博 士 （ 薬 学 ） 石 山 玄 明
学 位 論 文 題 名
海洋 産新 規 アセ チレ ン 化合 物 TaurosponginA の構造研究 ならびに 海洋産マクロリド AmphidinolideB の合成研究
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
沖 繩 産 海 綿Hippospongfasp． よ り 単 離 し たtaurosponginAは 、DNAポ リ メ ラ ー ゼpお よ び HIV逆 転 写 酵 素 に 阻 害 作 用 を 示 す 新 規 化 合 物 で あ る 。TaurosponginAは 、 タ ウ リ ン 、 卜 リ ヒ ド ロ キ シ ル 脂 肪 酸 お よ び ァ セ チ レ ン カ ル ボ ン 酸 から 構 成 さ れ るユ ニ ー ク な 構造 を も つ 化 合 物で あ る 。 こ のtaurosponginAの 立 体 化 学 を 明 ら か に す る 目 的 で 、3個 の 不 斉 炭 素 を 含 む タ ウ リ ン が 結 合 し た 脂 肪 酸 部 分 の 立 体 異 性 体 を 光 学 活 性 体 と し て 合 成 し 、 そ の 絶 対 立 体 配 置 が3R7S，9R で あ る と 決 定 し た 。 一 方 、 渦 鞭 毛 藻Ampんfd加 んmsp． よ り 以 前 に 当 研 究 室 で 単 離 さ れ た amphidinolideBは 、 顕 著 な 殺 細 胞 活 性 を 示 す26員 環 マ ク 口 リ ド で あ る 。 本 研 究 で は 、 末 だ 全 絶 対 立 体 配 置 が 明 らか に さ れ て ぃな いamphidinoIideB関 連 マ ク ロリ ド （amphidinolideG，H｜ お よ びL） の 立 体 化 学 の 解 明 と 、 これ ら の モ 冓 造活 性 相 関 を 目的 と し て 、amphidinoIideBお よ び 関 連 化 合 物 の 合 成 を 計 画 し 、amphidinoIideBの 下 半 分 に 相 当 す るC1〜C13セ グ メ ン 卜 お よ び 上 半 分 に 相 当 す るC14〜C26セ グ メ ン ト の 合 成 し た 。
1）Taurospong！口 金堕 遣遺研 究
沖 繩 産 海 綿Hゆp〇sp〇ngねsp． の メ タ ノ― ル 抽 出 物 のn‐Bu〇H可 溶 画 分 を 、シ リ カ ゲ ル カラ ム 、 お よ び ゲ ル ろ 過 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よル キ 轟 製 し 、 新規 化 合 物 と してtaurosponginA（湿 重 量 か ら の 収 率 、O．02％ ） を 単 離 し た 。TaurosponginAをジ ア ゾ メ タ ン処 理 し て 得 られ た メ チ ル エ ス テ ル 体 に つ い て 、 各 種 二 次 元NMRを 測 定 し 、 詳 細 に デ ー タ 解 析 す る こ と に よ り 、 タ ウ リ ン な ら び に2種 の 脂 肪 酸 か ら 構 成 さ れ る 構 造 が 導 か れ た 。 こ の 際 、 数 種 のHMBC法 の 組 み 合 わ せ
（DーHMBC法 、gradientHMBC法 お よ びHMBC法 ） に よ り 、1H‐1℃ 遠 隔 相 関 に 関 す る 有 効 な 情 幸 艮 が 得 ら れ 、 エ ス テ ル と ア ミ ド の 結合 位 置 が 特 定 でき た 。Taur03ponginAの メ タ ノ リシ ス に よ り 二 種 の 生 成 物 、 す な わ ち ア セ チ レ ン を 含 む 不 飽和 脂 肪 酸 メ チ ルエ ス テ ル お よび ト リ ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ド が 得 ら れ 、 そ れ ぞ れ の マ ス ス ペ ク ト ル デ ー タ か ら 、2種 の 化 合 物 のメ チ レ ン 炭 素 数 を 明 ら か に し た 。 以 上 の 結 累 か ら 、taurosponginAの 平 面 構 造 を 明 ら か に し た 。 次 に、C7｜ C9位 の1．3゛ ジ オ ー ル 部 分 の 相 対 立 体 配 置 は 、 ト リ ヒ ド ロ キシ ル ア ミ ド よル ア セ ト ニ ド体 を 調 製 し 、 ア セ トニ ド 部 分 の13CNMRの 化 学 シ フ 卜値 （6c19，9，30．3t98．4） か ら 、Rychnovskyら の 幸＆ 告 に 基 づ き、s朋 配 置 であ る と 帰 属 し た。 さ ら に 、 トリ ヒ ド 口 キ シル ア ミ 卜． アセト ニド体 に 含 ま れ る3個 の 不 斉 炭 素 の 絶 対 立 体 配 置 を 明 ら か に す る 目 的 で 、 ニ 種 の ジ ア ス テレ オ マ ― を 光 学 活 性 体 と し て 合 成 し 、 天 然 物 か ら 誘 導 し た 相 当 す る 化 合 物 と1Hお よ び1コCNMRス ペ ク ト ル を 比 較 す る こと に よ り 、taurosponginAの 相 対立 体 配 置 が3S． ，7日 ．，9S． で ある こ と を 明 らか にした 。合成 した化 合物 の比旋 光度の 値（【 矼］ 。十0．65゜）が小さぃため、天然物から誘導したトリ ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ド を （S） ‐MTPA工 ス テ ル 体ヘ 導 き 、 一 方 、合 成 し た 化 合物 を ． （ 同 ‐お よ び
（S） ‐MTPAエ ス テ ル 体 ヘ 誘 導 し 、1HNMRス ペ ク ト ル デ ー タ を 比 較 す る こ と に よ り 、 taurosponginAの絶 対立体 配置は3R7S，9Rで ある と決定 した。
2）AmphidinolideBの 合成5升 究
（i）逆合成計画
AmphidinolideBは26員 環 マ ク □ リ ド で あ り 、9つ の 不 斉 炭 素 、 エ キ ソ メ チ レ ン を含 むS‑
シスジェン部分、およびァリ ―ルエボキシド部分が存在 する。そこで、化学的に不安 定である と考えられるアリ―ルェボキ シド部分は、マクロラク卜 ン環を構築した後に導入する ことを計 画し た。 絶対 立体 配置の異 なる化合物の合成も考え、Sharplessの不斉エボキシ化 および不斉 ジヒ トロ キシ ル化 反 応を 用い て、C1〜C13およ びC14〜C26セグ メン トを立体選択 的に合成す ることにした。また、合成を より簡便に行うため、両セグメントともに（2S,4 S)‑2,4‑ペンタン ジオールを出発物質として用 いることにした。
(ii) C1〜C13セグメン卜（下 半分）の合成
1 ,4‑ブタ ン ジオ ―ル を出 発物 質として、4工程でア セチレン体(C3〜C7)を合成 した。―方、
'2S．4S)‑2，4・ペンタ冫ジオ ールを出発物質として、Sharplessの不斉エポキシ化反応を用い、
13工 程 で ア ル デ ヒ ト ． 体(C8〜C13)を 合 成 し た 。 両 化 合 物 を カ ッ ブ リ ン グ し 、5工 程 で C1〜C13セグメント（下半分） を合成した。
（mC14〜C26セグメント （上半分）の合成
3． メ チ ル‑3‑ブ テ ン‑1‑オ ー ル を 出 発 物 質 と し て 、Coreyら の 方 法 に よ ル ジ オ ― ル 体 (C15〜C18)ヘ導き、7工 程でアルデヒド体(C14〜C18)を合成した。―方、（2S｜4S)‑2，4・ペン タン ジオ ー ルか ら、 塩入らの方法によルニ卜リル 体を合成し、Sharplessの不 斉ジヒド口キシ ル化 反応 を 用い 、9工 程 でケ トン 体(C19〜C26)を 合成した。最後に、ケ卜ン 体(C19〜C26）と ア ル デ ヒ ド 体(C14〜C18)の ア ル ド ― ル 反 応 に つ い て 検 討 し た 。 そ の 結 果 、 塩 基 と し て KHMDSを 用い た とき 、可 能な2種 のア ルド ― ル付 加体 のう ち 、望 みと する 一方 の ジァ ステ レ オマ ーを 優 先し て得 られ るこ と がわ かっ た。以 上によりC14〜C26セグメン卜 （上半分）の合 成が完了した。
3） まと め
TaurosponginAの構造石幵究について は、沖繩産海綿Hippospongia sp．よルタウリン、卜リヒ ド ロ キ シ ル 脂 肪 酸 お よ び ァ セ チ レ ン カ ル ボ ン 酸 か ら 構 成 さ れ る ユ ニ ー ク な 構 造 を も つ taurosponginAを 単離 し、 平面 構 造は 天然 物の 誘導 化 反応 と各 種二 次元NMRスペ ク トル デー タの詳細 な解析の組み合わせにより明 らかにした。さらに天然物 から誘導した化合物の可能な 2種 のジ アス テ レオ マー を合 成 し、 スペ クト ルデ ―タの比較によ り、taurosponginAの全絶対 立体配置が3R 7S，9Rであることを明らかに した。
― 方、 amphidinolideBの合 成 研究 につ いて は、Sharplessの不 斉エポキシ化およびジヒド口 キシル化反応を 用い、共通の出発物質（(2S, 4S)‑2｜4‐ペンタンジオール）から立体選択的に、
amphidinolideBの下 半 分お よび 上半 分を 合 成し た。上半分の合 成では、アルド―ル反応の条 件j貪ミ寸 を行い、KHMDSを用いたとき 、望みとする一方のジアス テレオマーが優先して得られ る とぃ う知 見を 得た 。 今後 、C1〜C13お よびC14〜C26セ グメ ン卜 をカ ッ ブリンクすることに より、amphidinolideBの全合成が達成できる と考えられる。
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