2.7 臨床概要
2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.1 医薬品への曝露
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述安全性評価としては、CINRGI（5.3.5.1-1、評価資料、第Ⅲ相臨床試験）、INO-01/02（5.3.5.1-2、
評価資料、第Ⅲ相臨床試験）、
Ohmeda NO-03
（5.3.5.2-2、参考資料、第Ⅱ相臨床試験）及びINOT12
試験（5.3.5.2-1、評価資料、第Ⅲ相臨床試験）を中心に、死亡、有害事象、血液学的検査、血液 生化学的検査、バイタルサイン、血中MetHb
濃度及び吸気中NO
2濃度を検討した。また、試験 終了後の長期追跡調査においては、INO-01/02 試験の1
年追跡調査（5.3.5.4-4、参考資料）及びNINOS
試験の2
年追跡調査（5.3.5.4-5、参考資料）を対象に身体的成長、神経・精神学的成長、神経学的異常、脳室内出血及びてんかん発作を検討した。
なお、国内臨床試験
INOT12
試験の有効性解析対象例10
例及び安全性解析対象例11
例につい ての評価を行った。また、曝露量に関する情報については、臨床薬理試験（CTN:NO-□-006（5.3.3.1-1、評価資料、
第Ⅰ相臨床試験）、CTN-NO-□-008（5.3.3.1-4、評価資料、第Ⅰ相臨床試験）及び
ICR 013402
試験（5.3.4.1-1、評価資料、第Ⅰ相臨床試験））の成績についても示した。
各臨床試験において評価した安全性項目について表
2.7.4.1-1
に示す。表
2.7.4.1-1
各臨床試験における安全性評価項目試験番号 安全性評価項目
CINRGI
5.3.5.1-1、評価資料 第Ⅲ相臨床試験
有害事象 血液学的検査 感染
死亡
血液生化学的検査 神経学的異常
血中MetHb濃度 吸気中NO2濃度 聴覚異常 INO-01/02
5.3.5.1-2、評価資料 第Ⅲ相臨床試験
有害事象 血液学的検査 バイタルサイン
死亡
血液生化学的検査 神経学的異常
血中MetHb濃度 吸気中NO2濃度 INO-01/02試験終了後 1年追跡調査
5.3.5.4-4、参考資料
血液学的検査 バイタルサイン 脳性麻痺
血液生化学的検査 神経学的異常 成長パラメータ
精神発達指数 聴覚異常
INOT12
5.3.5.2-1、評価資料 第Ⅲ相臨床試験
有害事象 血液学的検査 バイタルサイン
死亡
血液生化学的検査
血中MetHb濃度 吸気中NO2濃度 Ohmeda NO-03
5.3.5.2-2、参考資料 第Ⅱ相臨床試験
有害事象 血液学的検査 バイタルサイン
死亡
血液生化学的検査 特定の有害事象（脳室内 出血、てんかん発作）
血中MetHb濃度 吸気中NO2濃度
NINOS
5.3.5.4-5、参考資料 第Ⅲ相臨床試験
死亡
血中MetHb濃度
吸気中NO2濃度 肺疾患の慢性化
中枢神経系の異常
NINOS 試験終了後2年追跡調査 5.3.5.4-4、参考資料
神経学的検査 眼科的検査 聴覚異常
ECMO適用基準に達し た時期及びECMO施行 開始理由
精神発達指数
身体的成長パラメータ
INOSG
5.3.5.4-2、参考資料 第Ⅲ相臨床試験
死亡 全身血圧 血中MetHb濃度
一酸化窒素
2.7
臨床概要- 70 -
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況2.7.4.1.2.1
患者を対象とした試験における曝露吸入濃度別被験者数を表
2.7.4.1-2
に示す。CINRGI
試験では、最長吸入期間が96
時間としていた。また、INOSG試験では、80 ppmの濃度から吸入を
20
分間実施し、PaO
2が55 mmHg
を超えた場合は、1
日2
回NO
を10 ppm
ずつ減量 し、NO吸入の離脱を試みることとしていた。その他の試験の期間は最大14
日間の吸入としてい た。最高吸入濃度については、
CINRGI
及びINOT12
試験では20 ppm
であったが、INO-01/02、 Ohmeda NO-03
及びNINOS
試験では80 ppm
であった。なお、NINOS試験では、誤って100
及び101 ppm
吸入した例が各1
例あった。各試験の平均吸入期間は
20.0±42.8〜105.6±45.8
時間で、最長吸入期間は335.7
時間（14日間）であった。
- 71 -
一酸化窒素2.7
臨床概要 表2.7.4.1-2 患者を対象とした試験におけるNO吸入時間（時間）CINRGI INO-01/02 Ohmeda NO-03
（参考資料）
NINOS
（参考資料）
NO吸入群 NO吸入群
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 吸入群
NO吸入群
（20 ppm
→5 ppm）
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
吸入群 5 ppm 20 ppm 80 ppm
INOT12
（20 ppm
→5 ppm） 5 ppm 20 ppm 80 ppm
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 吸入群
NO吸入群
（20 ppm/
80 ppm）
完了例（例） 102a 110a 41 41 36 37 11 4 8 2 121 114b
〜24時間未満 62 44 18 15 13 18 2 1 1 1 91 51
〜48時間未満 19 25 4 5 8 7 4 1 0 0 9 11
〜72時間未満 8 11 4 5 3 3 2 0 0 0 8 7
〜96時間未満 7 14 4 2 1 1 1 1 2 0 4 5
〜120時間未満 6 16 0 6 8 0 1 0 1 1 2 11
〜144時間未満 0 0 2 3 1 5 0 1 3 0 0 11
〜168時間未満 0 0 4 1 1 2 1 0 1 0 0 4
〜2週間未満 0 0 5 4 1 1 1 0 0 0 3 13
2週間以上〜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
投 与 期 間
不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 1
平均±SD（時間） 26.2±30.1 42.5±35.3 67.9±73.8 70.1±67.0 54.7±49.0 49.0±53.2 83.6±63.9 60.7±48.7 105.6±45.8 58.9±73.3 20.0±42.8 67.7±77.8 中央値（時間） 9.0 31.0 33.8 50.8 38.7 25.5 54.5 54.3 109.1 58.9 1.8 36.3 最短（時間） 0.1 1.0 1.2 1.6 0.7 2.4 23.7 12.3 16.5 7.1 0.3 0.3 最長（時間） 97.7 108.3 283.5 253.3 192.8 168.3 216.6 122.1 167.4 110.7 259.8 335.7 注：INOSG試験についてはデータが得られていない。なお、本試験では80 ppmの濃度から吸入を20分間実施し、PaO2が55 mmHgを超えた場合は、1
日2回NOを10 ppmずつ減量し、NO吸入の離脱を試みることとしていた。
a：プラセボ吸入群に割り付けられたが、NOを投与された患者2例は、NO吸入群として扱った。
b：100及び101 ppm吸入された患者各1例を含む。
一酸化窒素
2.7
臨床概要- 72 -
2.7.4.1.2.2
臨床薬理試験における曝露吸入濃度別被験者数を表
2.7.4.1-3
に示す。表
2.7.4.1-3
健康人を対象とした試験における吸入濃度別被験者数NO投与 試験 対象 被験者数 吸入期間
20 ppm 25 ppm 40 ppm 80 ppm CTN:NO-□
-006 健康成人男女 12例
2時間 - - 12例 -
健康成人男性 4例 1時間 - 4例 - -
健康成人女性 4例 1時間 - 4例 - - CTN-NO-□
-008 重度心不全患者* 8例 各10分間 8例 - 8例 8例 ICR 013402 健康成人男性 12例 30分 - - - 12例
*：CTN-NO-□-008試験では、NO吸入による血中MetHb濃度及び亜硝酸塩濃度の推移について重度心不全患者 も対象として実施した。
臨床薬理試験では
20〜80 ppm
のNO
を吸入させた。吸入期間は10
分〜2時間であった。2.7.4.1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性INOT12
を除いたいずれの試験においても全患者を対象としたITT
解析を実施したため、安全性解析対象集団と有効性解析の検討集団は同じである。人口統計学的特性については表
2.7.4.1-4
に示す。患者の選択を在胎期間が
34
週以上とした試験（CINRGI及びINOT12
試験）、34週超とした試 験（NINOS試験）及び37
週以上とした試験（INO-01/02、Ohmeda NO-03及びINOSG
試験）があ ったが、在胎期間に関し、試験間で大きく異なることはなかった。それ以外の選択／除外基準に ついては同様の基準であり、他の患者の背景因子についても試験間で大きな違いはなく、対象と なった患者はPaO
2の平均値が40〜70 mmHg、OI
の平均値が20〜45 cmH
2O/mmHg
の低酸素性呼 吸不全患者であった。- 73 -
一酸化窒素2.7
臨床概要 表2.7.4.1-4 試験別安全性評価例背景因子試験薬吸入開始時の
背景 CINRGI INO-01/02 Ohmeda NO-03
（参考資料）
NINOS
（参考資料）
INOSG
（参考資料）
NO吸入群 NO吸入群
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
吸入群 NO吸入群 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
吸入群 5 ppm 20 ppm 80 ppm
INOT12
5 ppm 20 ppm 80 ppm
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
吸入群 NO吸入群 ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
吸入群 NO吸入群 症例数 102a 110a 41 41 36 37 11 4 8 2 121 114 28 30 性別
男性 63 52 27 19 20 19 4 4 4 1 76 63 18 16
女性 39 58 14 22 16 18 7 0 4 1 45 51 10 14
体重（kg, 平均±SD） 3.2±0.6 3.3±0.5 3.4±0.5 3.5±0.5 3.4±0.6 3.4±0.5 3.2±0.5 3.9±0.8 3.3±0.5 3.2±0.4 3.4±0.6 (N＝121)
3.5±0.6
(N＝113) 3.6±0.6 3.4±0.6 在胎期間（週, 平均±SD） 38.8±2.1 39.0±1.9 39.7±1.8 40.2±1.5 39.3±1.6 39.9±1.5 39.3±1.9 39.8±1.5 39.6±1.9 38.5±2.1 38.9±2.2
(N＝121)
39.3±1.8
(N＝113) 40.1±1.2 39.8±1.5 基礎疾患（重複あり）
PPHN 24 32 5 5 6 13 0 2 1 1 22 19 28 30
MAS 35 34 26 26 17 17 5 1 4 1 58 58 NA NA
肺炎又は敗血症 21 24 13 11 9 10 3 0 1 0 24 26 NA NA
RDS 8 8 4 4 7 2 2 1 0 0 15 10 NA NA
その他（肺低形成含む） 14 12 5 6 8 8 1 0 2 0 2 1 NA NA
アプガースコア
1分（平均±SD） 5.1±2.8 5.2±2.6 5.2±2.7 (N＝41)
5.6±2.7 (N＝41)
4.8±2.9 (N＝34)
5.1±3.0
(N＝36) 5.3±2.4 8.0±0.0 4.8±2.8 4.0±4.2 5.5±2.7 (N＝120)
5.2±2.8
(N＝113) 3.7±2.7 4.4±2.5 5分（平均±SD） 7.1±2.2 7.2±2.0 7.3±2.0
(N＝41)
7.8±1.7 (N＝41)
6.3±2.5 (N＝35)
7.3±2.1
(N＝36) 6.9±1.9 b 9.0±0.0 7.1±1.9 6.0±2.8 7.2±2.2 (N＝119)
7.1±2.1
(N＝114) 5.9±2.6 6.3±2.5 OI（cmH2O/mmHg,
平均±SD） 42.0±21.6 35.8±24.5 25.3±10.4 24.4±10.4 25.3±9.5 22.4±7.3 35.5±35.6 22.3±5.0 25.8±8.0 18.7±4.3 45.0±22.4 43.0±17.6 45.9±18.1 42.1±15.4 PaO2（mmHg, 平均±SD） 53.1±33.0 75.7±67.4 58.6±15.8 68.2±57.5 60.1±15.8 63.7±26.6 58.3±33.8 58.0±17.4 53.0±8.4 68.0±15.6 45.5±13.9 46.8±15.5 38.1±9.1 41.3±9.4 a：CINRGI試験では、基礎疾患に肺低形成を有する患者が含まれていたが、主な有効性の評価ではこれらの患者を別途検討した。また、プラセボ吸入群に割り付けられたが、
NOを投与された患者2例は、NO吸入群として扱った。
b：201及び301は欠測の為除外。
NA：データなし
一酸化窒素