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症例報告
Case Reportパゾパニブ服用中に認められた腎細胞癌の膀胱転移の 2 例
1）函館五稜郭病院泌尿器科，2）札幌医科大学泌尿器科学講座丸尾 一貴
1）2）高橋
敦
1）田端 秀敏
1）高柳 明夫
1）高木 良雄
1） 要旨： 腎癌の膀胱転移は稀である．転移性腎癌に対しパゾパニブを服用中に膀胱転移を 2 例経験したので報告す る．我々が調べえた限りでは，分子標的薬治療中の膀胱転移の報告は初めてである． （症例 1）60 代女性．201X 年 2 月他院で右腎腫瘍を指摘され当科紹介．精査にて右腎細胞癌 cT1bN0M0 の診断となり腹腔鏡下右腎摘除術を施行した．病理結果は淡明細胞癌，G1＞2，pT3a（腎静脈進展，腎洞脂肪 浸潤）であった．翌年 2 月の画像診断で骨転移を認め，3 月からパゾパニブ＋骨修飾薬を開始．11 月に肉眼的 血尿を認めた．膀胱鏡では膀胱後壁に黄色調の非乳頭状広基性腫瘍を認め，経尿道的膀胱腫瘍切除術（TUR-BT）を施行した．病理結果は転移性腎細胞癌であった．その後，アキシチニブ，スニチニブ，ニボルマブ投 与としたが，TUR-BT 後 51 カ月の観察期間中，膀胱内再発を認めていない． （症例 2）60 代女性．201Y 年 3 月に肉眼的血尿が出現し当科受診．精査で右腎細胞癌と多発肺転移を認め cT 3aN0M1 の診断で根治的右腎摘除術を施行．病理結果は淡明細胞癌，G2＞G3，pT2a であった．6 月からパゾパ ニブを開始．翌年 3 月 CT にて肺転移増大と膀胱腫瘍を認め，膀胱鏡で頂部に黄色調の非乳頭状広基性腫瘍を 確認し，TUR-BT を施行した結果，病理組織像は転移性腎細胞癌であり，TUR-BT 術後 15 カ月目に癌死．そ の間，膀胱内再発を認めなかった． （日泌尿会誌 111（2）：58∼61，2020） キーワード：転移性腎細胞癌，膀胱転移，パゾパニブ 緒 言 腎癌の膀胱転移は稀である．さらに，分子標的薬治療 中に出現した膀胱転移の報告はない．今回，転移性腎癌 に対しパゾパニブを服用中に膀胱転移を 2 例経験したの で報告する． 症 例 1 患者：60 代，女性． 主訴（膀胱転移発見時）：肉眼的血尿． 既往歴：右卵巣囊腫切除術後． 家族歴：なし． PS：0． 現病歴：201X 年 2 月他院の CT にて偶然，右腎腫瘍を 指摘され当科に紹介受診となった．腹部造影 CT で 45 mm 大の右腎癌（cT1bN0M0）と診断し，同月，腹腔鏡下 根治的右腎摘除術が施行された．病理結果は淡明細胞癌， Grade 1＞2，pT3aN0M0（腎静脈進展，腎洞脂肪浸潤）で あった．翌年 2 月に左骨盤痛が出現したため精査したと ころ，仙腸関節部，臼蓋部および頭蓋骨後頭部に骨転移 を認めた．3 月より骨転移巣 2 カ所に対して放射線治療 30Gy/10Fr とデノスマブを開始した．同時にパゾパニブ 800mg/日を内服開始した．治療中に発熱，発疹，下痢，肝 機能障害（いずれも Grade 1）といった有害事象を認め， 投与 3 週目でパゾパニブ 600mg へ減量した．3 カ月毎の CT 評価では stable disease（SD）で経過していた．パゾ パニブ服用 8 カ月目の 11 月に突然，肉眼的血尿が出現し た．外来での膀胱鏡検査では膀胱後壁に 10mm 大の非乳 頭状広基性腫瘍を認めた（図 1A）．経尿道的膀胱腫瘍切 除術（TUR-BT）目的にて入院となった．腎癌診断時を含 めこれまでの経過中に顕微鏡的血尿を認めなかった． 入院時現症：身長 153.9cm，体重 53.0kg，血圧 140/90 mmHg，体温 36.5℃． 検査結果：血液，生化学に明らかな異常所見を認めな か っ た．尿 沈 渣 は 赤 血 球 20∼29/HPF，白 血 球 1∼4/ HPF，尿細胞診は classI であった． 病理組織所見：淡明な細胞を有する細胞が，胞巣状構 造を呈して浸潤増殖していた．免疫組織化学では CD10 受付日：2019 年 5 月 31 日，受理日：2019 年 12 月 24 日 丸尾一貴：札幌医科大学泌尿器科学講座〔〒060―8543 札幌市中央区南 1 条西 16 丁目 291〕 E-mail: [email protected]59 図 1 A：膀胱鏡所見 B：病理組織所見 A A BB 図 2 A：CT 横断像 B：CT 矢状断 A A BB 陽性であり腎臓淡明細胞癌の転移と診断された（図 1B）． なお，粘膜下結合織に癌細胞を認めなかった． 治療経過：膀胱転移の新病変出現のため progressive disease（PD）と判断し，2 次治療としてアキシチニブに 変更した．その後，スニチニブ，ニボルマブと逐次的に 治療薬変更とした．TUR-BT 後 51 カ月の観察期間中，膀 胱内再発を認めていない． 症 例 2 患者：60 代，女性． 主訴：自覚症状なし． 既往歴：高血圧． 家族歴：なし． PS：0． 現病歴：201Y 年 3 月に肉眼的血尿が出現し当科受診 した．当科の腹部造影 CT で 85mm 大の右腎細胞癌と多 発肺転移を認め，根治的右腎摘除術を施行した．病理結 果は淡明細胞癌，Grade 2＞3，pT2aN0M1 であった．同年 6 月よりパゾパニブ 800mg/日を開始した．投与 4 週目に 肝機能障害（G2）を認めたため，パゾパニブ 600mg に減 量投与するも SD 評価で経過していた．その後，全身 怠 感のため 400mg に減量し，その 3 カ月後の翌年 3 月腹部 造影 CT にて造影効果のある膀胱腫瘍を認めた（図 2A， B）．さらに，左腎転移が新たに出現し肺転移が増大して いた．外来での膀胱鏡検査では膀胱頂部に 10mm 大の非 乳頭状広基性腫瘍を認めた（図 3A）．TUR-BT 目的にて 入院となった． 入院時現症：身長 149.0cm，体重 51.0kg，血圧 130/70 mmHg，体温 35.6℃． 検査結果：血液，生化学では血清クレアチニン 1.33 mg/dl と若干の腎機能障害所見を認める以外，異常はな かった．尿沈渣は赤血球 1∼5/HPF，白血球 1∼4/HPF， 細胞診は classI であった．なお，これまでの経過中，肉眼 的血尿および尿検査において顕微鏡的血尿はなかった． 病理組織所見：淡明な細胞を有する細胞が小胞巣状構 造，索状構造，孤在性に増殖していた．免疫組織化学で は CD10 は一部陽性であり，腎癌淡明細胞癌の膀胱転移 と診断された（図 3B）．なお，がん細胞は粘膜下結合織に 浸潤していなかった． 治療経過：膀胱転移に加え左腎転移新出現および肺転
60 図 3 A：膀胱鏡所見 B：病理組織所見 A A BB 移増大のため PD 評価とした．その後，アキシチニブ，ス ニチニブ，ニボルマブへと逐次的に治療薬変更としたが， TUR-BT 後 15 カ月目に癌死された．その間，膀胱内再発 を認めなかった． 考 察 腎癌の膀胱転移はかなり稀（1.6%∼2.4%）である１）２） ． また，膀胱癌全体に占める転移性膀胱癌の頻度も 2％ 未 満３） と報告されている３） ． 松本４） らによって 1955 年∼2013 年まで発表された腎 癌の膀胱転移 65 症例のレビューが報告されている．その 65 例に関する検討では平均年齢は 60 歳で男女比は 2.6 対 1 となっている．診断時期としては，異時性が多く （75％），出現時期は腎摘後中央値で 33 カ月と報告されて いる．今回経験した症例はいずれも女性で，腎摘除後 1 年以内であった．興味深いことに腎癌診断時の症状は肉 眼的血尿が 75％ と多いとされる．このことは，腎癌診断 時には腎癌細胞が尿路へ移行している可能性があること を示唆している．実際に腎癌症例の尿に腎癌細胞が検出 されることが知られている．膀胱転移診断時には肉眼的 血尿が多い．したがって，腎癌診断時および腎細胞癌術 後経過において肉眼的血尿を認めた場合，膀胱転移を念 頭に置く必要がある． 腎癌の膀胱へ転移する経路については主に血行性，リ ンパ行性，尿流性転移の 3 つの転移様式が考えられてい る５）∼８） ．血行性，リンパ行性転移は他の悪性腫瘍の転移経 路と同様で，大循環を介した経路や静脈塞栓が存在する 場合の腎周囲側副血行路を介した経路，大動脈周囲のリ ンパ流を介した経路が考えられる．尿流性転移について は上部尿路癌の膀胱転移と同様に，腫瘍細胞の膀胱粘膜 への implantation が関与すると考えられ，特に腎細胞癌 が腎杯，腎盂粘膜へ浸潤している症例では尿流性経路の 関与が疑われる９） ．血行性転移の場合には筋層浸潤性で膀 胱外にまで達しているのに対し，尿路性転移は表在性で 粘膜内や粘膜固有層までにとどまっている傾向があると の報告がある４） ．自験例において 2 例とも膀胱腫瘍の深達 度は粘膜内であった．症例 1 においては診断時に肉眼的 血尿を認めなかったが，病理組織では腎盂周囲脂肪にま で浸潤しており，尿中に腎癌細胞が逸脱していた可能性 があり，尿流性転移の可能性が考えられる．症例 2 にお いては，肉眼的血尿が腎癌診断の契機となったことを考 え合わせると尿流性転移である可能性が高い．では，な ぜパゾパニブ投与中に膀胱転移が出現したかは不明であ る．可能性としては，パゾパニブの尿中排泄率が他の分 子標的薬と比較して 2.6% と低値であることが考えられ る．スニチニブ，ソラフェニブ，アキシニニブの尿中排 出率はそれぞれ 16%，19%，22% である．前述したように もし 2 例とも尿流性転移であった場合，元々着床してい た腎癌細胞がパゾパニブの尿中暴露が低いため徐々に増 大した可能性がある． 治療としては，TUR-BT が 78％ と大部分を占めてお り，膀胱部分切除術および膀胱全摘除術がそ れ ぞ れ 20％，2％ と報告されている４） ．我々の 2 症例においても， TUR-BT にて完全切除が可能であった．手術後の経過観 察方法については，症例数が少ないため一定の見解は得 られていない．我々は 2 例とも定期的な膀胱鏡検査を施 行する方針とした．ただ，腎癌の定期検査として CT を撮 影することが多く，症例 2 のように膀胱転移の場合には 造影効果を示す腫瘍として検出されるため必ずしも定期 的な膀胱鏡検査は必要でないのかもしれない． 文 献
1）Saitoh H : Distant metastasis of renal adenocarci-noma. Cancer, 46, 1487―1491, 1981.
2）大越正秋，長谷川昭：腎腺癌の臨床病理学的統計．日 泌尿会誌，59，1105―1116，1968.
3）Roberts DI: Secondary neoplasms of the genitouri-nary tract. Br J Urol, 50, 68, 1978.
4）Matsumoto K, Hayakawa N, Nakamura S and Oya M: Bladder metastasis from renal cell carcinoma :
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retrospective analysis of 65 reported cases. Clin Exp Metastasis, 32(2), 135―141, 2015. 5）川上憲裕，橋本 博，加藤祐司：膀胱転移した腎細胞 癌．臨泌，59，419―421，2005. 6）中西泰一，有澤千鶴，安藤正夫：単純性膀胱転移を来 たした右腎細胞癌の 1 例．泌尿紀要，52，937―939， 2006.
7）Kagota M, Irie K, Hosaka K and Takezaki T:
Blad-der metastasis of renal cell carcinoma: a case study. Acta Urol Jpn, 53, 571―574, 2007. 8）久米春喜，饒村静江，新美文彩，藤村哲也，福原 浩， 石川 晃，西松寛明，冨田京一，武内 巧，北村唯一： 膀胱内再発を認めた腎細胞癌の 2 例．日泌尿会誌， 98，718―722，2007. 9）谷川克己，松下一男：腎細胞癌の膀胱転移の 1 例．泌 尿紀要，36，927―929，1990.
RENAL CELL CARCINOMA METASTASIS TO BLADDER DURING MOLECULAR TARGETED THERAPY WITH PAZOPANIB：REPORT OF TWO CASES
Kazutaka Maruo1)2)
, Atsushi Takahashi1)
, Hidetoshi Tabata1)
, Akio Takayanagi1)
and Yoshio Takagi1) 1)
The Department of Urology, Hakodate Goryokaku Hospital
2)
The Department of Urology, Sapporo Medical University School of Medicine
Abstract:
Renal cell carcinoma (RCC) metastasis to the bladder is rare. We report two cases that occurred metachronously during pazopanib treatment for other metastases. To our knowledge, this is the first report to demonstrate bladder metastasis from RCC during molecular targeted therapy with pazopanib.
(Case 1) A woman in her 60s was referred to our department for evaluation of an incidental right renal tumor. Dy-namic CT showed a 6 cm renal cell carcinoma. In February 201X she underwent laparoscopic right radical nephrec-tomy, revealing clear cell carcinoma (grade 1>2), stage pT3aN0M0. In February 201X＋1 she complained of left pelvic pain. She was found to have metastasis to two iliac bones and an occipital bone. She received pazopanib, in addition to a bone modifying agent and radiotherapy for the iliac bones. After 8 months, she complained of asymptomatic gross hematuria in spite of having stable disease for bone metastasis. Cystoscopy showed a 1 cm solitary sessile nonpapil-lary tumor on the posterior wall. She underwent transurethral resection of bladder tumor (TUR-BT). Histological ex-amination showed metastatic RCC. Thereafter she received sequential therapies (axitinib, sunitinib, nivolumab). She remains alive without recurrence in the bladder 51 months after TUR-BT.
(Case 2) A woman in her 60s presented to our department with a complaint of painless gross hematuria. A dynamic CT showed an 8.5 cm renal cell carcinoma and multiple lung metastases. In March 201Y she underwent right radical nephrectomy, revealing clear cell carcinoma (grade 2>3), stage pT2aN0M1. In June 201Y she started pazopanib. After 9 months CT showed a bladder tumor in addition to progression of lung metastases. Cystoscopy showed a 1 cm soli-tary sessile nonpapillary tumor at dome. She underwent TUR-BT. Histological examination showed metastatic RCC. She had no recurrence in the bladder during follow-up although she died of RCC.
(Jpn. J. Urol 111(2): 58-61, 2020) Keywords: Metastatic renal cell carcinoma to bladder, Implantation, Pazopanib
Received: May 31, 2019, Accepted: December 24, 2019 ! 2020 The Japanese Urological Association
