 主要な選択基準：

1) 18歳以上、55歳以下の男性又は女性。人種は問わない 2) BMIが19 kg/m²以上、28 kg/m²以下の者

3) 既往歴及び一般身体的所見により、身体的及び精神的に健康状態が良好である者 4) 臥位血圧、脈拍数及び呼吸数が以下の範囲の者

・収縮期血圧：100 mmHg以上、150 mmHg以下

・拡張期血圧：50 mmHg以上、90 mmHg以下

・脈拍数：45拍/分以上、90拍/分以下

・呼吸数：8回/分以上、18回/分以下

5) 心電図が正常、又は異常と判断されたが治験責任医師が臨床的に問題ないと判断 した者

6) 臨床検査値が基準範囲内の者。検査値が基準範囲外であるが治験責任医師が臨床 的に問題ないと判断した場合は、UCB社のClinical Research Physician（CRP）の文 書による承認を得たうえで、組み入れることを可能とする

除外基準：

1) 妊娠中又は授乳中の女性、若しくは妊娠の可能性のある女性では医学的に認めら れている避妊法を実施していない女性

2) 薬剤の吸収、代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性のある、若しくは治験薬の投与 に対する危険因子となる心血管系疾患、呼吸器疾患、肝疾患、腎疾患、消化器系 疾患、内分泌疾患又は神経系疾患を有する者又は既往歴のある者

3) 薬物中毒者（薬物スクリーニング検査が陽性）又は薬物中毒の既往歴のある者、

若しくはアルコールを大量に摂取する者（週あたり28単位を超えるアルコールの 摂取：1単位は、ビール又はラガー1/2パイント、ワイン1杯又はスピリッツ1杯）。

または、治験への同意が無効となり得る又は治験実施計画書の遵守ができないよ うな精神的又は他の情緒的な問題のある者

4) 喫煙者、及びたばこを止めてから治験薬投与まで6ヵ月を経過していない者 5) カフェイン含有飲料を大量に摂取する者（コーヒー、お茶、コーラなどを1日あ

たり5杯超）

6) 重度の頭痛を頻繁に発現する者

7) 治験薬投与前14日以内に、処方薬又は市販薬（女性でのホルモン避妊薬又は閉経 後のホルモン補充療法、及び1日2 gかつ14日間で10 gを超えないアセトアミノ フェンを除く）を服用した者

8) 肝炎に罹患している者、又はHBs抗原、HCV抗体、HIV抗体の陽性者

9) 治験薬投与前12週間以内に、他の治験に参加した者、献血した者及び重大又は異 常な出血があった者

10) ピロリドン誘導体若しくは他の添加物又は希釈剤に対してアレルギー又は過敏症 のある者

11) 治験責任医師が臨床症状が本治験への参加に適切ではないと判断した者 12) 本治験で過去にレベチラセタム投与群に割り付けられた者

治験薬、投与量及び 投与方法

1) 治験薬

レベチラセタム注射剤5 mLバイアル（100 mg/mL） バッチ番号：13075 プラセボ注射剤5 mLバイアル（生理食塩液） バッチ番号：13248

2) 投与量

以下の用量での単回投与とした。

15分間静脈内投与

レベチラセタム2000、3000及び4000 mg 5分間静脈内投与

レベチラセタム1500、2000及び2500 mg 3) 投与方法

Day 1の朝の空腹時（10時間以上の絶食）に、治験責任医師又は治験責任医師が指

名した者の管理下で治験薬（レベチラセタム又はプラセボ）を、単盲検下で静脈内 投与した。治験薬は生理食塩液100 mLで希釈した。治験薬投与時の被験者の体位は 臥位とし、投与開始後1時間は臥位を維持した。

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レベチラセタム 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 32

2.7.6 個々の試験のまとめ

（ 2 ） 被験者背景

ITT 集団 48 例の被験者背景を表 2.7.6.2.1-3 に示した。

すべての被験者は白人であった。全体で年齢は 21.2～55.1 歳（平均値 37.81 歳）、身長の平均値

は 171.9 cm、体重の平均値は 69.8 kg、BMI の平均値は 23.49 kg/m

²

であった。体表面積（BSA）の

平均値は 1.820 m

²

であった。

各投与群の被験者数は少なかったが、6 つのレベチラセタム群の被験者背景は、プラセボ群の被 験者背景と類似していた。

表 2.7.6.2.1-3 被験者背景：ITT

プラセボ (N=12)

レベチラセタム15分間静脈内投与 レベチラセタム5分間静脈内投与

全体 (N=48) 2000 mg

(N=6)

3000 mg (N=6)

4000 mg (N=6)

1500 mg (N=6)

2000 mg (N=6)

2500 mg (N=6) 年齢

(歳)

平均値 ± 標準偏差 37.81 ± 10.21 30.19 ± 11.39 38.64 ± 7.66 43.09 ± 5.54 39.94 ± 9.04 36.58 ± 11.21 38.40 ± 10.83 37.81 ± 9.70 最小値 – 最大値 21.4 – 55.1 21.2 – 52.1 27.1 – 50.4 32.2 – 48.0 24.1 – 50.9 21.8 – 47.0 22.6 – 51.4 21.2 – 55.1

性別 男性 6 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 24 (50.0)

n (%) 女性 6 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 3 (50.0) 24 (50.0)

人種 n (%)

白人 12 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 48 (100)

身長 (cm)

平均値 ± 標準偏差 172.5 ± 9.5 168.9 ± 7.8 175.7 ± 8.4 169.6 ± 9.4 170.9 ± 5.4 172.4 ± 6.3 172.6 ± 7.1 171.9 ± 7.8 最小値 – 最大値 161 – 190 158 – 180 165 – 188 160 – 182 167 – 181 166 – 181 162 – 182 158 – 190 体重

(kg)

平均値 ± 標準偏差 71.3 ± 14.8 63.6 ± 10.4 74.6 ± 11.7 67.1 ± 12.9 66.4 ± 7.6 72.5 ± 8.7 71.8 ± 6.4 69.8 ± 11.2 最小値 – 最大値 49 – 101 47 – 77 54 – 86 54 – 87 59 – 75 63 – 83 66 – 81 47 – 101 BMI

(kg/m²)

平均値 ± 標準偏差 23.73 ± 2.99 22.15 ± 2.32 24.05 ± 2.48 23.18 ± 3.03 22.68 ± 1.98 24.30 ± 1.13 24.10 ± 1.71 23.49 ± 2.38 最小値 – 最大値 18.5 – 30.7 18.9 – 25.5 19.9 – 26.7 19.9 – 26.8 20.6 – 25.9 23.0 – 25.5 21.6 – 26.3 18.5 – 30.7 BSA

(m²)

平均値 ± 標準偏差 1.841 ± 0.227 1.727 ± 0.172 1.903 ± 0.186 1.770 ± 0.200 1.777 ± 0.117 1.855 ± 0.145 1.847 ± 0.113 1.820 ± 0.176 最小値 – 最大値 1.50 – 2.24 1.45 – 1.92 1.59 – 2.07 1.58 – 2.07 1.67 – 1.95 1.70 – 2.03 1.72 – 1.99 1.45 – 2.24 N：例数、n：層別例数

N01165試験総括報告書（5.3.3.1.1）Table 14.1.2:1

（ 3 ） 薬物動態

レベチラセタムを 15 分間単回静脈内投与した時のレベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動 態パラメータを、それぞれ図 2.7.6.2.1-1 及び表 2.7.6.2.1-4 に示し、5 分間単回静脈内投与について はそれぞれ図 2.7.6.2.1-2 及び表 2.7.6.2.1-5 に示した。

レベチラセタム 2000、 3000 及び 4000 mg の 15 分間単回静脈内投与後の C

max

の幾何平均値はそれ ぞれ 55.609、81.180 及び 145.327 μg/mL であった。レベチラセタム 1500、 2000 及び 2500 mg の 5 分 間単回静脈内投与後の C

max

の幾何平均値はそれぞれ 46.908、 60.563 及び 94.310 μg/mL であった。い ずれの投与時間でも、血漿中レベチラセタム濃度は C

max

到達後に単一指数関数的に減少した。投与 後 24 時間では、血漿中レベチラセタム濃度はいずれの被験者でも測定可能であった。2000 mg 5 分 間投与の C

max

の幾何平均値は、2000 mg 15 分間投与と比較して約 10%高かった（それぞれ 60.563 及び 55.609 μg/mL）。

主な薬物動態パラメータ（CL、 V

z

及び t

1/2

）は投与群間で同程度であり、また、先行試験（N01077 試験：5.3.1.1.2）の結果と同様であった。

15 分間投与ではレベチラセタム 2000～4000 mg、及び 5 分間投与ではレベチラセタム 1500～

2500 mg の用量範囲において、C

_max

及び AUC の幾何平均値は用量比例的に増加した。

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レベチラセタム 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 34

幾何平均値 ± 標準偏差、2000mg群例数＝6、3000mg群例数＝6、4000mg群例数＝5 N01165試験総括報告書（5.3.3.1.1）Figure 11:1

図 2.7.6.2.1-1 レベチラセタム 2000、3000 及び 4000 mg を 15 分間単回静脈内投与した時 の血漿中レベチラセタム濃度推移：PP

表 2.7.6.2.1-4 レベチラセタム 2000、3000 及び 4000 mg を 15 分間単回静脈内投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータ：PP

薬物動態パラメータ レベチラセタム2000 mg (N=6)

レベチラセタム3000 mg (N=6)

レベチラセタム4000 mg (N=5) ^a)

C_max (µg/mL) 55.609 (25.7) 81.180 (44.9) 145.327 (24.6)

C15’ (µg/mL) 50.549 (35.9) 74.335 (55.9) 141.643 (27.4)

AUC(0-t) (µgh/mL) 469.694 (16.4) 665.433 (9.2) 1080.728 (19.1)

AUC (µgh/mL) 528.706 (16.3) 754.215 (6.4) 1239.104 (19.2)

t_max (h) 0.500 (0.27 – 0.50) 0.375 (0.25 – 2.00) 0.250 (0.25 – 1.00)

t1/2 (h) 7.708 (11.1) 7.708 (13.1) 8.005 (14.5)

CL (L/h) 3.783 (16.3) 3.978 (6.4) 3.228 (19.2)

Vz (L) 42.067 (18.4) 44.233 (17.7) 37.281 (22.9)

幾何平均値（変動係数%）、t_maxでは中央値 (最小値 – 最大値)

a) 1例の被験者は、投与中にカテーテル結合部の緩みにより約27 mLの治験薬が漏れたため、PP集団から除外 した。

N01165試験総括報告書（5.3.3.1.1）Table 14.2.1:3一部改変（追加解析：5.4.21）

投与開始後の時間 (h) 血漿中レベチラセタム濃度 (μg/mL)

15分間静脈内投与

投与開始 1 時間後までの推移

投与開始後の時間 (h)

血漿中レベチラセタム濃度 (μg/mL)

2.7.6 個々の試験のまとめ

幾何平均値 ± 標準偏差、各群例数＝6 N01165試験総括報告書（5.3.3.1.1）Figure 11:2

図 2.7.6.2.1-2 レベチラセタム 1500、2000 及び 2500 mg を 5 分間単回静脈内投与した時の血 漿中レベチラセタム濃度推移：PP

表 2.7.6.2.1-5 レベチラセタム 1500、2000 及び 2500 mg を 5 分間単回静脈内投与した時の レベチラセタムの薬物動態パラメータ：PP

薬物動態パラメータ レベチラセタム1500 mg (N=6)

レベチラセタム2000 mg (N=6)

レベチラセタム2500 mg (N=6)

C_max (µg/mL) 46.908 (18.0) 60.563 (40.0) 94.310 (36.2)

C5’ (µg/mL) 41.657 (21.9) 56.337 (45.4) 91.278 (37.4)

AUC(0-t) (µgh/mL) 311.969 (5.8) 429.392 (13.7) 530.536 (10.1)

AUC (µgh/mL) 347.535 (7.6) 484.229 (14.3) 584.547 (9.6)

t_max (h) 0.092 (0.08 – 0.25) 0.125 (0.08-0.50) 0.083 (0.08 – 0.17)

t1/2 (h) 7.378 (12.4) 7.715 (12.6) 6.982 (12.7)

CL (L/h) 4.316 (7.6) 4.130 (14.3) 4.277 (9.6)

Vz (L) 45.943 (8.4) 45.972 (16.5) 43.079 (16.2)

幾何平均値（変動係数%）、t_maxでは中央値 (最小値 – 最大値)

N01165試験総括報告書（5.3.3.1.1）Table 14.2.1:4一部改変（追加解析：5.4.21）

（ 4 ） 安全性

1 ） 曝露状況

本治験では、 36 例（各投与グループ 6 例）に、レベチラセタムを 15 分間（2000、 3000 及び 4000 mg）

又は 5 分間（1500、2000 及び 2500 mg）単回静脈内投与した。12 例（各投与グループ 2 例）に、プ

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