情動性 関連性 潰 治 癒 経過 実験的胃 瘍

金沢大学 十 全 医学 会 雑 誌 第89巻 第3 号 3 6 9 ^‑3 8 1 (1 9 8 0) 36 9

実 験 的 胃潰^{瘍 の} 治癒経 過 ^と情動性^{と の}関連 性 に ^{つ い} て

金沢大学 医学 部内科学 第三講座 ( 主任^: 服 部純 ^一教授)

横 田 哲 夫

( 昭和^{5 5}年⁵ 月^{2 2}日受 付)

消 化性 潰 瘍^の発 生や経過に対して_, 情動 的 因 子が密 接^に関係す ること は, 臨 床 的,

. ^{あ るい は実験 的 研究に}

よ り次第^に明ら か と な^ってき た. ヒ ト におい ては, 並

太^{らⅠ旭 ,}急 性 潰 瘍^の発 生と そ れ^に関 与す る情 動^{ス ト レ}

ス の存 在と を, ファイ^{バ ー} スコ ^ー プ と面 接^{によ り}明ら かにし た. 奥 瀬ら^{2 )}は, 最 近^, 胃潰 瘍^の治 癒 経 過に お よ ぽ す精 神 神 経 要 因^の影 響を調^べ, 比 較 的 大き^い横 癖^の 場合^には発症^に先 向す る精神 的^{ス ト} レスや自 律 神 経 機 能失 調が治癒 遷延因 子と して大き く影 響して いる と報 告し た^･ 以 上^のよ う な臨 刺 勺研 究に対し, 動 物を使用

し た実験 値 瘍^に関す る研 究は近 年 活 発に行な わ れ る よ うにな^ってき た が, ヒトの潰 瘍との間^には ま だ大き な

へだ た り が あ る.

疾 患^{モ デ ル}と して実 験 潰 瘍を応用 し, その日 的を果 たす た めには, 第1 ^に憤 瘍^の生成 法^{がヒ ト の}場 合^の発 生経^{過 と}類 似 性をもっ こと, 第2 ^に生 成さ れ た潰瘍^の 局所所 見がと 卜 のそ れに近 似して いること が必 要^{と な} る. と^ころ が, こ の両 者を同 時^に満 足 する実 験 潰 瘍は ま だ開 発さ れて いない. そのた め動 物によ る実 験 潰 瘍

の研究は, 潰瘍^の発生に関す る実 験と, いっ た ん生 成 さ れ た潰瘍^の治癒経 過を み る実 験^の 2 っ に分け^て行^な

わ れて いるのが卿 犬^であ る. 前 者^{の モ デ ルと して は}.

拘 軋 水浸な どによ る急 性 潰 瘍, 後 者^のそ れ は, 酢 酸 潰瘍, Cla mping ^‑ C O rtis o n e 潰 瘍な どの慢 性 潰 瘍が 用^いら れて いる.

これ まで に情 動 因 子と消 化 性 潰瘍と^の関 連性に つ い ておこな わ れ た研 究は, 先に述^べた急 性 潰 瘍を剛^､た 場合が ほ と ん どであ る^. 例え ば,Bo nfils ら^{3 }}はラッ ト の探索 行 動を調^べ , そ れに固定 法によ る潰 療 生 成を お こな^っ た ところ. 探 索 行 動^の低^い群は高^い群^に比^べて 損壊^の発 生 率が高か^った と報告して いる.S in e s は,選 択的交配に よって拘 束 潰瘍を発 生し や す^い系, つ ま り

r e str ain ed ulc e r ^‑ S u S C ep ti b le r at と^いう特 殊な系

の作成^に成 功し^{4 }},そ^の よ う な遺伝 的 背 景^{を もつ ラッ ト}

の Ope n fiel d t_{e s}t で の行動 上の特 徴と して . n o v el

Situ atio n( 新 奇 状 態) ^{で の}d^efe c ation( 脱 糞行 動) ^お よ びambulatio n ( 歩 行 行動) ^の冗 進を報 告し た⁵1 ま た.上 野は^{6 一},拘 束 潰 瘍^の発 生と,Op^{e n} fiel d ^te st によ る ^一般 宿 動 性との関 連 性^に つい て の実 験を お^こな^いt

墳 瘍 発 生を み たラッ トは そ うでな か^っ たラッ ト に比^べ

て, defe c atio n が高くa mbulatio n が低^いという結 果 を得^∴潰瘍^の発 生し や すい ラッ トは fr e e zing ( 絶 対^に 静 止し沈 黙す る⁷りという個 体^の基 本 的な情 動 性^の特 徴

を有す る と報 告して いる.

これに対して慢 性 潰瘍^の治 癒 経 過との関連 性を検 討 し た報 告は^はと ん ど見ら れ ない.わ ず かに_,O kabe ら^削 が, 酢 酸 潰 瘍^の治癒 過 程に水 浸 拘 束^によ る負 荷を加え て も潰 瘍^の治 癒 経 過^には影 響し ないと報 告して いるの みであ る. 著者ら^{9 I}も^これ ま^で, 酢 酸 潰瘍を 用^い,心 理 的 拘 束 法^, 反 復 固 定法, シャト ル ボッ クス によ る回 避 条 件^づけ な ど^の種々 の情 動^{ス ト} レッ サ ^ー によ る負 荷を 試み た と^ころ, これ らの ス ト レッサ ^ー によ^って潰 瘍^の 治癒日数が左 右さ れ る と^いう成 績^は得ら れ な かっ た.

そこ で_, 今 回は, 以上^のよ う な外 的な刺 激^の負 荷か らの分析^では な く, む し ろ そ れ ぞ れ^の個 体^{が もって い} る内 的な情 動^の特 異 性^に着 目し, 潰瘍^の治 癒日数^の長 短とこ の個 体 特 性との間^に何ら かの関連 性が み ら れ る か を知る目 的で, 以下^の実 験を おこなっ た. ま ず実 験 l では, 潰 瘍 作 成 前 後^に測定し た ^一般 活 動 性か ら推 測 す る情 動 性が, 潰 瘍 治 癒^の早い ラッ トと遷延 す るラッ

トとの間^にどのよ う な差異を も^つか を検 討し^,つ い で,

実 験Ⅲで は t 実 験 的^に情 動過多を惹 起し, そ れの潰 瘍 治 癒 経過^へ の影 響に^{つい て}調^べること と し た.

対 象^{お よ び}方 法 1. 実験対 象

E m otio n al effe cts o n the he al in _{g p}r o c e s s of _ga stric ulc e rin r ats^･ T ets u o Yok ota_, D ep^{a r･} tm e nt of Inte r n al M edicin e(^III) (^{D ir e cto r : Pr of ∴K. H atto ri}),Scho ol of M edicin e

,K a n a z a w a

Univ e r si t y^.

実験 対 象と し^てI 実 験Ⅰ では体 重2 0 0 ^〜 2 50g の W ista r 系^{ラッ ト}1 0 4頭( 雄5 2, 雌5 2),実 験Ⅱでは生 後 約5 0 日体重1 5 0g 前 後^{の W ista r} 系雄 性 ^{ラッ ト}7 0 頭を用^いた. これ ら は離 乳 直 後よ り群 居飼 育^で育^てら れ た もの であ る^.

2. 飼 育 条 件

実 験Ⅰ^では.35 ^×30 ^×18c mの不透 明な プラ ス チ ッ

クケ ^ー ジ(日本^{ク レア}製^{エ コ ン} ケ ^{ー ジ}) を用^い,1 ^{ケ ー} ジ4 ^〜 5 頑^づっ の群 居 飼 育を行な^った.

実 験Ⅲでは, 隔 離 飼 育^には,1 区 画1 4 ^×2 1 ^×1 5 c m の 5連ケ ^{ー ジ}( 隣室^との隔 壁はス テ ン レ ス製^の板^で隣 室が み え な^いよ うになって いる) を使用 し^,1 区画^のな かに1 頭づっ入れ た. 群 居 飼 育は実 験Ⅰ と同様^にお^こ な^っ た^.

食 餌は オ リ^エ ンタル固形 飼 料を使 用し^, 食 餌お よ び 水はad li b. で与え た. 動 物 飼育 室^は常に 2 2 ℃前 後^に 保た れ. 照 明は午 前 6 時点 灯し, 午 後 6 時^に消 灯す る よ うに日内^の明 暗 周 期^が自動 調 節さ れ^{て い}る^.

3^. 実 験 方 法 1) 情 動 性^の測 定

情動 性^の測 定は, Ha11^川 の Ope n fiel d te st に よ る

一 般 活動 性. お よ ぴ Br ady^{l l )} ら^の採 点 法を ^一部 改 良し た 五味田^川の方 法^によ る披 刺 激 性^の2 方 法でお^こな ^っ た^. 実 験Ⅰでは,

一 般活 動 性を指 標と し,実 験Ⅱ^では, 一 般 活 動 性と と もに, 被 刺 激 性も と り あげた^.

i) ope n fiel d te st

これ は金 属 性^の円筒 形^の装 置^でt 床 面^の直径6 0c m ,

上 縁^の直 径 80 ^{c m}, 垂 直 高47 c mで, そ^の内面は灰 白 色

に塗 装さ れて,床 面は赤^{ペ ン}キで19 区 画^に分け ら れて いる.さ らに床 面^の中^JL^､か ら80 c mの高さに1 0 0 ワ ット の白熱 電 灯を設 置し, 装 置^の内 面が均 等^に頗 明さ れ る よ うにし た.

Ope n field t^{e s}t の施 行^にあ た っ ては, ラ ッ トを

ho m e c ag^e よ り静かにと り だ し, 床^{の 一}定^の部 位^に 静かにお き.その時か ら3 分 間^に示す行動を観 察^{し た.}

一般 活 動 性^の 測 定^のた め^の観 察 項 目と L ては,

a mbulatio n,defe c atio n, r e a rin g( 立 上り行動) お よ

ぴpr e e ning ( 洗 顔行 動) ^の4 項 目を と り あ げ た^.

a mbulatio n は, ラッ ト の体^の半 分以上が床^に画か れ

た区 画を横 切^っ た回 数を そ^の 値と し^て 表わ し,

defe c atio n は糞^の数^で . r e a rin g お よ びpr e e ning は 行 動^の出 現 回 数^で表わ し た.

ii) 披 刺 激 性

披刺 激 性^の観 察^は, 次^の よ う な項 目^につ い てお^こな

っ た^. ① 棒を鼻 先^にさ し出し た時^の反 応 (at ta ck) ②マ ウ ス に対す る反 応 (^m u rici d^e) ③ 尾を相 子^では さ ん だ

時^の反 応 (^{Sta rt}le)

採 点は, 以下^の通 りにお^こな^った^.①^{の at ta c}k につ い ては^,0: 無反 応.1^: 棒か ら^の逃避 的 行 動.2: 棒^への

防 禦 的 行 動^,3^: 棒^{へ の}中 等 度^の攻 撃 的 行 動.4^: 棒^への

激し^い攻 撃 的 行 動. ②^の m u rici de につ い ては,0: 無 反 応.1^: わ ず か^に関^JL^､を示す.2^: 中 等 度^の関 心,3^: 攻 撃 的 行動, 4^: 激し く噛み殺す, ③^の Sta rtle につ い て

は,0^: 無反応^,1: わ ず か な関心^,2: 中等 度^の関心,3^: 驚 情^, 4: 激し く驚 愕^, と^いう基 準で採 点し た.

2) 潰 瘍 作 成 法

潰 瘍 作 成 法は, 高 木ら^{1 3}切開 発し た酢 酸 潰 瘍を用^い た^. これ は Ne mbuta1 3 0 mg /kgを^{ラッ ト}腹 腔 内に注 入 麻 酔^し開 腹^, 胃を と り だ し, 胃前 壁 郎^の胃 休部と幽 門 部^の境 界 部 位に1 5 % 酢 酸 液0 ^.01 5 山 を^マ イ ク^ロ シ リ^ング を 用^{い て}奨 腹 下^に注 入す る方 法^である.

3 ) 胃^の剖 検

胃^の剖検は, 所 定^の期日に^{エ ー} テル麻 酔 下^に断頭,

充 分^に鴻血右施し た後 開 腹し, 胃を と り出し た. 潰瘍

の治癒 状 態を 正 確に観 察し数 値 化す る た め^に. 胃に1

% ホル マ リ^ンを注 入し,1 0分 間 胃 壁を軽く固 定し たの ち^, 大 攣に沿^っ て切 開し た^. 潰 瘍^の大き さ は, こ こ で は潰 瘍^の縦と横^の積^で潰 瘍 係 数 (^ulc e r inde x^{1 4 }})と し て あ ら わ し た^.

4 実験 手 続き 1) 実 験Ⅰ

潰 瘍 作 成前3 日間^に1 日 1 回^の Op^{e n} fiel d te st を 連 続 施 行し, 手 術^の影響が も^っ と も少な く な^{っ て い}る 時 期^. す な わ ち手 術 後 第1 7,18, お よ び 19 日目^にそ れ ぞ れ ope n fiel d ^te st を 1 日 1 試 行おこな^っ た^. ope n

fiel d te st は, 午 後1時よ り午 後4暗まで の間^にお^こ な^っ た^. 胃^の剖 検は潰 瘍 作 成 後 20 日日と し^, 前日午後 6 時以後は絶 食と し た.

2) 実 験Ⅱ

群居飼 育 群 (以下Gr ラッ トと略す る) 36 頭隔 離飼 育 群 (以下Is ラッ トと略す る) 3 4 頭^の2 群^に分け た.

ope n fiel d ^te st は, 隔 離 飼 育 開始 前3 日間 連 続^. 隔離 飼 育 開 始 後 第3 7.38 ,39 .5 7^,5 8 お よ び 59 日目^にそ れ ぞ れ 1 日 1 回午 後1 時よ り 5時まで の間^にお^こなった.

披刺 激 性は. 隔 離 飼 育 開 始 前^. 開 始 後 第3 7 お よ び 5 7 日目^{に ,}午 前 9 時よ り 1 1 時まで の間に観 察し た^. 潰瘍 作成は, 隔 離 飼 育 開 始 後 第4 0 日目^に, 胃^の剖 検は そ^の 2 0 日後^におこな^っ た^.

5. 実験成 績^の統 計 学 的処 理

分 散 分 析^{1 5 )}, Ma n n ^‑ W h itn ey U te st^{1 6 )},M ed ia n te st^{1 7 )},Spe a r m a n r a nk c o r relatio n c o efficie nt^{I 8 )} を 用^いた.

実験的 胃 潰 瘍^の治 癒 経過と情動 性との関連 性

成 績

1 . 胃 剖 検 所見 ( 図1)

肉眼所見^では, 図1^a,b の様^に,胃 潰 瘍は胃 休 部 前 壁

の体 郡と幽 門 部^の境 界 部 位^に存 在し, 明 白な円 形 潰 瘍 を認め る も^の( 図1a) か ら 退色 域を残して治癒 し^{て い} る も^の( 図1 b) までさ ま ざ まに分 布し た.

2. 潰 瘍係数^の性 差 ( 図2)

図2 ^のよ うに ,潰瘍 係 数は,経^では 5.4 6 ^±6^■6 3 (M

±S D )^, 雌で は 1 0^.7 8 ^±1 1 ^.1 8 (M ±S D) ^であ^った.

b

F ig^.1. Gr o s s ap pe a r a n c eof a c etic a cid ulc e r sin r ats20 days afte rtheinj^{e ct}io n of15 % ^{a c et}ic a cid (0^･015ml) into sto ma ch w all. a. La rge ulc e r c a n be s e e nin the gla ndula r po rtio n･of the sto m a ch^･ b^･ T he ulc e r w a s c o m pletely he aled^.

3 71

両者を M ed ia n te st で検 定してみ る と, 雌^の潰 瘍 係 数 は雄に比べて有意 に大き か ^っ た (^{ra =} 13 .8 8 p <

0.0 01) .

3^{. 一}般 活 動 性の性 差 ( 国3. 表1 上 段) 1) ^{a m}bulatio n

表1 ^に示し た よ う^に. 雄 性^ラッ ト の _{a m}bulatio n は 雌 性^{ラッ ト に}比^べて, 有 意^に低^い値を示し た. (F ⁼

1 7.5 8 d f l ^｡ 1 0 2 p く 0^.01) ^. ま た 両 群 ^の

a mbulatio n の反 復 試 行^によ る経 時 的な減 少^パタ ^{ー ン} にも有 意 差を認め た (F ⁼ 19 .1 2 d f l ^｡1 0 2 p <

0^.0 1 )^. さ らに各 試 行ご と^の差を比 較す る と, 図3 に

示し た よ うに, 雄 性^ラッ トは雌 性^ラッ ト に比^べて, 潰 瘍 作成 前^の試 行^では差は 認 め ら れ な^いが, 作 成 後^の試 行^であ る第4 ^, 第5, お よ び第6試 行^におい て , 有 意^に 低^い値を示し た ( 第⁴試 行^{方2 = 2 4 .0 4} p < 0.0 0 1, 第 5 試行^{ズ2 =} 1 8^.6 4 p^く 0^.0 01 , 第6 試行 ズ^{2 =} 1 6.9 6 p く0.0 0 1).

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M A L E S F E M A I E S

(N^≡5 2) (N^三5 2j

Fig^.2. D istri butio n of ulc e rinde x of m ale a nd fe m ale r ats.