Title
オキシインドール-クルクミンハイブリッド化合物のグルタ
チオン生合成調節による抗酸化防御機構の解明( 内容と審査
の要旨(Summary) )
Author(s)
井川, 貴礼
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(工学) 連創博甲第53号
Issue Date
2021-03-25
Type
博士論文
Version
ETD
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/81592
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。
ㄽᩥෆᐜࡢせ᪨
⚄⤒ኚᛶᝈࡣࠊࡑࡢⓎࡢ࣓࢝ࢽࢬ࣒ࡢヲ⣽ࡣ᫂ࡽ࡞ࡗ࡚࠾ࡽࡎࠊࡉࡏࡿ⒪ἲࡶ࠸ࡲࡔ ☜❧ࡉࢀ࡚࠸࡞࠸ࠋ⣽⬊ෆࡢせ࡞ᢠ㓟≀㉁࡛࠶ࡿࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥࡢḞஈࡣࠊࣝࢶࣁ࣐࣮ࠊࣃ࣮࢟ ࣥࢯࣥ࡞ࡢ⚄⤒ኚᛶᝈ࠾ࡼࡧ⤫ྜኻㄪ࡞ࡢ⚄⤒⢭⚄ᝈࢆྵࡴᵝࠎ࡞ᝈࡢែ࠾࠸࡚㔜 せࡉࢀ࡚࠸ࡿ㓟ࢫࢺࣞࢫ㛵ࡋ࡚࠸ࡿࡇࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥ⏘⏕ࢆ ไᚚࡋ࡚࠸ࡿȚࢢࣝࢱ࣑ࣝࢩࢫࢸࣥྜᡂ㓝⣲㸦*&/&㸧ࢆᶆⓗࡋ࡚ࠊ*&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆᣦᶆ ⚄⤒ಖㆤάᛶࢆᣢࡘ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝྜ≀ࢆࢫࢡ࣮ࣜࢽࣥࢢࡋࠊ*&/& ࡢⓎ⌧ࢆቑᙉࡉࡏࡿྜ≀ࡢ᥈ ⣴ࢆ⾜ࡗࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ*&/& ࡢ㌿ࢆᙉࡃㄏᑟࡍࡿྜ≀ *,);* ࢆぢฟࡋࠊ*,);* ࡢ *&/& ㄏᑟᶵᵓࢆゎᯒࡋࡓࠋ ࡣࡌࡵࠊ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆ3&5ἲࡼࡾࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࡋࠊNEࡢ࣏࣮ࣞࢱ࣮ࢥࣥࢫࢺࣛࢡࢺࢆ ⏝࠸࡚ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆቑຍࡉࡏࡿ᪂つ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝㄏᑟయࢆ᥈⣴ࡋࡓࠋ⣙ಶࡢ࢜࢟ࢩࣥ ࢻ࣮ࣝㄏᑟయࡢ࠺ࡕࠊಶࡢྜ≀*,)Uࠊ*,)Uࠊ*,)ࠊ*,)Uࠊ࠾ࡼࡧ*,) ;*ࡀࠊ+7⣽⬊࠾࠸࡚⃰ᗘ౫Ꮡⓗ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆቑຍࡉࡏࡓࠋ᭱ࡶᙉ࠸ຠᯝࢆ ࡶࡘ*,);*ࡣ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥࣁࣈࣜࢵࢻࡢྜ≀࡛࠶ࡗࡓࠋࢡࣝࢡ࣑ࣥࡣ+7⣽ ⬊ῧຍࡋࡓ㝿ࠊw0௨ୖࡢ⃰ᗘ࠾࠸࡚ࠊᙉ࠸⣽⬊ẘᛶࢆ♧ࡍࡢᑐࡋࠊ*,);*ࡣ㹼 ȣ0ࡢ⃰ᗘ࡛*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆಸ⛬ᗘάᛶࡋࡓࠋࡇࢀࡽࡢ⤖ᯝࡣࠊࢡࣝࢡ࣑ࣥ༢⊂ࡢᵓ㐀ࡼࡾࡶ ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢆຍࡋࡓ*,);*ࡣࠊ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࡢάᛶቑᙉ࠸࠺᭷ຠᛶࠊࢡࣝࢡ ࣑ࣥࡼࡿ⣽⬊ẘᛶࡢపୗ࠸࠺Ᏻᛶࡢ୧㠃࡛᭷┈࡞ྜ≀࡛࠶ࡿࡇࢆ♧ࡋ࡚࠸ࡿࠋḟࠊ*,) ;*ࡢ*&/&P51$ࠊࢱࣥࣃࢡ㉁Ⓨ⌧ཬࡰࡍᙳ㡪࠾ࡼࡧࣛࢵࢺ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮࠾ࡅࡿ*,) ;*ࡢᛂ⟅㡿ᇦࡢゎᯒࢆ⾜ࡗࡓࠋࡑࡢ⤖ᯝࠊ*,);*ࡣ࣐࢘ࢫࠊࣛࢵࢺࡢ✀ᕪࢆၥࢃࡎ*&/& P51$ࡢⓎ⌧㔞ቑຍࢆㄏᑟࡋࠊࡑࢀకࡗ࡚ࢱࣥࣃࢡ㉁࡛ࣞ࣋ࣝࡶ*&/&ࡢⓎ⌧㔞ࢆቑຍࡉࡏࡿࡇࡀ᫂ࡽ Ặ ྡ 㸦 ᮏ ⡠ 㸧 ᕝ ㈗♩㸦ᒱ㜧┴㸧 Ꮫ ࡢ ✀ 㢮 ༤ ኈ 㸦ᕤᏛ㸧 Ꮫ ᤵ ␒ ྕ ⏥➨ 53 ྕ Ꮫ ᤵ ᪥ ௧ 㸱 ᖺ 㸱 ᭶ 㸰㸳 ᪥ ᑓ ᨷ ⸆⛉Ꮫᑓᨷ Ꮫ ㄽ ᩥ 㢟 ┠ ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥࣁࣈࣜࢵࢻྜ≀ࡢࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥ⏕ྜᡂㄪ ⠇ࡼࡿᢠ㓟㜵ᚚᶵᵓࡢゎ᫂(Elucidation of antioxidative properties of the oxindole-curcumine hybrid compound in glutathione biosynthesis)
Ꮫㄽᩥᑂᰝጤဨ 㸦ᰝ㸧ᩍ ᤵ ᶓᕝ 㝯ᚿ 㸦ᰝ㸧ᩍ ᤵ ⏣୰ 㤶࠾㔛
㸦ᰝ㸧ᩍ ᤵ ➉᳃ ὒ 㸦ᰝ㸧ᩍ ᤵ ᳃⏣ ὒᏊ
࡞ࡗࡓࠋNEࡢ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ᮎ➃ࢆẁ㝵ⓗḞኻࡋࡓࡘࡢࢹ࣮ࣜࢩࣙࣥࢥࣥࢫࢺࣛࢡࢺࢆ ⏝࠸ࡓࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ゎᯒࡽࠊ*,);*ࡣᢠ㓟ᛂ⟅㓄ิ㸦$5(㸧ࡢ᭷↓ࢆၥࢃࡎ୍ᵝ*&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆୖ᪼ࡉࡏࡓࠋᢠ㓟ᛂ⟅㓄ิ⤖ྜࡍࡿ㌿ᅉᏊࡢ1UIࢆࣀࢵࢡ࢘ࢺࡋࡓ 1UI.2+7ࢆ⏝ࡋࠊ*,);*ࡼࡿ*&/&㌿άᛶ1UI$5(⤒㊰ࡢ㛵㐃ࢆࡼࡾヲ⣽ㄪ ࡓࡇࢁࠊ1UI.2⣽⬊࠾࠸࡚ࡶ*,);*ࡼࡿ*&/&㌿ㄏᑟࡀㄆࡵࡽࢀࡓࠋࡇࡢࡇࡽࠊ *,);*ࡢ*&/&㌿άᛶࡢቑຍࡣ1UI$5(⤒㊰ࡣ↓㛵ಀㄏᑟࡋ࡚࠸ࡿࡇ᫂ࡽ࡞ࡗࡓࠋ ࡉࡽࠊ㌿ಁ㐍㛵㐃ࡍࡿ㌿ᅉᏊࡢ⤖ྜ㓄ิࢆḞⴠࡉࡏࡓ*&/&ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆ⏝࠸࡚ゎᯒࢆ⾜ࡗࡓ ⤖ᯝࠊ6S⤖ྜ㓄ิࡀ*,);*ࡼࡿ*&/&㑇ఏᏊࡢㄏᑟάᛶ㛵ࡋ࡚࠸ࡿࡇࡀ᫂ࡽ࡞ࡗ ࡓࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ⣽⬊ෆࡢせ࡞ᢠ㓟≀㉁࣭ࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥ㔞ࢆㄪ⠇ࡍࡿྜ≀ࡋ࡚ࠊ࢜࢟ࢩࣥࢻ ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥࣁࣈࣜࢵࢻྜ≀*,);*ࢆぢฟࡋࡓࠋࡲࡓࠊࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥࡼࡿᢠ㓟㜵ᚚ ᶵᵓ࠾࠸࡚ࠊ.HDS1UI$5(⤒㊰ຍ࠼࡚㌿ᅉᏊ6Sࡢάᛶࡀ㔜せ࡛࠶ࡿࡇࢆ♧ࡋࡓࠋࡇࢀࡽ ࡢ⤖ᯝࡣࠊ*,);*ࡀ㓟ࢫࢺࣞࢫㄏᑟᛶ⣽⬊Ṛ࡛࠶ࡿ࢜࢟ࢩࢺ࣮ࢩࢫ㸭ࣇ࢙ࣟࢺ࣮ࢩࢫࡢ◊✲ཬ ࡧ⚄⤒ኚᛶᝈࡢண㜵࣭⒪⸆ࡢࢩ࣮ࢬࡋ࡚᭷⏝࡞ྜ≀࡛࠶ࡿࡇࢆ♧ࡋ࡚࠸ࡿࠋ
ㄽᩥᑂᰝ⤖ᯝࡢせ᪨
ࣝࢶࣁ࣐࣮ࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥࠊ➽ⴎ⦰ᛶഃ⣴◳ࠊ⬨㧊ᑠ⬻ኚᛶ࡞ࡢ⚄⤒ኚᛶᝈࡣࠊຍ 㱋ࠊࢫࢺࣞࢫࠊ㑇ఏࠊ⏕ά⩦័ࠊ⎔ቃᅉᏊ࡞ࠊᵝࠎ࡞せᅉࡀ」㞧⤡ࡳྜࡗ࡚Ⓨࡍࡿ⪃࠼ࡽࢀ࡚࠸ ࡿࠋ᭱ࡶᝈ⪅ᩘࡢከ࠸ࣝࢶࣁ࣐࣮ࠊࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥࡣࠊࡑࡢࢇࡀ㧗㱋࡛Ⓨࡍࡿࡇࡽࠊ ᡃࡀᅜ࡛ࡣㆤࡼࡿ⤒῭ⓗ࠾ࡼࡧேⓗ㈇ᢸࡀቑࡋ♫ၥ㢟࡞ࡗ࡚࠸ࡿࠋ⚄⤒ኚᛶᝈࡣ≉ᐃࡢ⚄ ⤒⣽⬊ࡢኚᛶ࣭⬺ⴠࢆక࠺ᝈ࡛࠶ࡾࠊㄆ▱ࠊ㐠ື㞀ᐖ࡞ࡢཎᅉࡢ୍ࡘ࡞ࡿࠋ⌧ᅾࠊ⮫ᗋ࡛⏝ࡉ ࢀ࡚࠸ࡿࣝࢶࣁ࣐࣮ࡸࣃ࣮࢟ࣥࢯࣥࡢ⒪⸆ࡣࠊ≧ࡢ㐍⾜ࢆ㐜ࡽࡏࡿࠊ㌟యᶵ⬟ࡢపୗࢆ⿵ ࠺ࠊ࡞ࡢᑐ⒪ἲ⏝ࡉࢀࡿࡇࡀࢇ࡛࠶ࡾࠊࡑࡢ⸆ຠࡶ༑ศ࡛࠶ࡿࠋ ⣽⬊ෆᢠ㓟≀㉁࡛࠶ࡿࢢࣝࢱࢳ࢜ࣥ *6+ ࡢḞஈࡣࠊ⚄⤒ኚᛶᝈ࠾ࡼࡧ⚄⤒⢭⚄ᝈ࡞ࡢែᙧ ᡂ࠾࠸࡚㔜せࡉࢀ࡚࠸ࡿ㓟ࢫࢺࣞࢫ┤᥋㛵ࡋ࡚࠸ࡿࡇࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋᮏ◊✲࡛ࡣࠊ*6+ ⏕ྜᡂࡢᚊ㏿㓝⣲࡛࠶ࡿࢢࣝࢱ࣑ࣥ㓟ࢩࢫࢸ࣮ࣥࣜ࢞ࢮゐ፹ࢧࣈࣘࢽࢵࢺ ȚJOXWDP\OF\VWHLQH OLJDVH FDWDO\WLF VXEXQLW㸹*&/& ࢆᶆⓗࡋ࡚ࠊ*&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆᣦᶆ⚄⤒ಖㆤࡢೃ⿵࡛ ࠶ࡿ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝྜ≀ࡢࢫࢡ࣮ࣜࢽࣥࢢࡼࡾࠊ*&/& ࡢⓎ⌧ቑᙉࢆᢸ࠺ྜ≀ࡢ᥈⣴ࢆ⾜ࡗࡓࠊ ࡑࡢ⤖ᯝࠊ ಶࡢ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝㄏᑟయࡢ࠺ࡕࠊ ಶࡢྜ≀*,)Uࠊ*,)Uࠊ*,)ࠊ *,)Uࠊ࠾ࡼࡧ *,);* ࡣࠊ+7 ⣽⬊࠾࠸࡚⃰ᗘ౫Ꮡⓗ *&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆቑຍࡉ ࡏࡓࠋ᭱ࡶᙉ࠸ຠᯝࢆ♧ࡋࡓ *,);* ࡣ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥࡢࣁࣈࣜࢵࢻྜ≀࡛࠶ ࡾࠊ୧⪅ඹ㏻ࡢ≉ᚩࢆ᭷ࡋ࡚࠸ࡓࠋࡋࡋࠊࢡࣝࢡ࣑ࣥࡣ w0 ௨ୖࡢ⃰ᗘ࡛ᙉ࠸⣽⬊ẘᛶࢆ♧ࡍࡢ ᑐࡋࠊ*,);* ࡣ 㹼w0 ࡢ⃰ᗘ࡛ *&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆ ಸ௨ୖάᛶࡍࡿࡇࡽࠊࢡࣝ ࢡ࣑ࣥࡼࡿ⣽⬊ẘᛶࡀᨵၿࡉࢀᏳᛶࡢ㠃ࡽࡶ᭷┈࡞ྜ≀࡛࠶ࡿࡇࡀ♧ࡉࢀࡓࠋḟࠊ*,) ;* ࡢ *&/& P51$ 㔞࠾ࡼࡧࢱࣥࣃࢡ㉁㔞ཬࡰࡍᙳ㡪ࢆࠊࣜࣝࢱ࣒ 3&5 ἲ࠾ࡼࡧ࢚࢘ࢫࢱࣥࣈ ࣟࢵࢺἲࢆ⏝࠸࡚ホ౯ࡋࡓ⤖ᯝࠊ*,);* ࡣ࣐࢘ࢫࠊࣛࢵࢺࡢ✀ᕪࢆၥࢃࡎ *&/& P51$ ࠾ࡼࡧࢱࣥ ࣃࢡ㉁ࡢⓎ⌧㔞ࢆቑຍࡉࡏࡓࠋᵝࠎ࡞㛗ࡉࡢࣛࢵࢺ *&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆࢡ࣮ࣟࢽࣥࢢࡋࠊ*,);* ࡢᛂ⟅㡿ᇦࡢゎᯒࢆ⾜ࡗࡓ⤖ᯝࠊ*,);* ࡣࠊᐇ㦂⏝࠸ࡓࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ᑡ࡞ࡃࡶ ⟠ᡤሗ࿌ ࡉࢀ࡚࠸ࡿᢠ㓟ᛂ⟅㓄ิ DQWLR[LGDQW UHVSRQVH HOHPHQW $5( ࡢ᭷↓ࢆၥࢃࡎ୍ᵝ *&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮άᛶࢆୖ᪼ࡉࡏࡓࠋࡋࡓࡀࡗ࡚ࠊ*,);* ࡼࡿ *&/& ࡢ㌿άᛶࡣࠊ⣽⬊ෆࡢせ࡞ᢠ㓟 ᶵᵓ࡛࠶ࡿ 1)(UHODWHG IDFWRU 1UI $5( ⤒㊰ࡣ↓㛵ಀ࡛࠶ࡿࡇࡀ᫂ࡽ࡞ࡗࡓࠋヲ⣽ *&/& ࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ࢆゎᯒࡋࡓ⤖ᯝࠊ㌿㛤ጞ㒊ẚ㍑ⓗ㏆࠸ 6S ⤖ྜ㓄ิࡀ *,);* ࡼࡿ *&/& 㑇ఏᏊࡢㄏᑟάᛶ㛵ࡋ࡚࠸ࡿࡇࡀ᫂ࡽ࡞ࡗࡓࠋࡇࢀࡲ࡛ሗ࿌ࡉࢀࡓᵝࠎ࡞ *&/& ㌿ㄏ ᑟࡣ 1UI$5( ⤒㊰ࢆࡍࡿࡇࡀ▱ࡽࢀ࡚࠸ࡿࡀࠊᮏ◊✲࡛ࡣࠊ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥࣁ ࣈࣜࢵࢻྜ≀ࡣ 6S ㌿ᅉᏊࢆࡋ࡚ *&/& ࡢ㌿ࢆㄪ⠇ࡍࡿࡇࢆ♧ࡋࡓࠋ௨ୖࡢ▱ぢࡣࠊ*6+ ⏕ྜ ᡂࡢㄏᑟࢆ┠ⓗࡋࡓᢠ㓟ࡢ◊✲㛤Ⓨ࠾࠸࡚ࠊ㌿ᅉᏊ 6S ࡀ᪂つࡢᶆⓗ࡞ࡿࡇࢆ♧ࡋࡓࡶ ࡢ࡛ࠊ㓟ࢫࢺࣞࢫ㛵㐃ᝈࡢ⒪⸆㛤Ⓨ࠾࠸࡚ࡶ㔜せ࡞ᶆⓗ࡞ࡿࡇࡀᮇᚅ࡛ࡁࡿࠋ
ᮏ▱ぢࡣࠊ⣽⬊ෆࡢせ࡞ᢠ㓟≀㉁࡛࠶ࡿ *6+ ࡢ⏕ྜᡂࢆୖ᪉ไᚚࡍࡿ࢜࢟ࢩࣥࢻ࣮ࣝࢡࣝࢡ࣑ࣥ ࣁࣈࣜࢵࢻྜ≀ࢆぢฟࡋࠊ*&/& ࡢࣉ࣮ࣟࣔࢱ࣮ゎᯒࡽࡑࡢస⏝ᶵᵓࡢ୍➃ࢆゎ᫂ࡋࡓࡶࡢ࡛ࠊ⚄ ⤒ኚᛶᝈࡢែゎ᫂㈉⊩ࡍࡿࡇࡀᮇᚅ࡛ࡁࡿࠋࡇ࠺ࡋࡓほⅬࡼࡾࠊᮏㄽᩥࡣᏛ⾡ⓗ౯್ࡀᴟࡵ࡚ 㧗ࡃࠊ༤ኈᏛㄽᩥ್ࡍࡿࡶࡢุᐃࡋࡓࠋ