医 用 イ ンプ ラ ン ト材 原 料 に よ る ラ ッ トの 皮 膚 お よび
筋 組織 に お け るフ リー ラ ジカ ル の 発 生 に関 す る研 究
岡 山大学 医学 部 附属 分 子細 胞 医学研 究施 設神 経 情報 学部 門(指 導:森
昭胤 教授)
遠
藤
由
美
(平 成7年2月14日 受 稿) Key words:フ リ ー ラ ジ カ ル,筋 組 織,皮 膚 組 織,医 用 イ ン プ ラ ン ト材 原 料,ラ ッ ト 緒 言 最 近 の 種 々 の 人 工 臓 器 材 料 の 開 発 と普 及 に 伴 い,生 体 反 応 の よ り少 な い 医 用 イ ン プ ラ ン ト材 の 開 発 が 要 求 され て い る.ま た 他 面,人 工 関 節 な ど の 場 合 に は 素 材 の 摩 滅 に よ る 微 粒 子 と生 体 組 織 との 反 応 も重 要 な 研 究 課 題 と な っ て い る. こ れ らの 医 用 イ ン プ ラ ン ト材 の う ち,ネ ジや プ レー トに は 金 属 が 使 用 さ れ,ま た 人 工 臓 器 な ど に 金 属 の 合 金 が 主 成 分 と して 使 用 さ れ て い る. しか し,過 剰 量 の 遷 移 金 属 は 生 体 内 に お い て は 毒 性 を示 す こ と が 知 られ て い る.例 え ば ク ロ ム 化 合 物1,2),鉄(Ⅲ)-ニ ト リル 酢 酸3),コ バ ル ト4), ニ ッケ ル5,6)など は 活 性 酸 素 種 生 成 とDNA損 傷 を お こ す こ とが 見 い 出 さ れ,発 癌 性 金 属 と さ れ て い る.ま た,銅,鉄 お よ び マ ン ガ ンは 過 酸 化 水 素 ま た は発 癌 物 質 と 反 応 し て 活 性 酸 素 種 を 生 成 し, DNA損 傷 をお こす こ とが 示 され て いる7-9). 本 研 究 に お い て は ラ ッ トの 皮 膚 お よ び 筋 組 織 内 へ 種 々 の 実 用 化 さ れ て い る 医 用 イ ン プ ラ ン ト 材 原 料 の ペ レ ッ トを 埋 め 込 み,生 体 膜 に 毒 性 の 強 い ヒ ドロ キ シ ル ラ ジ カ ル(・OH)と,さ ら に ・OHに よ っ て 生 ず る生 体 膜 由 来 の カー ボ ンセ ン タ ー ラ ジ カ ル(・C)の 発 生 に つ い て 電 子 ス ピ ン 共 鳴(electron spin resonance, ESR)ス ペ クトロ メ ー タ ー を 用 い て 検 討 し た. 材 料 と 方 法 1. 試 薬 ス ピ ン ト ラ ッ プ 剤 の5, 5-dimethyl-1-pyrroline-N-oxide (DMPO)は 第 一 化 学 薬 品 工 業 株 式 会 社(東 京)よ り購 入 した.そ の 他 の 試 薬 は 市 販 の最 高 純 度 の もの を使 用 した. 2. 実 験 動 物 生 後8∼9週 齢 の 雄 性Wistarラ ッ トをChar les River Japan Inc.よ り購 入 し て 使 用 した. 実 験 動 物 は12時 間 明 暗 サ イ ク ル(午 前7時 よ り 午 後7時 ま で を明 期)の も と で 飼 育 し,飼 料 は オ リエ ン タ ル 酵 母 工 業 株 式 会 社 製 の 標 準 飼 料 MFを 使 用 した.水 は 給 水 瓶 で 自 由 に 摂 水 させ た. 3. 医 用 イ ン プ ラ ン ト材 原 料 京 セ ラ 株 式 会 社 よ り供 与 さ れ た ア ル ミナAl2 O3(純 度99.5%以 上,粒 子 サ イ ズ63∼90μm), ジ ル コ ニ アZrO2 (63∼90μm),チ タ ン(純 チ タ ン, 45μm以 下),コ バ ル ト-ク ロ ム 合 金(コ バ ル ト7∼30%,モ リ ブ デ ン5∼7%, 53∼250 μm),超 高 分 子 ポ リエ チ レ ン(Trace Element
(Al, Ti, Ca, Cl)の 合 計 は620ppm以 下, 250μm 以 下)の ペ レ ッ トを用 い た.こ れ らの 材 料 の ペ レ ッ ト各100mgは ペ ン トバ ル ビ ター ル 麻 酔 下 に ラ ッ トの 腹 部 皮 膚 組 織(皮 下 組 織 を 含 む)と 大 腿 部 筋 組 織 内 に 埋 め 込 ん だ. 4. 試 料 の 採 取 上 記 ペ レ ッ トを埋 め 込 ん だ 後, 1, 3, 20時 間, 2お よ び4週 間 目 に ラ ッ トを断 頭 し,埋 め 込 み 部 分 の 皮 膚 お よ び 皮 下 組 織 な らび に 筋 組 織 を摘 出 後,分 析 開 始 ま で 液 体 窒 素 中 に 保 存 した. 次 い で 摘 出 し た 組 織 に20倍 量 の 生 理 食 塩 水 を加 え て ホ モ ゲ ナ イ ズ し,ホ モ ジ ネ ー ト0.2mlに ス ピ ン トラ ップ 剤(DMPO)を20μl加 え, 10秒 間 撹 拌 後, ESRス ペ ク トロ メー ター(JEOL JES-FE1
112 遠 藤 由 美
XG)を 用 い て ・OHと ・CをDMPOの ス ピ ン ア ダ ク ト と し て 分 析 し た. ESRス ペ ク ト ロ メ ー タ ー の 分 析 条 件 は,室 温; field, 334.3±10 mT; sweeptime, 2min; modulation, 0.08 mT; response, 0.1secと し た10).
Table 1 Free radical levels in the skin and muscle of sham-operated rats.
Each value represents the mean±SD and determined numbers was shown in parenthesis.
Fig. 1 Spectra of hydroxyl and carbon center ed radicals as a spin adducts of 1, 1-dimethyl-1-pyrroline-N-oxide in the skin and muscle of rats one hour after implantation of titanium. フ リ ー ラ ジ カ ル 量 は,内 部 標 準 物 質 と し て 使 用 し た 酸 化 マ ン ガ ン の 信 号 強 度 と 各 フ リ ー ラ ジ カ ル の 信 号 強 度 と の 比 を 求 め,次 い で こ れ と 既 知 ス ピ ン 数 の2, 2, 6, 6-tetramethyl-4-hydro-xylpiperidine-1-oxyl (TEMPOL)の 信 号 強 度 と を 比 較 計 算 し て ス ピ ン 数 を 求 め た.
Fig. 2 Effect of titanium on hydroxyl and car bon centered radicals in the skin and muscle of rats. Each value represents the mean of 4-12 animals. *p<0.05vs.
sham-operated control group (Table 1).
5. 有 意 差 検 定
有 意 差 検 定 は上 記 の 計 算 に よ っ て得 られ た ス ピ ン数 の オ リ ジナ ル デー ター に つ い てStudent's
t-testを 用 い て 行 っ た.
結
果
まず,対 照(sham-operation)群 に つ い て 皮 膚 組 織 と筋 組 織 に お け る ・OHと ・Cの 時 間 経 過 に よ る変 動 を 調 べ た.そ の 結 果,皮 膚 組 織 に おい て3時 間 お よび20時 間 目に 一 過 性 に ・OHが 有 意 に増 加 す る 以 外,全 過 程 を 通 じ て フ リー ラ ジ カ ル の 有 意 な 変 動 は 認 め られ なか っ た(Table 1).従 っ て,以 下 の 医 用 イ ンプ ラ ン ト材 原 料 の ペ レ ッ トを埋 め 込 ん だ 実 験 の 成 績 は ,上 記 の対 照 値 との 比(%)と し て 表 示 した. 5種 類 の 医 用 イ ン プ ラ ン ト材 原 料 の ペ レ ッ ト を ラ ッ トの 皮 膚 お よ び 筋 組 織 内 に 埋 め 込 む と, 時 間 経 過 は 異 な るが い ず れ も皮 膚 な ら び に 筋 肉 組 織 中 に ・OHと ・Cが 発 生 す る こ とがESR ス ペ ク トロ メー ター に よ りDMPOの ス ピ ン ア ダ ク ト と し て 検 出 さ れ た. Fig. 1に チ タ ン埋 め 込 み1時 間 目の ス ピ ン ア ダ ク トを 代 表 例 と して 示 した,Fig. 3 Effect of alumina on hydroxyl and car bon centered radicals in the skin and muscle of rats. Each value represents the mean of 4-12 animals. *p<0.05vs.
sham-operated control group (Table 1).
チ タン を埋 め 込 む と,皮 膚 組 織 にお いて は(Fig. 2上 段), 2週 間 目 ま で は ・OHと ・Cに 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た が, 4週 問 目 に は ・OH と ・Cは い ず れ も有 意 に 増 加 し,特 に ・OHの 増 加 が 顕 著 で あ っ た.他 方,筋 組 織 中 の ・OHは 埋 め 込 み1, 3時 間 目 に 有 意 に 増 加 し た が, 20 時 間 目 に は 対 照 レベ ル に 回復 した.な お そ の 後 の 変 化 に は 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.・Cは4 週 間 ま で に 有 意 な 変 化 を 示 さ な か っ た(Fig. 2 下 段).
Fig. 4 Effect of zirconia on hydroxyl and car bon centered radicals in the skin and muscle of rats. Each value represents the mean of 4-12 animals.*p<0.05vs.
sham-operated control group (Table 1).
ア ル ミナ を埋 め 込 む と(Fig. 3),皮 膚 の ・OH は1時 間 目 に 有 意 に 増 加 し た が,埋 め 込 み3時 間 目に は 対 照 レベ ル に 回復 した.さ らに 埋 め 込 み2週 間 目 に は 再 び 有 意 に 増 加 した が,埋 め 込
114 遠 藤 由 美 み4週 間 目 に は 対 照 レ ベ ル に 回 復 した.・Cは 埋 め 込 み1時 間 目 に 増 加 す る傾 向 が 認 め られ た が 有 意 で は な く,埋 め 込 み2週 間 目に は 有 意 に 増 加 して い た.し か し埋 め 込 み4週 間 目 に は 対 照 レベ ル に 回 復 した(Fig. 3上 段).一 方,筋 組 織 に お い て は ・OHは 埋 め 込 み20時 間 目 に 有 意 に 増 加 し,埋 め 込 み2週 間 目 に は さ ら に 増 加 し た. しか し,埋 め 込 み4週 間 目 に は 対 照 レベ ル に 回 復 した.・Cは 埋 め 込 み1時 間 目に 著 明 に 増 加 し, 埋 め 込 み3時 間 目 に は や や 減 少 し た も の の,な お 有 意 に 増 加 し て い た.し か し埋 め 込 み20時 間 目 以 降4週 間 目 ま で は 対 照 レベ ル で あ った(Fig. 3下 段). ジ ル コニ ア を埋 め 込 む と(Fig. 4),埋 め 込 み 1時 間 目に 皮 膚 組 織 の ・OHは 有 意 に 増 加 した が,埋 め 込 み3時 間 目 に は 対 照 レベ ル に 回 復 し た.そ の 後,埋 め 込 み4週 間 目 ま で 多 少 の 変 動 は 認 め られ る も の の 有 意 差 は な か っ た.・Cは 埋 め 込 み 後 よ り増 加 の 傾 向 が 認 め ら れ た が,有 意 差 の 認 め ら れ た の は 埋 め 込 み4週 間 目の み で あ っ た(Fig. 4上 段),一 方,筋 組 織 に お い て は(Fig. 4下 段),埋 め 込 み1時 間 目 に ・OHと ・Cは 共 に 著 明 に 増 加 し た が,埋 め 込 み3時 間 目 に は い ず れ も対 照 レベ ル に 回 復 し た.次 い で,埋 め 込 み20時 間 目 に は 両 者 の フ リー ラ ジ カ ル は 共 に 再 び 有 意 に 著 明 に 増 加 し,さ ら に,埋 め 込 み2 週 間 目 に は ・OHは さ ら に 増 加 し た が,・Cは 減 少 し た.し か し,埋 め 込 み4週 間 目 に は い ず れ の フ リー ラ ジ カ ル も対 照 レベ ル に 回 復 し た.
Fig. 5 Effect of cobalt with chromium on hydroxyl and carbon centered radicals
in the skin and muscle of rats. Each value represents the mean of 4-12 ani
mals. *p<0.05vs. sham-operated control group (Table 1).
Fig. 6 Effect of polyethylene on hydroxyl and carbon centered radicals in the skin and muscle of rats. Each value represents the mean of 4-12 animals. *p<0.05vs.
sham-operated control group (Table 1).
コ バ ル ト-ク ロ ム の 合 金 は,皮 膚 組 織 に お い て は ・OHは 埋 め 込 み2週 間 後 ま で は 変 化 が 認 め ら れ な か っ た が,埋 め 込 み4週 間 目 に は 有 意 に 増 加 し た(Fig. 5上 段).一 方,・Cは 埋 め 込 み 2週 間 目 に 有 意 に 増 加 し た が,埋 め 込 み4週 間
目 に は 減 少 した.筋 組 織 に お い て は(Fig. 5下 段),・OHは 埋 め 込 み3時 間 目に 有 意 に 増 加 し た.そ の 後 レ ベ ル は 一 定 値 を保 ち,埋 め 込 み4 週 間 目 に は 著 明 に 増 加 し た.他 方,・Cは 埋 め 込 み1時 間 目に 著 明 に 増 加 した が 埋 め 込 み3時 間 目 に は対 照 レベ ル に 回復 した.そ の 後 埋 め 込 み 2週 間 目 に は 再 び 有 意 に 増 加 した が,埋 め 込 み 4週 間 目 に は 減 少 し,逆 に 有 意 に 対 照 レベ ル よ り も低 下 し た. 超 高 分 子 ポ リエ チ レ ンは,皮 膚 組 織 中 の ・OH と ・Cに 埋 め 込 み1時 間 目か ら埋 め 込 み2週 間 目 ま で 若 干 の 変 動 を与 え た が 有 意 差 は 認 め られ な か っ た(Fig. 6上 段).し か し,埋 め 込 み4週 間 目の ・Cは 有 意 に 増 加 して い た.筋 組 織 に お い て は(Fig . 6下 段),・OHは 埋 め 込 み3時 間 目 に 有 意 に 増 加 した が,埋 め 込 み20時 間 目 か ら 埋 め 込 み4週 間 目 ま で 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.・Cに は 埋 め 込 み に よ る有 意 な変 化 は 認 め ら れ な か っ た. 考 察 一 般 に 多 くの 金 属 す な わ ち,ナ ト リ ウ ム,マ グネ シ ウ ム,カ リ ウ ム,カ ル シ ウ ム,バ ナ ジ ウ ム,ク ロ ム,マ ン ガ ン,鉄,ニ ッ ケ ル,銅,亜 鉛,モ リブ デ ン お よ び 錫 は 動 物 に と っ て は 必 須 の 金 属 で あ る.し か し,こ れ らの 金 属 を過 剰 に 摂 取 す る と細 胞 傷 害 を 引 き起 こ す こ と が 知 られ て お り,生 体 に 対 す る 金 属 の 影 響 に つ い て は 以 下 の よ うに 多 くの 報 告 が あ る.例 え ば リ ノ レ イ ン酸 や リ ノ レ ニ ン 酸 な ど の 不 飽 和 脂 肪 酸 の 酸 化 は コバ ル ト(Ⅱ),マ ン ガ ン(Ⅱ)に よ り強 く触 媒 され,銅(Ⅱ),鉄(Ⅱ お よ び Ⅲ)に よ っ て も 促 進 され る11).銅(Ⅱ),鉄(Ⅱ お よ び Ⅲ),鉛, 水 銀,銀 は 溶 血 を 引 き起 こ し,赤 血 球 膜 の 過 酸 化 を促 進 す る12).銀,水 銀,銅(Ⅱ)お よ び鉛 は カ タ ラ ー ゼ や グ ル タ チ オ ン ペ ロ キ シ ダー ゼ を 不 活 化 し,赤 血 球 内 の 還 元 型 グ ル タ チ オ ン 量 を 低 下 させ る13).鉛,鉄(Ⅱ),銅(Ⅱ),水 銀,ク ロ ム(Ⅲ),マ ン ガ ン(Ⅳ)ま た は セ レ ン(Ⅱ)を 腹 腔 内 に 投 与 す る と,マ ウ ス肝 臓 の 過 酸 化 脂 質 は 増 加 す るが,セ シ ウ ム(Ⅲ),マ ン ガ ン(Ⅱ), コバ ル ト(Ⅱ)ま た は ニ ッケ ル(Ⅱ)は 過 酸 化 を 生 じ な い と い う 報 告 が な さ れ て い る14).ま た, 脳 に お い て は コバ ル トや ニ ッ ケ ル を 毎 日7日 間 腹 腔 内 投 与 す る と ラ ッ ト脳 の 過 酸 化 脂 質 は 増 加 し,ス ー パ ー オ キ シ ドジ ス ム ター ゼ 活 性 は 低 下 す る こ とが 知 られ て い る15,16).さらに,カ リウ ム, コバ ル ト(Ⅱ),カ ル シ ウ ム,ニ ッ ケ ル(Ⅱ), 銅(Ⅱ),マ グ ネ シ ウ ム(Ⅱ),鉄(Ⅲ)お よ び ア ル ミニ ウ ム は ラ ッ トシ ナ プ トゾ ー ム 分 画 か ら フ リー ラ ジ カ ル を発 生 さ せ,発 生 した フ リー ラ ジ カ ル が 膜 の 流 動 性 を低 下 させ る こ とが 報 告 さ れ て い る17).最 近, Wangら は コバ ル ト(Ⅱ) や ニ ッ ケ ル(Ⅱ)は 鉄(Ⅲ)と 同 様 に 内 在 性 ア ス コル ビ ン酸 ラ ジ カ ル を増 加 させ る こ と を ラ ッ ト体 外 循 環 中 に お い て 認 め,過 剰 の 遷 移 金 属 を 摂 取 す る と フ リー ラ ジ カ ル が 発 生 す る こ と を示 唆 して い る18).これ らの 知 見 は 生 体 内 に 過 剰 に 取 り込 ま れ た金 属 が フ リー ラ ジ カ ル の 発 生 を 惹 起 し,生 体 内 で 過 酸 化 反 応 を引 き起 こす こ と を示 し て い る. 金 属 の 関 与 す る 活 性 酸 素 生 成 反 応 に お い て, 生 体 内 で 起 こ り う る と考 え ら れ て い る も の に, 下 記 の フ ェ ン トン 反 応19)があ る. Fe(Ⅱ)+H2O2→Fe(Ⅲ)+・OH 最 近 細 胞 膜 傷 害 に は フ リー の ・OHば か りで な く,遷 移 金 属 で あ る 銅,ニ ッケ ル お よ び コバ ル トな ど とH2O2に よ って 生 成 す る金 属 と ・OH との 結 合 型 が 活 性 種 で あ る こ とが 示 さ れ て い る4-7).ま た,マ ン ガ ン は 発 癌 性 は 認 め られ て い な い が,変 異 原 性 を 示 す こ とが 知 られ て お り, H2O2を 介 さ な い で ・OHを 発 生 す る こ とが 知 ら れ て い る8).一 般 に ・OHは 膜 の 二 重 結 合 に 作 用 して 水 素 を 引 き抜 き,そ の 結 果 ア ル キ ル 基 の フ リー ラ ジ カ ル と な るが,今 回 測 定 した カ ー ボ ン セ ン ター ラ ジ カ ル の 成 績 は そ の よ う な 反 応 の 結 果 と 考 え られ る. 本 実 験 に お い て,皮 膚 組 織 と筋 組 織 に ア ル ミ ナ,ジ ル コ ニ ア,チ タ ン,コ バ ル ト-ク ロ ム 合 金, 超 高 分 子 ポ リエ チ レ ン の 微 粒 子 をペ レ ッ トと し て 埋 め 込 む と,埋 め 込 み 後 の 急 性 期 す な わ ち1, 3時 間 目に い ず れ か の 組 織 あ る い は 両 方 の 組 織 で ・OHが 増 加 す る こ と,さ ら に は ・Cに つ い て は ア ル ミナ,ジ ル コニ ア お よ び コバ ル ト-ク ロ ム 合 金 に よ っ て 増 加 す る こ とが 明 らか と な っ た. つ い で2週 間 目に お い て も ア ル ミナ,ジ ル コ ニ
116 遠 藤 由 美 ア,コ バ ル ト-ク ロ ム 合 金 に よ っ て ・OHあ る い は ・Cが 増 加 し て い る場 合 が あ る が, 4週 間 目 に は こ れ ら は 筋 組 織 に お い て は ほ と ん ど 対 照 レ ベ ル に 回 復 して い た.こ の 回 復 は 生 体 内 の フ リ ー ラ ジ カ ル 消 去 作 用 を 介 して の 防 御 機 構 に よ る も の と想 定 さ れ る.し か し な が ら, 4週 間 目の 皮 膚 組 織 に お い て は ア ル ミナ を 除 く4種 の 医 用 材 原 料 は ・OHや ・Cを 増 加 さ せ て い る こ と, お よ び 筋 組 織 に お い て も コバ ル ト-ク ロ ム 合 金 が ・OHを 増 加 させ て い る こ と な ど ,埋 め 込 み後 長 期 に わ た っ て フ リー ラ ジ カ ル が 発 生 す る こ と が 明 らか に な っ た.な お,皮 膚 組 織 と筋 組 織 に お い て は,こ れ ら の フ リー ラ ジ カ ル の 発 現 に 相 違 が 認 め ら れ た が,こ れ は 両 組 織 中 に お け る 抗 酸 化 活 性 す な わ ち フ リー ラ ジ カ ル 消 去 系 の 違 い に よ る もの と想 定 され る. 以 上 の 実 験 結 果 は 人 工 関 節 な どの 摩 滅 に よ っ て 生 じ る金 属 微 粒 子 な ど に 対 す る 生 体 組 織 の 反 応 に よ り,ヒ ドロ キ シ ル ラ ジ カ ル が 異 常 発 生 し て 細 胞 ・組 織 傷 害 が 発 生 す る 可 能 性 を示 唆 す る の で,人 工 臓 器 な ど の 開 発 に 伴 う素 材 原 料 の 研 究 は 今 後 の 重 要 な 課 題 とな る で あ ろ う.な お, 人 工 臓 器 装 着 に よ り予 想 さ れ る フ リー ラ ジ カ ル 発 生 に 対 して,ア ス コ ル ビ ン 酸, α-ト コ フ ェ ロ ー ル,グ ル タ チ オ ン な ど の ブ リー ラ ジ カ ル 消 去 剤 あ る い は 抗 酸 化 剤 を 積 極 的 に 摂 取 す る よ う な 防 御 対 策 が 考 え られ るの で,そ の 基 礎 的 研 究 の 発 展 も期 待 さ れ る. 結 論 5種 類 の 医 用 イ ン プ ラ ン ト材 原 料 の ペ レ ッ ト を 皮 膚 な らび に 筋 組 織 に 埋 め 込 み, ESRス ペ ク ト ロ メ ー タ ー を 用 い て 皮 膚 お よ び 筋 組 織 中 の フ リー ラ ジ カ ル を 経 時 的 に 測 定 し,以 下 の こ と を 明 らか に した. 1. チ タ ン を埋 め 込 む と皮 膚 組 織 中 の ・OHと ・Cは 埋 め 込 み4週 間 目 に 増 加 し た.筋 組 織 中 の ・OHは 埋 め 込 み1お よ び3時 間 目 に 増 加 し た が そ の 後 回 復 した. 2. ア ル ミナ を埋 め 込 む と,皮 膚 組 織 中 の ・ OHは 埋 め 込 み1時 間 目 に 増 加 し た が そ の 後 回 復 した.し か し,埋 め 込 み2週 間 目 に は ・OHと ・Cは 増 加 し た が 埋 め 込 み4週 間 目 に は 回 復 し た.筋 組 織 中 の ・OHは 埋 め 込 み20時 間 お よ び 2週 間 目 に は 増 加 し た が,埋 め 込 み4週 間 目 に は 回 復 し た.・Cは 埋 め 込 み1お よ び3時 間 目 に 増 加 し た が 埋 め 込 み20時 間 目 に は 回復 し た. 3. ジ ル コ ニ ア を埋 め 込 む と,皮 膚 組 織 中 の ・OHは 埋 め 込 み1時 間 目 に 増 加 した が ,そ の 後 の 有 意 な 変 化 は 認 め られ な か っ た.筋 組 織 中 の ・OHと ・Cは 埋 め 込 み1時 間 目 に 増 加 し た が 埋 め 込 み3時 間 目 に 減 少 し た.埋 め 込 み20時 間 目 よ り2週 間 目 に は ・OHは さ ら に 著 明 に 増 加 した が, 4週 間 目に は 回 復 し た.・Cは2週 間 目 に は 減 少 し, 4週 間 後 に は 回 復 し た. 4. コバ ル ト-ク ロ ム の 合 金 を埋 め 込 む と,皮 膚 組 織 中 の ・Cは2週 間 目 に 増 加 し た が 埋 め 込 み4週 間 目 に は 回復 し た.ま た,・OHは 埋 め 込 み4週 間 目に 著 明 に 増 加 し た.筋 組 織 中 の ・OH は 埋 め 込 み3時 間 目 に 増 加 し た 後 一 定 の 値 を保 ち, 4週 間 目 に は さ ら に 増 加 し た.・Cは 埋 め 込 み1時 間 目 に 増 加 し, 3時 間 目 に 回 復 し た が, 20時 間 目に 増 加 し, 4週 間 目 に 劇 的 に 減 少 し た. 5. 超 高 分 子 の ポ リエ チ レ ン を埋 め 込 む と 皮 膚 組 織 中 の ・Cは4週 間 目 に 増 加 し た.筋 組 織 中 の ・OHは3時 間 目に 増 加 した が, 20時 間 目 に は 回 復 した. 6. 以 上 よ り,医 用 イ ン プ ラ ン ト材 原 料 をペ レ ッ ト と して 埋 め 込 む と,皮 膚 お よ び 筋 組 織 に お い て は 上 記 す べ て の 材 料 に よ り一 過 性 に フ リ ー ラ ジ カ ル が 発 生 す る こ と,さ ら に は ・OHの 発 生 が 埋 め 込 み 急 性 期 ば か り で な く4週 間 後 に お い て も認 め られ る場 合 の あ る こ とが 明 らか と な っ た.そ し て,こ れ ら の 発 生 し た フ リー ラ ジ カ ル が 細 胞 ・組 織 傷 害 の 原 因 とな る こ と が 示 唆 され た. 稿 を終 る に 当 り,御 指導,御 校 閲 を賜 った森 昭 胤教 授 に深 甚 な る謝 意 を表 す と共 に,直 接 御指 導 い た だ き ま した平 松 緑 博 士(現,山 形 県 テ ク ノポ リ ス財 団生 物 ラ ジ カ ル研 究 室)な らび に 材 料 を供 与下 さい ま した 京 セ ラ株 式 会 社 に 感 謝 致 し ます. な お,本 研 究 は平 成4年 度 医 療 機 器 セ ン ター新 医 療 技 術 開発 研 究 事 業 の 研 究 助 成(主 任 研 究 者:森 昭 胤教 授)を 頂 い た こ と を記 し感 謝致 し ます.
文 献
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