Polyethylene Glycol Interferon 投与中に特発性血小板減少性紫斑症を合併した１例

(1)

26 函医誌第26巻第１号（2002）

はじめに

C

型慢性肝炎に対するインターフェロン療法はウイルスの排除，発癌抑制目的で広く行われており，リバビリンとの併用療法やポリエチレングリコール側鎖（略して

PEG

）を共有結合させた

PEG

インターフェロンの登場により有効率の向上が期待されている。一方，骨髄抑制，

鬱病，自己免疫疾患の誘発や増悪といった多彩で重篤な副作用も報告され問題となっている。今回我々は

PEG

インターフェロン療法施行中に特発性血小板減少性紫斑症（

ITP

）を来した一例を経験したのでここに報告する。

症例 患者：

65

_{歳，女性。}

主訴：口腔内出血。

現病歴：高血圧にて当院循環器科通院中，肝機能異常を認めたため平成

12

_年２月

18

日当科外来初診となり，

C

型肝炎の指摘を受けた。平成

12

年５月，肝生検を施行し，

F

２，

A

３（新犬山分類）にて慢性活動性肝炎と診断され，

平成

12

年６月

26

日より

PEG

インターフェロンα

-

２

a 180

μ

g

週１回皮下投与を開始した。外来にて投与継続中の平成

13

_年４月

21

日，唾液に血液混入を認めたため，４月

22

日当院救急外来を受診し，血小板

3000/

μ

l

と著明な減少を認め，同日入院となった。

既往歴：

15

年前，卵巣癌で両卵巣・子宮摘出しこの時輸血歴あり。高血圧で内服治療中。

生活歴，家族歴：特記事項なし。

入院時現症：身長

154cm

，体重

66kg

，意識清明，血圧

102/ 64mmHg

_，脈拍

66/

_{分，整，体温}

36.

_{８℃，眼球結} 膜黄疸なし，眼瞼結膜貧血なし，胸部異常なし，腹部軟，

肝脾触知せず。口腔内に小指頭大の血腫および両下腿に紫斑を認めた。神経学的異常を認めず。

入院時検査所見（表１）：末梢血は汎血球減少を示し，

特に血小板は

2000/

μ

l

と著明に減少していた。

PA-IgG

は

3628.6ng/ 10

^７

cell

と上昇を認めた。骨髄穿刺所見は

NCC 6.6

万とやや

hypocellular

であったが，

M/E

比，

巨核球数は正常であった。また骨髄生検所見の骨髄はやや

hypocellular marrow

であったが，骨髄中の巨核球数の減少は認めなかった（図１

A

）。巨核球は核が大きく，

胞体が目立たない未熟なものが認められ，血小板産生は

Polyethylene Glycol Interferon 投与中に特発性血小板減少性紫斑症を合併した１例

小笹真理子^＊鈴木雅^＊中西満^＊山本義也^＊常松泉^＊片桐雅樹^＊山敷宏正^＊成瀬宏仁^＊松嶋喬^＊政氏伸夫^＊＊

A Case of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura- during Pegylated Interferon Alpha Therapy for Chronic Hepatitis C

Mariko OZASA，Masaru SUZUKI，Mitsuru NAKANISHI Yoshiya YAMAMOTO，Izumi TSUNEMATSU

Masaki KATAGIRI，Hiromasa YAMASHIKI

Hirohito NARUSE，Takashi MATSUSHIMA，Nobuo MASAUJI

Key words： PEG-Interferon ―― Chronic Hepatitis C ―― Idiopathic thrombocytopenic purpura

症例報告

^＊市立函館病院消化器科 ^＊＊市立函館病院内科

(2)

27 函医誌第26巻第１号（2002）

ほとんど認められなかった（図１

B

）。

臨床経過（図２）：４月

27

日より

20g/day

の免疫グロブリン大量療法，並びにプレドニン

50mg

内服を開始したが，血小板回復は遅れ，５月

14

_{日よりセファランチン}

60mg

内服も併用した。５月

21

日には

PAIgG

は

373ng / 10

^７

cell

まで低下し，この頃より血小板の増加が見られるようになった。その後プレドニンを

20mg

_まで漸減し，６月

30

日退院となった。退院前の血小板は

14.6

万

/

μ

l

まで回復が見られた。

本症例における血液データの推移を示す（図３）。インターフェロン投与開始後より血小板は８−９万台，白血球も

2000

台に低下が見られたが，赤血球数はインターフェロン開始後もそれほど変化なかった。また血小板数は入院１週間前には

7.4

万

/

μ

l

であり，急激な発症であった。平成

12

年６月より

PEG

インターフェロンの投与を開始したが，

HCV-RNA

_{定性は投与}

27

_{週目の平成}

12

_年

12

月

25

日に陰性となり，その後陰性今回入院時まで陰性を維持していた。

HCV-RNA

陽転化は

PEG

インターフェ

表１検査成績

2001/ 4/ 23

（入院時）

2000/ 5/ 23

（IFN開始前）

CBC

/ μ l 1700

/ μ l 5900

WBC

％ 48

％ 59

Neu

44 ％ 29 ％

Lym

5 ％ 10 ％

Mono

2 ％ 1 ％

Eos

％ 1

Baso

/ μ l 358×10^４

/ μ l 513×10^４

RBC

g/dl 10. 5

g/dl 14. 9

Hb

31. 5 ％ 45. 6 ％

Ht

/ μ l 0. 2×10^４

/ μ l 15. 7×10^４ Plt

Biochemistry

g/dl 8. 4

g/dl 8. 1

TP

g/dl 3. 8

g/dl 4. 7

ALB

mg/dl 0. 8

mg/dl 0. 4

T-Bil

IU/l 101

IU/l 68

GOT

IU/l 99

IU/l 115

GPT

IU/l 228

IU/l 296

ALP

IU/l 218

IU/l 399

LDH

IU/l 117

IU/l 75

γ-GTP

mg/dl 6

mg/dl 12

BUN

mg/dl 0. 5

mg/dl 0. 4

Cr

mg/dl 4. 9

mg/dl 6. 3

UA

mEq/l 139

Na

mEq/l 4. 0

mEq/l 3. 6

K

mEq/l 104

mEq/l 100

Cl

mg/dl 8. 2

mg/dl 9. 5

Ca Coagulation

sec 11. 5

sec 10. 4

PT

sec 29. 7

APTT Serology

mg/dl 0. 1

mg/dl 0. 3

CRP ANA （−）

HBsAg （−）

（＋）

HCVAb

KIU/ml （−）

530 HCV-RNA

1b Genotype

3628. 6ng/ 10^７cells PAlgG

（−）

抗血小板抗体 BMA

/mm ^３ 7. 5×10^４

NCC

1. 85 M/E

/mm ^３ Megakaryocyte 66

図１Ａ骨髄生検所見a

図１Ｂ骨髄生検所見s

図２経過a

(3)

28 函医誌第26巻第１号（2002）

ロン最終投与より５週間後，５月

23

日に見られ，これと時期をほぼ同じくして，トランスアミナーゼの再上昇が認められるようになった。６月７日には

HCV-RNA

定量で

1270KIU/ml

とインターフェロン投与前と同様に高値を示すようになり，その後の外来経過観察でも持続高値を示している。

考察

PEG

インターフェロンα２

a

はインターフェロンα２

a

（図４

A

）の遊離アミノ基に分枝

PEG

１分子（図４

B

）を共有結合させたもので，既存のインターフェロンに比べ血中濃度を長時間に渡り維持することが可能なため，従来インターフェロンの効果が不十分だった高ウイルス症例に対する効果や，週１回投与が可能となるため患者負

担の軽減が期待される薬剤である。今回我々は

PEG

a

_の

C

型慢性肝炎に対する第Ⅱ相臨床試験に登録し，本症例は

PEG

a 180

μ

g

を

48

週に渡り投与する群に割り付けされた。先に海外で行われた第Ⅱ相臨床試験では，投与期間終了時の

HCV-RNA

陰性化率，投与終了

24

週後の

HCV-RNA

陰性化率および

GPT

正常化率のいずれにおいても

PEG

インターフェロンは対照群と比較して高い治療効果が報告されている^１）（表２）。

インターフェロン投与中の血小板減少はしばしば認められる副作用の一つであるが，

ITP

_{の報告例はまれであ} る。血小板減少をきたす原因としては骨髄抑制および免疫学的な機序が考えられている^２）が，はっきりとした解明はなされていない。最近の本邦における同様の報告例^３）^-６）（表３）では，発症時期に関しては決まったものはなく，経過はいずれも軽快している。本症例の特徴としては，他の症例と比較して

PAIgG

_{が高値であること，}

また治療として他の報告例と同様にステロイド，免疫グロブリン製剤に加えセファランチンを使用したが，血小板輸血を不要とするまで約４週に渡り連日の血小板輸血を必要とし，血小板回復の遷延化が認められていたことが挙げられる。この原因として

PEG-

インターフェロンは既存のインターフェロンに比べ１回の投与で血中濃度がより長く持続する^８）という特徴を持っており，そのために血小板回復の遷延化をもたらした可能性があると考えられる。

PAIgG

の上昇は慢性

C

型肝炎で時に認められる^３）が，多くは

100ng/ 10

^７

cell

_{以下の非特異的な上昇} であるのに対し，著明な血小板減少を来した報告例では高値が認められている。

インターフェロン投与中に自己免疫疾患の増悪が起こることは知られている^９）が，本症例では，インターフェロン投与前にはなんら免疫学的異常を認めなかった。また発症直前まで血小板数は減少傾向を示しておらず，投与前の副作用出現の予測は困難であった。

PEG-

インターフェロンは今後の活躍が期待される薬剤であるが，本症例の如く重篤な合併症を引き起こす危険があるため従来型のインターフェロンを使用する時以

上に

PA-IgG

や今後可能となればインターフェロンの血

図３経過s

図４

ａ：IFN- α2 aの構造ｂ：PEGの構造

表２海外での第Ⅱ相臨床試験成績

PEG-IFN α -2a

（180μ g、週１回48週）

n＝45 rIFN α -2a

（300万IU、週３回48週）

n＝30

28

（62. 2％）

６

（20. 0％）

投与期間終了時 HCV-RNA陰性化

16

（35. 6％）

１

（3. 3％）

投与期間終了後24週時 HCV-RNA陰性化・GPT正常化

a b

(4)

29 函医誌第26巻第１号（2002）

中濃度の測定も含めた慎重な経過観察が必要であり，投与中に重篤な血小板減少を認めた際には

ITP

も念頭においた検索が必要と考えられた。

結語

PEG

インターフェロン療法施行中に著明な血小板減少を来した一例を経験した。インターフェロン投与中の

ITP

を合併の報告はまれであるが，重篤な合併症の一つとして高度な血小板減少時は，念頭に置くべき合併症と考えられ，

PEG

インターフェロンは高い奏効率が期待できる一方で，副作用の遷延化の危険があり，施行症例の選択時や副作用発症時には十分な注意が必要と考えた。

文献

１）

Reddy KR

，

Wright TL

，

Pockros PJ

，

et al

：

Efficacy and safety of pegylated

（

40-kd

）

interferon

α

-

_２

a compared with interferon

_α

-

_２

a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology

，

2001

；

33

：

433-438.

２）

Hoofnagle JH

_：

Thrombocytopenia during in- terferon alpha therapy. JAMA

，

1991

；

266

：

849.

３）田中洋輔，林田一洋，池松渉ほか：抗血小板抗体

と血小板減少を認めた

C

型慢性肝炎のインターフェロンα投与症例．日臨免疫会誌，

1996

；

19

s：

150-156.

４）谷口学，井上純一，小田健司ほか：インターフェロン投与中に特発性血小板減少性紫斑病を発症した

C

型慢性肝炎の１例．広島医，

1999

；

52

g：

451-454

５）武藤俊哉，佐々木直，遠山裕樹ほか：インターフェ

ロン治療中，急激な血小板減少をきたした

C

_型慢性肝炎の１例．聖マリアンナ医大誌，

1997

；

25

：

525-529.

６）平山泰生，幸田久平，松本修二ほか：インターフェロン投与により重症特発性血小板減少性紫斑病を発症した

C

型慢性肝炎の１例．日消病会誌，

1995

；

92

d：

251-254.

７）

Shresta R

_，

McKinley C

_，

Bilir BM

_，

et al

_：

Possible idiopathic thrombocytopenic purpura associated with natural alpha interferon therapy for chronic hepatitis C infection. Am J gastroenterol

，

1995

；

90

j：

1146-7.

８）

Glue P

，

Fang JWS

，

Rouzier-Panis R

，

et al

：

Pegylated interferon-

α２

b

：

Pharmacokinetics, phar- macodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Clin Pharmacol Ther

，

2000

；

68

：

556-567.

表３最近の本邦におけるIFN投与中のITP合併報告例

経過治療

PAlgG

（ng/

10^７cell）

発症時血小板

（/ μ l）

発症インターフェロン時期

症例報告年報告者

軽快 PSL、脾照射

γ-Globulin 血小板輸血 178

開始後 2000 ３M α -2a 900MIU連日

→600MIU週３回 48F

1995 平山ら

mPSL 軽快血小板輸血 808

7000 α -2b 1000MIU連日４W

61F →週３回 1996

田中ら

PSL 軽快 γ-Globulin 291

2000 α -2a 600MIU連日３M

62F →週３回 1997

武藤ら

PSL 軽快 392

14000 β600MIU連日→ ８M

α1000MIU連日→週３回 57M

1999 谷口ら

軽快 PSL

γ-Globulin Cepharanthin

血小板輸血 3629

2000 PEG- α -2a 10M

180μ gl週１回 65F

2001 自験例

Polyethylene Glycol Interferon 投与中に 特発性血小板減少性紫斑症を合併した１例

C

PEG

PEG

PEG

ITP

65

12

18

C

12

F

A

12

26

PEG

-

a 180

g

13

21

22

3000/

l

15

154cm

66kg

102/ 64mmHg

66/

36.

2000/

l

PA-IgG

3628.6ng/ 10

cell

NCC 6.6

hypocellular

M/E

hypocellular marrow

A

A Case of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura- during Pegylated Interferon Alpha Therapy for Chronic Hepatitis C

Mariko OZASA，Masaru SUZUKI，Mitsuru NAKANISHI Yoshiya YAMAMOTO，Izumi TSUNEMATSU

Masaki KATAGIRI，Hiromasa YAMASHIKI

Hirohito NARUSE，Takashi MATSUSHIMA，Nobuo MASAUJI

Key words： PEG-Interferon ―― Chronic Hepatitis C ―― Idiopathic thrombocytopenic purpura

B

27

20g/day

50mg

14

60mg

21

PAIgG

373ng / 10

cell

20mg

30

14.6

/

l

2000

7.4

/

l

12

PEG

HCV-RNA

27

12

12

25

HCV-RNA

PEG

23

HCV-RNA

1270KIU/ml

PEG

a

a

A

Polyethylene Glycol Interferon 投与中に特発性血小板減少性紫斑症を合併した１例