鉄欠 乏 性貧 血 の発症要 因 に関す る研究
第1編 尿 中 鉄 排 泄 の 臨 床 的 並 び に 実 験 的 検 討 岡 山大 学 医 学 部 第 二 内 科 学 教 室(指 導:木 村 郁 郎 教 授) 中 西 徳 彦 (平 成3年3月22日 受 稿)Key words: iron deficiency anemia, urinary iron excretion
緒 言 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 原 因 と し て は 従 来 よ り失 血, 胃 切 除 後 な ど の 吸 収 不 全,妊 娠 ・成 長 に 伴 う鉄 需 要 の 増 大 な どが あ げ られ て い る1)が,実 際 に は 明 確 な 出 血 源 とか 原 因 と な る 病 態 が 不 明 の 症 例 が あ り,か か る場 合 に は 小 球 性 低 色 素 性 貧 血, 血 清 鉄 低 値 を よ り ど こ ろ と して 鉄 欠 乏 性 貧 血 と 診 断 し,経 口 あ る い は 静 注 鉄 剤 が 投 与 され て い る.ま た 本 疾 患 に は 鉄 剤 に て 容 易 に 治 癒 す る も の か ら一 旦 は 軽 快 す る が 再 発 を繰 り返 す もの, さ らに は鉄 剤 に て 完 全 に は 改 善 しな い もの まで, そ の 病 態.経 過 は 多様 で あ る.か か る鉄 欠 乏 性 貧 血 の う ち,で き得 る 限 りの 出血 源 の検 索,吸 収 不 良 を起 こす よ うな 消 化 管 疾 患 の 有 無 の検 索 な ど臨 床 的 な 原 因 追 及 を行 っ て も な お 原 因 の 明 らか で な い症 例 群 が 存 在 し本 態 性 低 血 色 素 性 貧 血 と して 一 括 さ れ て お り,鉄 欠 乏 性 貧 血 の約10 %を 占 め て い る1). 一 方,生 体 内 の 鉄 の バ ラ ン ス は 主 に 糞 便 及 び 胆 汁 を 介 した 排 泄 と腸 管 か ら の 吸 収 に よ り微 妙 に 調 節 され る と考 え られ2-5),出 血 以 外 の 鉄 排 泄 亢 進 に よ る鉄 欠 乏 性 貧 血 に つ い て の 報 告 は ほ と ん ど 見 あ た ら な い.と こ ろ で, Conrad and Crosby6)は1963年 に 腸 粘 膜 が 鉄 排 泄 に 関 与 して い る と報 告 し,か か る観 点 か ら教 室 の 木 村 は 消 化 管 粘 膜 に お け る鉄 代 謝 を 検 討 し,腸 組 織 に 存 在 す る 非 ヘ ミン鉄 が 鉄 吸 収 の み な らず 鉄 排 泄 に も重 要 な 要 因 と な り7),また 本 態 性 低 血 色 素 性 貧 血 患 者 で は 胃液 中 の 排 泄 鉄 量 が 鉄 剤 治 療 に て 貧 血 が 改 善 し た後 に 鉄 剤 に よ る影 響 の な い 状 態 で 正 常 人 に 比 し増 加 を 認 め た こ とな どか ら8, 9),鉄 の 吸 収 及 び 排 泄 を支 配 す る 一 元 的 な機 構 と して 粘 膜 平 衡mucosal equilibriumを 想 定 し,そ の 破 綻 に よ る貧 血,す な わ ち鉄 漏 出 性 貧 血iron losing anemiaの 存 在 を示 唆 した8-13).さ ら に 教 室 の 宮 田14)は,胃 液 と尿 中 へ の鉄 排 泄 の変 動 が 密 接 な 関連 を有 す る とい う事 実10, 11)から考 察 され た, 鉄 剤 の 静 脈 内単 回投 与 後 の 血 清 鉄 及 び 尿 中鉄 量 の 変 動 に よ り尿 中へ の 鉄 排 泄 状 況 を判 定 す る鉄 排 泄 試 験12, 13)をさ らに 詳 細 に検 討 し,本 態 性 低 血 色 素 貧 血 で 再 発 を繰 り返 す 難 治 例 で は 易 治 例 や 正 常 例 に 比 し尿 中鉄 排 泄 の 亢 進 を認 め,難 治 例 の 多 い鉄 漏 出性 貧 血 の 一 因 と して 尿 路 系 か らの 鉄 排 泄 の 機 序 の 重 要 性 を示 唆 した. そ こ で 著 者 は,従 来 か ら本 態 性 と 言 わ れ て い る難 治 性 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 病 態 に お け る尿 中鉄 排 泄 の 関 与 を解 明 す る 目的 で,本 編 で は 尿 中 へ の 鉄 排 泄 に 影 響 を及 ぼ す 因 子 を,ま ず 当 科 に お け る鉄 欠 乏 性 貧 血 の 入 院 及 び 外 来 患 者 に つ い て 鉄 排 泄 試 験 の 成 績 と各 種 血 液 生 化 学 検 査 と の 関 連 に つ い て 検 討 し た.さ らに,鉄 欠 乏,鉄 過 剰 及 び 腎 障 害 ラ ッ トを作 成 し,各 種 鉄 剤 及 び鉄 飽 和 トラ ン ス フ ェ リン,鉄 イ オ ン を投 与 し そ の 尿 中 へ の 鉄 の 排 泄 状 態 に つ い て 検 討 した. 803
804 中 西 徳 彦 対 象 と 方 法 1. 臨 床 的 検 討 1) 対 象 症 例 岡 山 大 学 第2内 科 を 受 診 し た 鉄 欠 乏 性 貧 血 患 者 の う ち 鉄 排 泄 試 験 を 施 行 し 得 た32例(男 性6 例, 39.0±14.1歳,女 性26例, 35.3±14.3歳) を 対 象 に 選 ん だ.病 歴 及 び 検 査 所 見 よ り 明 ら か な 基 礎 疾 患 の み ら れ な か っ た 本 態 性 鉄 欠 乏 性 貧 血 症 例 は18例 で あ り,そ の う ち 再 発 を 繰 り 返 し た 症 例 は6例 で あ っ た.基 礎 疾 患 を 有 し た も の で は 胃 切 除 後4例,消 化 性 潰 瘍2例,婦 人 科 疾 患3例,慢 性 扁 桃 腺 炎2例,甲 状 腺 機 能 低 下 症 1例,胃 憩 室1例 で あ っ た.初 診 時Hb値 は 男 8.5±2.1,女8.4±2.0g/dlで あ っ た. 2) 臨 床 検 査 か か る症 例 に 教 室 で考 察 さ れ た鉄 排 泄 試験12, 13) を 実 施 し た.す な わ ち,早 朝 空 腹 時 に 含 糖 酸 化 鉄 を 鉄 量 と し て10mg静 注 し,投 与 後15, 30, 60, 120分 で 採 尿 し,ま た30, 60分 後 に 血 清 鉄 を 測 定 し,鉄 剤 負 荷 後30分 か ら60分 の 間 の 尿 中 鉄 排 泄 量 と,負 荷 後30分 と60分 の 血 清 鉄 の 平 均 値 の 比 を と っ て,こ れ を 鉄 排 泄 指 数 と 命 名 し た.か か る 指 数 と 各 種 血 液 生 化 学 検 査 成 績 と の 相 関 係 数 を 求 め る こ と に よ り そ の 関 連 を 検 討 し た. 2. 動 物 実 験 1) 材 料 実 験 動 物 に は, Wistar系 雄 性 ラ ッ ト5週 齢(体 重120∼1509)を 用 い,鉄 負 荷 の た め の 鉄 剤 と し て は 含 糖 酸 化 鉄(Fesin(R),吉 富 製 薬),コ ン ド ロ イ チ ン 硫 酸 鉄(Burutal(R),大 日 本 製 薬), FeCl3 及 び ラ ッ ト ト ラ ン ス フ ェ リ ン 鉄 を,ま た 腎 障 害 モ デ ル 作 製 の た め にPuromycin aminonu deoside (Sigma社 製)を 用 い た.
rat transferrin (lnter-cell technology INC. New Jersey)の59Feに よ る 標 識 は, Renwoude
ら15)の 方 法 に よ り行 っ た.す な わ ち 非 放 射 性 鉄 を 分 離 す る た め, transferrin 5mgに0.1M Tris chloride (pH 8) 0.5ml,ア ス コ ル ビ ン 酸4mgを
加 え 混 和 し,さ ら に0.5M NaH2PO4 (pH 5.1) を 加 え てpH 5.8に し た. 37℃ に て30分 間incuba tionし た 後, 0.25M Tris chloride pH 8.0/10 μM NaHCO3で 透 析 し てapotransferrinを 得
た.次 に, 59FeCl3 (Amersham) 100μCi, 100 mM disodium nitrilotriacetateをapotransfer rinに 加 え室 温 で1時 間incubationし た後, 0.15 M NaCl/0.02M Tris chloride pH 7.4に て 透 析 し た.ま た, 59Fe標 識 コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄 は 大 日本 製 薬 よ り供 与 さ れ た もの を 用 い,そ の 標 識 さ れ た放 射 活 性 は1.33μCi/mgFeで あ っ た. 2) 方 法 (1) 各 種 鉄 投 与 に よ る尿 中 排 泄 鉄 量 の 測 定 法 含 糖 酸 化 鉄, FeCl3,ト ラ ン ス フ ェ リン鉄,コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄 の4種 の 鉄 剤 を ラ ッ トの 尾 静 脈 よ り静 注 し,そ れ ぞ れ4時 間 後 に 屠 殺 し採 血 ・採 尿 し た.な お 代 謝 ケ ー ジ で の採 尿 で は 糞 便 中 の 鉄 の 混 入 が 著 し い た め あ ら か じめ 尿 道 を 結 紮 し,静 注4時 間 後 の 尿 を 開 腹 して 膀 胱 穿 刺 に よ り採 尿 し た.含 糖 酸 化 鉄 及 びFeCl3投 与 の 際 の 尿 中鉄 の測 定 は松 原 に よ る 国 際 標 準 法 改 良 に よ り16),また トラ ン ス フ ェ リン鉄 と コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄 量 は59Feの 放 射 活 性 よ り測 定 し た. (2) 各 種 鉄 貯 蔵 状 態 に お け る含 糖 酸 化 鉄 の 尿 中排 泄 鉄 量 につ い て 対 象 動 物 を4群 に分 け,無 処 置 対 象 群 をA群 と し た. B群 は 尾 静 脈 よ り血 液1mlを 隔 日に 計 6回 瀉 血 し鉄 欠 乏 群 を作 製 した. C群 は含 糖 酸 化 鉄 を鉄 量 と して1mg/dayを10日 連 続 腹 腔 内投 与 し て鉄 過 剰 群 を作 製 し, D群 はOlson17)ら の 方 法 に 準 じ てPuromycin aminonucleoside (PA) 15mg/100g体 重 を静 注 し腎 障 害 群 を作 製 し,投 与 後8∼10日 に 実 験 に供 し た. か か る4群 の ラ ッ トに 対 し含 糖 酸 化 鉄0.02mg/ 100g体 重 を尾 静 脈 よ り静 注 し4時 間 後 に採 血 ・ 採 尿 した.な お 含 糖 酸 化 鉄 の 投 与 量 は ヒ トに お け る鉄 排 泄 試 験 で の 投 与 量 を体 重 換 算 して 決 定 した.ま た投 与 し た鉄 剤 の 尿 中 排 泄 の 指 標 に は, 4時 間 で の 尿 中 鉄 濃 度 × 尿 量 を血 清 鉄 濃 度 で 除 した もの をFe clearanceと して 用 い た.そ の 他 肝,腎,脾 で の 鉄 の 動 態 を観 察 す る 目的 で, Pentobarbital sodium 5mg/100gBW腹 腔 内投 与 で 麻 酔 した の ち腹 壁 を 十 字 に 切 開 し腹 部 臓 器 を 露 出 し,下 大 静 脈 よ り採 血 し た の ち可 及 的 速 や か に 門 旅 に エ ラ ス ター 針 を挿 入 し,生 理 食 塩 水30∼40m1に て 肝 臓 を灌 流 して 肝 臓 内 の 血 液 を
取 り除 い た.貯 蔵 鉄 量 の 指 標 と して 肝 臓 内鉄 量 をBruckmann and Zondek法18)に よ り求 め た. す な わ ち,摘 出 し た 肝 臓 を即 座 に ヘ パ リン加 生 理 食 塩 水 に て 洗 浄 し可 及 的 に 血 液 を 除 去 し,そ の 肝 臓 組 織19を 正 確 に 計 量 し,飽 和 ピ ロ リン 酸 ソー ダ1溶 と20g/dl三 塩 素 酢 酸 溶 液2溶 を使 用 前 に 混 合 し た 液(ピ ロ リン 酸TCA)10mlを 加 え,十 分 に ホ モ ジ ナ イ ズ し た.こ れ を24時 間 放 置 した 後,沸 騰 水 中 に て10分 間 加 温 し,放 冷 後 遠 心 分 離 し上 清 を と り,さ らに 残 渣 に ピ ロ リ ン 酸TCA 10mlを 加 え て 沸 騰 水 中 で再 び10分 間 加 温 後,遠 心 分 離 し そ の 上 清 を 集 加 し25mlと した. そ の4mlに 飽 和 酢 酸 ソ ー ダ0.5mlを 加 え,つ い で 新 調 し た49/dlア ス コル ビ ン 酸0.3mlを 加 え た. さ らに19/dlのo-phenanthrolineメ チ ル ア ル コー ル 溶 液1mlを 加 え, 37℃1時 間放 置 し発 色 させ た の ち吸 光 光 度 計 を用 いて510nmに て比 色 定 量 し た. 腎 機 能 の 指 標 と し て,尿 蛋 白 濃 度,血 清 ア ル ブ ミン,血 清 ク レ ア チ ニ ン を 求 め,そ の 他 末 梢 血 液 像 を は じめLDH, GOT, GPT,総 ビ リル ビ ン な ど と も比 較 検 討 し た.尿 蛋 白濃 度 は ロー リー 法 に よ り比 色 定 量 し た. 結 果 1. 鉄 欠 乏 性 貧 血 に お け る鉄 排 泄 試 験 の 臨 床 的 検 討 鉄 排 泄 試 験 に お い て 求 め られ た 指 数 が ど の よ う な 臨 床 的 意 義 を持 つ か を 追 求 す る 目的 で,鉄 排 泄 指 数 と各 種 血 液 生 化 学 検 査 成 績 との 相 関 係 数 を 求 め た と こ ろ,血 清 ク レア チ ニ ン とは 正 常 範 囲 内 に お け る変 動 と して 表1及 び 図1(a)に 示 す ご と くr=0.97の 強 い正 の 相 関 が 認 め られ, ま た 血 清 ア ル ブ ミン とは 図1 (b)の ご と くr=-0.86と 強 い 負 の 相 関 が 認 め ら れ た.さ ら に 網 状 赤 血 球 の 比 率,血 清 総 ビ リル ビ ン との 相 関 係 数 も各 々0.55,-0.61と 高 か っ た が,統 計 学 的 に 有 意 な もの と は考 え られ な か っ た.一 方,治 療 前 の 貧 血 の 状 態 や 鉄 代 謝 の 各 指 数 と は一 定 の 関 係 は示 さ な か っ た. 2. 動 物 実 験 1) 正 常 ラ ッ トに お け る 各 種 鉄 投 与 に よ る 尿 中鉄 の変 動 表1 鉄 欠乏 性 貧 血患 者 に おけ る各種 血 液生 化学 検 査成 績 と鉄 排 泄指 数 との相 関 ●血 液学 的 検査 成 績 との 関連 ●鉄 代 謝検 査 成 績 との 関連 ●血 液 生化 学 的 検査 成 績 との 関連 各種 臨床 検 査値 は原 則 と して治 療 前 の値 を求 め た.血 液生 化 学検 査 は いず れ も正 常 範 囲内 で の変 動 で 異常値 を 示 した もの は な か っ た. (* p<0.01) 鉄 代 謝 に 及 ぼ す 鉄 剤 の 影 響 を検 討 した ところ, ま ず 正 常 ラ ッ トに お い て は投 与 した 各 種 鉄 の う ち含 糖 酸 化 鉄 は 図2 (a)の ご と くdose
depen-806 中 西 徳 彦 dentに 尿 中 鉄 の 増 加 を み た.一 方, FeCl3で は 尿 中 へ の 鉄 の 排 泄 と投 与 量 とは 一 定 の 関 係 が み ら れ ず(図2 (b)),ト ラ ン ス フ ェ リン鉄(図2 (c)),コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄(図2 (d))は ほ と ん ど尿 中 に 排 泄 さ れ な か っ た. 鉄排泄指数 鉄排泄指数 図1 本 態性 鉄 欠 乏性 貧 血 患者 に お け る鉄排 泄 指数 と血 清 ク レア チニ ン(a),血 清 ア ル ブ ミン(b)の 関連 (a) 含 糖 酸 化 鉄 投 与 に よ る尿 中 鉄 排 泄 (b) FeCl3投 与 に よ る尿 中 鉄 排 泄 (C) トラ ン スフ ェ リ ン鉄 投 与 に よ る 尿 中鉄 排 泄 (d) コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄 に よ る 尿 中鉄 排 泄 図2 含 糖 酸 化 鉄(a),塩 化 第2鉄(b),ト ラ ン ス フ ェ リ ン(c),コ ン ドロ イ チ ン 硫 酸 鉄(d)投 与 に よ る 尿 中 鉄 排 泄 の 検 討 従 って 以 下 の 実 験 の は 含 糖 酸 化 鉄 を 用 い た.
表2 鉄 欠 乏,鉄 過 剰,腎 障 害 処理 動 物 に おけ る各種 パ ラ メー ター (* p<0.01vs対 照 群) 図3 鉄 欠 乏群,鉄 過 剰 群,腎 障 害群 及 び 対照 群 に お け る含 糖 酸 化鉄 の ク リア ラ ンス 2) 鉄 過 剰,鉄 欠 乏,腎 障 害 で の 含 糖 酸 化 鉄 投 与 に よ る 尿 中鉄 の 変 動 まず,今 回作 製 し た実 験 動 物 の ヘ モ グ ロ ビ ン, 肝 臓 内 鉄 量,血 清 ア ル ブ ミ ン,血 清 ク レ ア チ ニ ン,尿 蛋 白 の 成 績 を表2に 示 す.腎 障 害 群 で は 著 明 な尿 蛋 白 と と も に 低 ア ル ブ ミン 血 症 を示 し た が,血 清 ク レ ア チ ニ ン は 対 照 群 と比 し差 は み ら れ なか っ た.肝 臓 内 非 ヘ ミン鉄 量 は 鉄 過 剰 群 で は 著 明 に 増 加 して い た が,鉄 欠 乏 群,腎 障 害 群 で は 有 意 差 は な い もの の 低 下 値 向 が み られ た. ヘ モ グ ロ ビ ン は各 群 間 で 差 は み られ な か っ た. か か る動 物 に お け る 尿 中鉄 の排 泄 状 態 を検 討 した が,尿 中 へ 排 泄 さ れ る鉄 量 は 血 清 鉄 濃 度 に 依 存 す る こ とが 想 定 さ れ た の で,尿 中 へ の鉄 漏 出 の 状 態 を 鉄 欠 乏,鉄 過 剰 及 び 腎 障 害 の ラ ッ ト に お け る尿 中 鉄 排 泄 量 と血 清 鉄 との 比 す な わ ち 含 糖 酸 化 鉄 の ク リア ラ ン ス を求 め 検 討 した.そ の 結 果 図3の ご と く ク リア ラ ン ス は 鉄 欠 乏 群 と 対 照 群 との 間 に差 は 認 め ら れ な か っ た が,鉄 過 剰 群 で は 尿 中 へ の 鉄 ク リア ラ ン ス は 有 意 に 増 加 し て お り(p<0.01),腎 障 害群 で は さ らに 著 明 な鉄 排 泄 の 亢 進 が 認 め ら た(p<0.01).す な わ ち,鉄 過 剰 状 態 で は 腎 か ら の鉄 排 泄 率 が 亢 進 し, 腎 機 能 障 害 を伴 う場 合 に は よ り尿 中 へ の 鉄 排 泄 が 著 明 に な る もの と考 え られ た. 考 察 難 治 性 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 病 因 解 明 を 目的 と して 鉄 欠 乏 性 貧 血 症 例 と各 種 鉄 代 謝 異 常 及 び 腎 障 害 の動 物 モ デ ル を用 い て,腎 か ら の 鉄 排 泄 動 態 を 検 討 し た と こ ろ,鉄 欠 乏 性 貧 血 患 者 の鉄 排 泄 指 数 と血 清 ク レ ア チ ニ ンに 正 の 相 関 を,血 清 ア ル ブ ミン に 負 の 相 関 を 認 め,ま た鉄 過 剰,腎 障 害 ラ ッ トで は 尿 中 へ の鉄 排 泄 が 亢 進 し て お り,従 っ て 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 一 因 と し て 腎 よ りの 鉄 排 泄 亢 進 の 可 能 性 が 示 唆 され た. 正 常 人 の 鉄 代 謝 に お い て は,体 内鉄 量 の 調 節 は 主 に 消 化 管 に お け る吸 収 量 に よ っ て 行 わ れ て お り,排 泄 量 は 男 性 及 び 非 生 殖 年 齢 女 性 で1mg/ day前 後 で 一 定 し て い る と考 え られ て い る3).一 方,鉄 欠 乏 性 貧 血 症 例 の 中 に は,消 化 管 あ る い は 月 経 と して の 出 血,成 長 ・妊 娠 な ど に よ る需 要 の 増加,炎 症 性 疾 患 ・胃切 除 後 な ど の 吸 収 不 良 症 候 群 な どの 原 因 の 存 在 しな い症 例,あ る い は 静 注 用 鉄 剤 を投 与 して も 反 応 の悪 い症 例,ま た い っ た ん鉄 剤 に よ り貧 血 が 改 善 し て も投 与 を 中 止 す る と再 発 す る症 例 が み ら れ る こ とは よ く
808 中 西 徳 彦 知 ら れ て お り,か か る症 例 で は 鉄 排 泄 の 問 題 を 見 直 す 必 要 が あ る と思 わ れ る.か か る観 点 か ら 教 室 の木 村12, 13, 19)及び 宮 田14)は鉄 排 泄 試 験 に おい て 難 治 性 鉄 欠 乏 性 貧 血 患 者 が 易 治 群 に 比 し鉄 排 泄 指 数 が 高 値 を示 し,病 因 と し て の 鉄 排 泄 の 可 能 性 を示 す もの と報 告 して い る.さ ら に 今 回 臨 床 的 検 討 と して 鉄 欠 乏 性 貧 血 症 例 で の 鉄 排 泄指 数 と各 種 血 液 生 化 学 検 査 との 関 連 をみ る と,血 清 ク レ ア チ ニ ン と負 の相 関 を認 め た.こ れ は鉄 排 泄 試 験 が 腎 糸 球 体 の機 能 を反 映 し て 尿 中へ の 鉄 コ ロ イ ド粒 子 の 漏 出 を見 て い るた め で あ り, か か る 部 位 で のbarrier機 構 と密 接 に 関 係 す る もの と思 わ れ る.一 方,今 回 検 討 し た 症 例 の 血 清 ア ル ブ ミ ン値,血 清 ク レア チ ニ ン値 は い ず れ も正 常 範 囲 内 で の 変 動 で あ り, subclinicalな barrier機 構 の 障 害 が 鉄 排 泄 の 増 加 さ らに は鉄 欠 乏 性 貧 血 の 難 治 化 に 関 連 を持 つ 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. こ のbarrier機 構 に は従 来 よ りsize及 び charge barrierの2種 が 推 定 さ れ,前 者 に つ い て は 直 径7nm以 上 の 粒 子 が こ のbarrierに よ っ て 漏 出 が くい 止 め られ,さ ら に 後 者 に つ い て は acidic substanceが 漏 出 しに くい こ とが 知 られ て い る.こ の 理 論 に従 え ば,著 者 の 行 な っ た 含 糖 酸 化 鉄 と コ ン ドロ イ チ ン 硫 酸 鉄 の 尿 中 へ の 出 現 状 態 の 成 績 が 理 解 し得 る.す な わ ち,両 剤 は い ず れ も コ ロ イ ド状 の 静 注 鉄 剤 で あ るが, pHを み る と 前 者 が9.0∼10.0な の に 対 し 後 者 は 6.5∼8.0で あ り,ま た コ ロ イ ド粒 子 のsizeは, 前 者 が 直 径6∼8nm前 後 で あ り20, 21),か か る物 理 的 性 状 に よ り含 糖 酸 化 鉄 は コ ン ドロ イ チ ン硫 酸 鉄 に 比 し腎 糸 球 体 基 底 膜 を通 過 し易 い も の と 考 え られ る.さ ら に,含 糖 酸 化 鉄 は コン ドロ イ チ ン 硫 酸 鉄 に 比 し 血 中 か ら の 消 失 速 度 が 遅 く20-22),これ も一 因 と な っ て い る 可 能 性 が あ る. 次 に,臨 床 的 検 討 で得 られ た 腎機 能 と尿 中鉄 排 泄 の 関 連 性 を 明 確 に す る 目的 で実 験 動 物 を用 い て 検 討 した とこ ろ, 59Fe一 トラ ン ス フ ェ リン を 投 与 した 場 合 に は,尿 中 に59Feは ほ とん ど検 出 さ れ ず,ま た 尿 中鉄 濃 度 を標 準 法 に て 測 定 して も10μg/dl以 下 の 低 濃 度 であ るこ とか ら正 常 ラ ッ トで は尿 中へ の トラ ン ス フ ェ リン鉄 の 排 泄 は ほ と ん ど な い と考 え られ た.そ こ で比 較 的尿 中 に 排 泄 さ れ易 い 含 糖 酸 化 鉄 を投 与 す るこ とに よ り, 対 照 群 ・鉄 欠 乏 群・ 鉄 過 剰 群 ・腎 障 害 群 に お け る尿 中 鉄 ク リア ラ ン ス を み た. 鉄 過 剰 群 に お い て は 尿 中 鉄 ク リア ラ ン ス の 亢 進 が 認 め られ た が,こ れ は 静 注 し た 含 糖 酸 化 鉄 の 網 内 系 へ のuptakeが 遅 延 あ る い は 減 少 して い る た め 尿 中 へ の 排 泄 量 が 増 加 し た の で は な い か と も考 え られ る.し か し,各 種 病 態 に お け る 尿 中 へ の 鉄 排 泄 機 構 に つ い て は ほ と ん ど検 討 さ れ て お らず,木 村 ら8-11)が胃 液 鉄 の検 討 で示 した よ う に 尿 中鉄 も 腎 糸 球 体 さ らに は 尿 細 管 に お け る鉄 量 に 関 連 を持 つ も の か も し れ ず,さ ら に解 明 が 必 要 と考 え る.
一 方, PAは 腎 糸 球 体 のsize及 びcharge
barrierを 障 害 し透 過 性 を著 明 に 亢 進 させ る こ と が知 られ,実 験 的 ネ フ ロ ー ゼ モ デ ル の 作 成 に よ く利 用 され て い る17).そこ で 腎 障 害 と尿 中鉄 排 泄 との 関 係 をPAを 投 与 した 腎 障 害 モ デ ル で 検 討 した とこ ろ,腎 障 害 に 伴 い 尿 中 鉄 排 泄 の 増 加 が み られ,臨 床 成 績 を あ る程 度 裏 付 け る成 績 を得 た.な お,本 実 験 で はPA投 与 後8日 目の ラ ッ トを実 験 に 供 し た が, PAを さ ら に長 期 間 投 与 した 場 合 に は尿 中へ の 持 続 す る鉄 喪 失 に 基づ く 鉄 欠 乏 状 態 が 招 来 さ れ る可 能 性 が あ り今 後 の 検 討 課 題 と考 え られ た. 結 論 鉄 欠 乏性 貧 血 の 病 因 を解 明 す る 目的 で,鉄 欠 乏 性 貧 血 患 者32例 を対 象 に 鉄 排 泄 試 験 を行 い 各 種 血 液 生 化 学 検 査 成 績 との 関 連 を検 討 し,さ ら に そ の 関連 を 明確 に す る た め 実 験 動 物 を用 い て 検 討 し,以 下 の 結 論 を得 た. 1. 鉄 欠 乏 性 貧 血 症 例 の 臨 床 的 検 討 で は,鉄 排 泄 指 数 は 血 清 ク レ ア チ ニ ン と正 の 相 関(r= 0.97)を,血 清 ア ル ブ ミ ン とは 負 の 相 関(r=-0.86)を 示 し,胃 か らの 鉄 排 泄 の 亢 進 が 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 一 因 と な る可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 2. 含 糖 酸 化 鉄 を動 物 に 負 荷 し た とこ ろ,鉄 過 剰 状 態 並 び に 腎 障 害 ラ ッ トで は 有 意 な 鉄 排 泄 の 亢 進 が み ら れ た. 以 上,鉄 欠 乏 性 貧 血 の 一 因 と して 腎 よ りの 鉄 排 泄 亢 進 に よ る可 能 性 が 示 唆 さ れ た.
稿 を終 え るに あ た り,御 指 導 ・御校 閲 を賜 つ た恩 師 木 村郁 郎 教授 に深 甚 の謝 意 を表 す る と ともに,終 始 御 懇 篤 な る御 指 導 を賜 っ た 高 橋 清 講 師,宗 田 良 助 手 に深 謝 致 します. (本論 文 の要 旨 は第52回 日本 血 液 学 会 総会 で 発表 し た.) 文 献
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