動態 関す 研究 利尿 房性 運動 負荷 時 常 小児 疾 患児 け

正常小 児^{お よ}び 心疾_{患 児}^に おける運 動負 荷時^の 心房性^{ナ ト リ ウム} 利 尿 ^{ペ プ チ ドとノ ル エ ビネフ リ ン の}動態に 関す^る研 究

金沢 大学 医 学 部 小 児科 学 講座 ( 主 任^: 谷口 昂教 授)

畑 崎 喜 芳

運 動 生

理

学 的 検査

^は

小 児 科領 域

^で

も広 く 行

わ れ

, 各 種^{パ ラ メ ー タ ー} に関

し

て検討

が な さ れ て

い

る が

, 小 児^の運 動 中^の

血

中^{カ テコ ラ ミソ},

心

房 性^ナ

ト リ ウ

^ム利 尿^ペ

プ

チ

ド

(atr

i

a

l

n atr

i

u r et

i

c pep t

id

e,

A N P

) ^の動 態^に関

^{し て ほ}

未

^{だ 不}

明^であ

^る

^. 本研 究

で は

, 小児^の運 動 中^の

^血

中^{ノ ル エ}

ビ ネ

フ リン

(

^{n o r e}p

i

n ep

h

r

i

n e,

N E

),

血

中

^{A N P}

^の動態

を

明

ら か

^にす

る た め

に_, 健 常 小 児,

心

疾 患児

を

対 象^に

ト

^レッ

ド

^{ミ ル}運 動 負荷 試験

を

行^い,

血

中

N E

濃 度,

血

中

A N P

濃 度, 酸 素 消 費 量 (o xy ge n c o n s u mp t

i

o n/

^{m i}

^n, 寸

⁰

²),

心

拍 数

を

測 定

し

,

そ

^の変 動^につ い て検 討

し た

^. 連動 持 続 可 能 時 間

^は

, 男 子

^が

女

子 よ り

有意^に長

^か

^っ

^た

(p

< 0

.

0 1

)^.

ま た

,

男

子 で は

, 低年 齢群

^は

中 年 齢 群, 高 年 齢群^に比^べ有 意^に短

^か

っ

た (

p <

0

.

01

)^. 女子

で ほ

よ 年 齢群 間

に

有 意 差

は

認

め ら れ な か

^っ

た

^. 運 動 中^の 寸

0

2 の変 化

に

^つい

て

の検 討^で

ほ

, 最 大 運 動 時^に男 子

ほ

女子

よ り

有意^に高 値

を 示 し た

(p

< 0

^.

0 1

). ヤ

0

2 の変化^に年 齢差

^ほ

認

^{め な か}

^っ

^た

^{. こ}れ

ら

の結 果

^{よ り}

, 小 児^に

^お

^い

^て

も 性

別

, 年 齢^に

よ り

循 環

器

系 応 答

が

異 な

り

, 運 動 生

理

学 的 検査

に お け る

運 動 耐 容 能^の評価に

ほ

性 差, 年 齢 差

を

考 慮

し な

け

れ

ば

な ら な

い

と

思

わ れ た

^. 運 動 中^の

血

中

N E

の変 動^に つい て の検 討^で

ほ

,

運動 負 荷 * ,

N E は

漸 増

し

, 最 大運 動 時^に急 増

し た

.

ま た

, 運 動 中の

△ N E

/

^△

寸

0

2 の変化

^{に は}

年齢 差

^を

認

^め

, 低 年 齢群

^は

高 年 齢群^に対

^し

, 各 段 階^に

^お

^{い て}有 意^に高^い値

を 示

す 傾 向

が

あっ

た

(p

< 0

^.

0 5

)^. こ の こ

と よ り

, 低年 齢 群

ほ ど

運 動 強 度^の増 加^にも

と づ

く 交 感神 経活 性^の克 進,

N E

の

血

中放 出^の増 大

が

大 き^{い こ}

と が 示

唆

さ れ た

^. 運 動 中^の

血

中

A N P

^の変 動^{に つ い}

^て

^の検 討

^で は

, 運 動^に

^{よ り A N P は}

漸 増

^し

, 最 大運 動 時^に有 意

^な

増 加

が み ら

れ

^た

(p <

0

.

0 1

)^.

血

中

^{A N P}

^の変 動

と

ヤ

0

2 の変 動 と^の関 連^で

は

, 変 化 率

6 00

% 以 下の 寸

0

2 ?

^上

^昇に対

^{し て ほ}

^,

^{A N P は}

^あ

^{ま り 上}

^昇

^{し な}

^い

^が

^{, 変 化 率}

^{60 0}

^{% 以}

^上

^の寸

0

之の

上

昇

に

対

し

^て

は

,

A N P は

急 激

に 上

昇

し

,

両

者^の間^に

は

良 好

な

相 関

が み ら れ た

. 寸

0

2 の

上

昇

^が

高 度^に

^{な る と 心}

房圧

^{が 上}

昇

^し

始

め る と

推 測

さ れ

,

運 動 中^の

心

拍 出量 増 大^に伴

う 心

房 圧

上

昇

^が

強 力

な A N P

分 泌 刺 激 因 子に

な

っ て い

る と

思

わ れ た

^.

血

中

A N P

の変 動

と 血

中

N E

の変 動

と

の関連^{につ い}

て

の検討

で は

,

A N P

の変 化 率

と N E

の変 化 率

と

^の間^に良好

な

相 関

が み られ た

. こ の こと

よ り

∴運動 中^の

^{A N P}

分 断^こ

^は

, 交 感 神経 活 性

^が

関与

^し

^{て い}

^{る と}

推 測

さ れ た

^.

心

疾 患 群^に対 す

^る

検 討

^{で は}

t 重 度^の

心

疾 患 群

ほ ど

寸

0

2 に

対す

る N E

^の

上

昇

が

急であっ

た

^{. こ}

れ

に対

し

, 軽 微

な 心

疾患 群^で

は

寸

0

2 に対 す

る N E

の

上

昇^の度 合

は

健 常 群

と ほ ぼ

同程 度^で あっ

た

^. こ の こ

と よ り

, 運 動 中^の

N E

の変 動

ほ

▲ 運 動 負 荷^{テス ト の} ,

よ り

信頼

で

き

る 心

機 能評 価^の指標^{の 一 つ}

^で

あ

^{る と}

考

え ら れ た

.

K e

y

^{w or}

d

s a

t

rial na

t

^riu re

t

ic

p

^e

p t

ide, eX e r Cis e_, n O re

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^{l n e}

p

hrin e, O X

y g

en C On S um

P t

io n

ト

^レ ッ

ド

ミ ル

を

中

心 と した

運 動 負荷

は

小 児科 領 域

で

も広 く 行

われ

, 各 種^{パ ラ メ ー タ ー に}関

^し

^て検 討

が な さ れ て

い

る

^.

し か し

, 小児の運 動 中^の

血

中^{カ テ コ ラ ミ}ン,

心

房 性^ナ

ト リ ウ

ム利 尿

ペ

プ

チ

ド

(at_r

i

a

l

n atr

i

u r et

i

c pep t

id

e,

A N P

) ^の動 態^に関

^{し て ほ}

未

だ不 明

であ

る

^.

運 動 中,

血

中^{カ テ コ ラ ミ}ン濃 度

が 上

昇 す

る が

,

そ

の機序

と し

て_, 交感 神 経 末 端

か ら

の分 泌 克進

^が

考

え ら れ る

^{. つ}

ま り

, 強 度

の運 動負 荷に

よ り

, 嫌 気 性 代 謝^に陥^っ

た

虚

血

運 動 筋

か ら

^の刺 激

が

求

心

性^に中枢に伝

^{え ら れ}

,

そ れ が

遠

^心

性 交 感 神 経 刺 激^の増 加

を

も

た ら し

, カ テコ ラ ミンの分 泌冗 進,

血

中濃 度^の

上

昇

を お

こ

すも^の

と

考

え ら れ る

^.

そ し て

, こ の

よ

う な運 動 中の交 感神 経 活 性の増 大, す

な わ ち

,

血

中^{カ テ コ ラ ミ ン}渡 度^の

上

昇

が 心

拍 出量

の増 加^に深く

か か わ

っ

て

い

る

^】).

ま た

,

A N P は

哺 乳 動物^の

^心

房^に存 在

^し

, ナ

ト リ ウ

ム利 尿 作

用

^{2 )},

血

管 拡張 作 用³⁾

^を

有 す

る

^こ

と が

明

ら か

に

な

っ

て

以 来,

そ

^の 分 泌機 序^, 生

理

作 用^の解 明

が な さ れ て

き

た

^.

A N P

分 泌

が

克 進 す

る

病態

と し て は

,

心 不

全⁴⁾, 腎

不

全^S‑, 高

血

圧 症^6}

な ど が

あ

り

,

心

房 内圧

^上

昇^に

^{よ る 心}

房伸

展 が

,

A N P

分

泌

^に関 与

^{し て}

^い

る と

考

え られ

て い

る

^{7 卜 9).}

ま た

^, 運 動 負荷^に

お

い ても

血

中

A N P

濃 度

が 上

昇す

る

^こ

と が

知

ら れ て お り

,

そ

の分

泌

機 序^につい

^て

も

^{さ ま}

ぎ

ま な

検 討

^が

行

わ れ

^{て い}

る

^{川) ‖)}. す

な わ ち

, 運 動^に

よ り

, 心 臓^へ

の静脈 還 流 量

が

増 加

し

, 右 房 圧

が 上

昇 す

る

こ

と が

知

ら れ て お り

, こ の こ

と が

心 房 筋^の伸 展

^を

き

^{た し}

,

A N P を

遊 離

さ せ る と

思

わ れ る

^.

ま た

,

心

房 筋^の伸 展

と

いう 物

理

的 刺 激^の

ほ か

に _,

種々の生 化 学 的 田

子 が A N P

分 泌促 進^に関 与

し て

い

る と

考 え

^ら れ て

^い

る

^{. こ の}

よ

う

な

生化 学 的 因

子 と し

て, カ テ ^コラ ミン^{瀾 1 3)}

,

バ

ゾ プ

^レッ シ ソ^{刷 1 S)}, アン

ギ

オ テ ン シ ン

な ど が

あ

る

.

そ し て

運 動

時

^{に お}

^い

^て

も^こ

れ

ら^の種^々の生 化 学 的 因 子

^が

,

A N P

分 泌 促 進 平成7 年⁴ 月^{4 日}受 付, 平 成⁷ 年⁵ 月1 日受理

A b br e via

t

io n s : A N P ･ a

t

rial n a

t

riu r e

t

ic

p

^e

p t

ide

;

N E, n Ore

p

in e

p

hrine

;

V O2, 0 Ⅹ

y g

^{e n C O}P^{Su m}

^{p t}

^ion

^;

^{P C A ,}

p

^{er c}hloric a cid

に深く 関 与

し て

い

る と

思

わ れ る

^.

本 研 究^で

^は

, 小 児^{に トレ ッ}

^ド

^{ミ ル}運動 負荷 試 験

を

行^い, 運 動 負 荷 中^の

血

中^{ノ ル エ ビ}

ネ

^フ

リ

^ン

(

n orep

i

n ep

h

r

i

n e,

N E )

,

A N P を

測 定

し

,

そ

の変 動^{に つい て}検 討

^{し た}

^.

^{ま た}

, 運 動 負 荷 中^の酸 素 消 費 量

(

^{0 Ⅹ}y g^{e n} C O n S u m P t

i

o n/

^{m i}

^n, ヤ

0

2),

心

拍 数

を

測 定

し

, こ

れ ら

^{の パ ラ}メ ^ー タ^ー

と N E

,

A N P

の変動

と

^の関 連^{につい て}も 検 討

^{し た}

^.

対象

お よ

び 方 法

l . 対 象

健 常 群

8 0

例,

心

疾 患 群

1 5

例

を

対 象

と し た

. 健 常 群

は

1 身体 所 見, 胸 部

Ⅹ

線 写 真, 断 層

心

^{エ コ ー} 図検 査 な

ど

^に

よ り

, 器 質 的

^心

疾 患

を

除 外

さ れ た

川 崎 病既 往 児

お よ び

, 運 動 負 荷^{に て}消 失す

る

期外 収 締^の児

^で

, 年 齢

^{ほ 6}

^〜

^{1 5}

才, 男 子

^{4 6}

例, 女 子

^{3 4}

例^であ

る

^.

心

疾 患 群

は

一 年 齢

は 6

^〜

1 4

才, 男 子

7

例, 女 子

8

例

で

あ

る

.

N E

,寸

0

2_, 運 動 持 続

^可

能 時 間^の変 動^に関 す

^る

検 討^に

^お

^{い て}

は

, 健 常 対 象 例

を

年 齢

に よ り 6

^〜

8

才の低 年 齢 群 (n ⁼

2 6

)^,

9

^〜

1 2

才^の中年 齢 群(n ⁼

3 6

),

1 3

^〜

1 5

才^の高 年 齢 群 (n ⁼

1 8

) ^の

3

群

^に

分 け, 年 齢 差^{に つ い}

^て

比 較 検 討

^{し た}

^.

心

疾 患 群

^は

t

F

r e e

d

^{1 6)} の行^っ

た

分類

に

従^い , 重 症 度^に

よ り 3

畢^{に分 類}

^し

^,

^{N E}

と

寸

0

2 の変 化^の関 係^につい

^て

検討

^した

^. す

^{な わ ち}

, 表

¹

^に

^示 し た と お り

, 非常^に軽 微

^{な 心}

疾 患 群 (^tr

i

^v

i

a

l h

e a rt

di

s e a s e) 群,

軽 症^の

心

疾 患 群 (

m i 1d h

e a rt

di

s e a s e) 群,

そ し て

中 等 症^〜 重 症^の 心 疾患 (^{m o}

^d

^{e r ate‑}S e V e r e

h

e a rt

d i

s e a s e) 群^の

3

群^であ

る

^. 非 常

に

軽微

な 心

疾 患 群

は

,

心

電 図^で心房,

心

室 負 荷^の所 見

な

く, 胸 部^レン

^{ト ゲ}

^ン写 真

^で

も 異 常

^{が な}

^い疾患 群^で, そ^の内 訳

^ほ

,

心

房 中 隔 欠 損症

1

例,

心

室 中隔 欠 損 症 ( 小 欠損)

2

例,

心

室 中 隔 欠 損 症 術後

²

例,

心

房 中 隔欠 損 症,

心

室 中隔 欠 損 症 術 後

¹

例, 合 計

T

a

b l

e

l

^.

P

at

i

e nts

w i

t

h h

e a rt

di

s e a s e

i

n w

h

o m p

l

a s m a

N E l

e v e

l

a n

d v O

2 W e r e m e a S u r e

d

G

r o up

H

e a rt

di

s e a s e

N

u m

b

e r o

f

s u

b

j^{e cts}

e x a m

i

n e

d 1 T

r

i v i

a

l h

e a rt

d i

s e a s e

A S D S

m a

ll V S D V S D

p^.0^.

A S D V S D

p^.0^.

2 M ild h

e a rt

d i

s e a s e

T O F

_p^.0^.

E C D

_p.0.

M R A S

_p^.0^.

A S R

D O R V

_p.0.

P L S V C

to

L A

3 M

o

d

e r ate^‑S e V e r e

h

e a rt

d i

s e a s e

K

a w a s a

ki di

s e a s e

(^my^{o c a r}

d i

a c

i

n

f

a r ct

i

o n

T O F

_p.0.

P S R

(po st

R

a ste

lli

ope r at

i

o n)

1 2 2 1

2 1 2 1

A S D

, atr

i

a

l

s ep ta

l d

e

f

e ct ;

d

e

f

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T O F

, tet_{O r a}

l

og y o

f

c u s

h

o n

d

e

f

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M R

.

m i

tr a

l

ste n o s

i

s:

A

S

R

. a o rt

i

c ste n o s

i

s

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o u

bl

e o ut

l

et r

i

g

h

t v e ntr

i

c

l

e S uPe r

i

o r v e n a c a^.v a;

L A

,

1

e

f

t

V S D

, V e ntr

i

c u r a

l

s ep ta

l F

a

1l

ot ;

E C D

, e nd_{o c a r}

di

a

l

r egu rg

i

tat

i

o n;

A S

, a O rt

i

c a n

d

r egu rg

i

tat

i

o n;

D O R V

,

;

P L S V C

, pe r S

i

ste nt

l

e

f

t a^.tr

i

u m ;

P S R

. pu

l

m o n a ry Ste n O S

i

s a n

d

r eg^{u r}g

i

tat

i

o n; P^.0..P^{O S}t OP^{e r a}t

i

o n^.

6

例^であ

^る

^.

^{ま た}

, 軽 症^の

心

疾 患 群

^は

,

心

電 図, 胸 部^レン

ト ゲ

ン写 真^の

ど ち ら か

,

ま た は

両 方^に異常

を

認

め る が 日

常 生 活

^上

全

く

無 症 状^の疾 患 群

^で

,

そ

のう

ち わ け は ほ

l フ ァ ロ ^ー

四

徴 症 術後

2

例,

心

内膜 床 欠 損 症 術 後

^で

僧 帽 弁 逆 流^の遺 残^の あ

る

も^の

1

イ札 大 動 脈 弁 狭 窄 症 術 後^で大 動 脈 弁 狭 窄

^{お よ び}

逆 流^の遺 残^のあ

る

も^の

²

例,

両

大

血

管 右 室 起 始 症 術 後

で

左 房^へ還 流 す

る

左

上

大 静脈 適 残の放 置

さ れ た

も^の

1

例, 合 計

6

例^であ

る

^.

ま た

, 中等 症^〜 重症の

心

疾 患 群

^は

, 川 崎 病

^心

筋 梗 塞 例

¹

例, フ ァ ^{ロ ー}

四

散 症術 後

(

^{ラス テ}

リ

手 術 後

^{) で}

肺 動 脈 狭 窄

お よ び

逆 流^の遺 残^の強

い症 例

2

例, 合 計

3

例^であ

る

.

Ⅱ

.

運

動 負 荷 試 験

^の

方 法

ト レッ

ド

ミ ル運 動 負 荷 試 験

を

行っ

た

^. ト レッ

ド

ミ ル運 動 負荷 試験

^ほ

▲ ス

ト

レ ステス ト シス テ ム

M し 6 0 0

(^{フ ク}

^ダ

電

子

, 東京

)

を

使 用

し

, 著 者

ら

の用^い

て

い

る B

r u c e^{1 7 一}の方法

を

改変

した プ

ロ

ト

^{コ ー} ルに従^い, 連 続 的多 段 階 負 荷

^を

行^っ

^た

(表

²

)^.

Ⅲ

. ヤ

0

2

の

測 定

寸

0

2

ほ

‑

O

xyc o n‑

⁴

⁽

^{M i}

^jn

^h

^{a r}

^d

^t,

^A

^e

^b

^{u n n}

^ik

^.

^N

^et

^h

^{e r}

^l

^{a n}

^d

)

^を

使

用 し

, マス ク に

よ る

呼 気

^ガ

^ス分 析^に

よ り

測 定

した

^. 寸

0

2

ほ

よ安 静 時

か ら3 0

秒 毎に測定

し た

^.

Ⅳ

^. N

E の

定 量 法

運 動 負 荷 中, 最 大運 動 時

に

^ヘパ

リ

^ン

入 り

採

血

管

で

採

血 し

, 直

ち

に

4 ℃

で分 離

し た 血

凍

l

^.

O

m

l に 0

^.

5 M

ト

リ

ス 塩 酸 緩 衝 液 (p

H 8

^.

6

)

²

^.

^O

^m

^{l と}

活 性^{ア ル ミ ナ}

^{1 0}

^m g,

デ

ヒ

ド

^ロ

キ

シ ベ ン

ジ

ル ア ミン

2 5 0

_{p g}

を

加

え て3 0

分 間 振 塗

し た

^. 静 置

して 上

清

を

吸 引除 去 後, アル ミ ナ

を

蒸 留 水

2

^.

O

m

l

で

5 [司

洗 浄

^し

, 最後

^{に 0}

^.

^{1 M}

過塩 素 酸 (pe r c

h l

o r

i

c a c

id

,

P C A

)･

^{を 5 0}

p

l

加

え

て

N E を

抽 出

し

, こ のう

ち 3 0

^‑

4 0

p

l を N E

の測 定^に

用

^い

た

^.

N E

の測 定^に

は

l 電気 化 学 検 出 器

^C

^{o u}

^l

^{o c}

^h

^{e m}

^{5 1 0 0 A}

(

^{E S A I}

^{n c.},

M

a s s a c

h

u s et ts,

U

.

S

^.

A

)^,

を

用い

た

高 速 液 体^{クロ マ ト}

グ

ラフ ィ ^ー

L C 5 A

( 島 津, 京 都)

^を

使 用

^{し た}

^. 移 動 相^に

^{ほ 5 0}

^m

^{M l リ}

^ソ酸^{ナ ト}

^{リ ウ}

^ム ,

5 0

m

M

ト リ ク^{ロ ロ}酢 酸,

0

^.

0 2 % ドデ

^{シ ル}硫 酸^ナ

ト

リ

ウ

^ム

を

含

み

,

水

酸 化^{ナ ト}

リ ウ

ム

を 用

^い , P

H を 3

.

4

に調 節

し た

後,

0

.

0 2

/^上m の ミ

リ ポ

アフ ィル タ ^ー

を

通

^し

, アセ

ト

^ニ

ト リ

ル

を 1 5 %

(

Ⅴ

/

^U

) ^の濃 度

で

加

え た

^.

N E

の分 離^に

は

逆 相^{カ ラ ム の}

S

p

h

er

ト 5 R P

‑

1 8 ( 1 0

c m x

4

.

6

m m) (

^B

^{r o w n}

^l

^{e s s}

^L

^a

^b

^s.,

S

a nta

C l

a r a,

U

.

S

^.

A

^.)

を

圧

¹

⁵

0 k

g/^{c m2}, 流 速

1 5 0 0

F^L

l

/^m

ⁱ

^{n で}

^用

^い

^た

^. 標 準 物 質^の塩 酸

N E ほ 0

^.

1 M P C A

に溶解

^し

^て

^血

祭^の

N E

濃 度^に合

わ

^{せ て}加

え る

量

を

調節

^した

^. 測 定 内変 動 係 数

ほ 5

% 以 内^であっ

た

^.

V .

A N P の

定 量 法

被 検

^血

清

^{1 0 0}

FL

l

に α‑

^{h A N P}

抗

^血

清 溶 液

^{を 1 0 0}

p

l

加

え

,

ボ

ル テッ クスミ

キ

サ ^ー

を 用

い て混 和

し

,

4 ℃ で 2 4

時 間保 温

し た

^. 次

に^{1 2 5}

I

標 識

h A N P

溶 液

を 1 0 0

p

l

加

え

,

ボ

ル テ ッ クス ミ

キ

^{サ ー}

を

用^い

^て

混 和,

4 ℃

^で

2 4

時間 保 温

した

^.

さ ら

に, 第

2

抗 体 溶 液

^を

T

a

bl

e

2

^.

P

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1

3

3

3

3

3