劇症肝炎における凝固および線溶系分子マーカーの変動とその意義に関する臨床的検討

Title

劇症肝炎における凝固および線溶系分子マーカーの変動と

_{その意義に関する臨床的検討( 内容の要旨(Summary) )}

Author(s)

黒田, 剛仁

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（医学）乙 第1098号

Issue Date

1997-01-16

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/15172

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氏名 (本籍) 学位の種類 学位授与呑号 学位授与日付 学位授与の要件 学位論文題目 要 査 委 員

一一匝句-‥一

黒 田 剛 仁(岐阜県) 博 士(医学)】 乙第1098 号` 平成∵9 年 1 月16 日 学位規則第4条第1項該当 劇症肝炎における凝固および線溶系分子マーカーの変動と その意義に鴎する臨床的検討リ (主査)L教橡】武 (副査)教痩 藤 藤lと原_泰 敏 L久 義 教授 安 田 圭 吾 ト 論 文 内 容 の _要 旨 i ≡→〒---邑■-■!il

-･1■≡■… 劇症肝炎は広範畢肝細胞壊死に基づいて起こ-る琴死率甲高い重琴年疾蜃であ卑qこ,の疾患が予後不良である原 因の丁つ卑して出血嘩申が挙げられるノや琴国因子甲産生唾下-′血小板弊?埠下が鱒因と,さ′れて阜たが▼･牒70年に･ R*嘩,声明干不全早老に串いて馴､板の嘩努fibrin9genの代郵元準･fi叫9写9nandf中旬d喝叫ation pro.duc隋.･(FI∋P)q増和が見られることを指摘し,:これ.に対してhep鱒inの投与力亨効果的であ:7ちと報賢して 以来㌧汎発性咄管内凝固軽候珠(pIC)の合併が注目さ中予ようになった○しか_し∴-ヤまぢ卑度肝炎与血管内祝 園あるいはDICとの関連については不明な点が多い｡ ･ ､ そこで,申請者はし劇症肝炎ドやけ′る凝固･線溶系の動夢を明らかにすろ目的でt.近年PIC_の診断ならびに病 態甲轡析に用いら叫阜養うになってきトた各種分子マーカTを測定し㌧嘩床的検討を行?キ｡ Ⅰ.対象声よび方法二 ! ･い ぎこ ! 1.号､対象単著:1寧88年中ら1996年までに岐阜本学第∵申軋岐阜市鱒病院.声山赤十字病院!こ入院トキ廼帯の 急嘩8干即例,犬吐けン彗Lぎウ_ムの診断基準を満一たす劇症肝斜1軋慢性肝郊0例上代償牲肝硬変紳例t非代囁 惟肝硬変11例,DIC4例を対象とした｡ 2㌧方法‥thrombin･AT二Ⅲ複合軋(TAT)･鼠pl卑Smin･CE2Plasmi恒抽ibitor複合体(PtQ),,PrO.thrombin fragmept一(Fl十2)･fibrinogen分解率軌(顆PP)･fibrin分解産物(FbDP)トfibrin9gen分解産物≒fibrin升ミ 解産物の総量(TDP),tissue-plasminogenactivator･Plasminogenactivatorinhibitor複合体(tj)A∴PAト 1複合体),thrombomodulin(TM)の測定は,ELISA法にて測定した｡ Ⅲ.結 果 : イ 1.凝固･線溶系の分子マーカーの動態:血祭TAT濃度は,通常の急性肝炎t劇症肝炎ともに,正常値に比 して有意に噂申㌧て㌧､鞍手i,､通常の春性肝炎と劇症肝炎と甲甲には有責草は､_卵ゝ?たd≡血襲叩輝度は卜急性肝 炎におし1て正常値および劇症肝対こ比較して有意.に高嘩を示したが,■郵嘲干炎は正常値卓上ヒ較して有意差は坤_つ た｡血菜Fl+2濃度は,DICでは健常者に比し有意に高値を示したが,通常の急性肝炎や劇症肝炎では健常者 と差がなかった｡そこで血兼TAT濃度と血菜Flニト2濃度の相関関係をみると全く相関関係は見られなかった｡ 慢性肝疾患(慢性肝灸代償性肝硬変,非代償性肝硬変)における血祭TAT濃度と血祭Fl+2濃度を軸軍し

たが,慢性肝炎,代償性肝硬変,非代慣性肝硬変鱒?Jいずれも健常考通し有革葦は認吟騨なかっ亨た｡▲

≠ノ 健常者に比して,急性肝炎では血祭FbDp,FgDp,TDP濃度が有意に高値を示しキ(P<0.OOl)｡∵方,,劇症 肝炎では健常者に比してFbDP,TDPが有意に高値を示した(P<0.001)｡次にFgDP/TDP,FbDP/TDP, FgDP/FbDPを求めると,健常者に旦して急性肝灸劇症肝炎ともに,FgDP/TDP,FgDP/FbDPは有意に 低値を示し(P<0.001),一方FbDP/TDPは有意に高値を示した(P<0.001)｡ 2.線溶制御系の分子マーカーの動態:t-PA･PAI複合休は急性肝炎,劇症肝炎ともに健常者に比較し有意に 増加していたが(P<0.05),急性肝炎例と劇症肝炎例では,有意な差はなかった｡PIA-1ならびに活性を持っ

たactive _{PAIは劇症肝炎例では,健常者に比し,有意に(P<0.05),特にactive} PAIは急性肝炎例に比し.劇

症肝炎で有意に増加していた(P<0.05)｡なお,aCtive PAIとPAト1は有意な正の相関を示した(r=0.887,P <0.001)｡

3.血焚thrombomodulin(TM)濃度の変動:急性肝炎では健常者に比べ,有意な上昇が認められなかった

ー115-のに対し,劇症肝炎では健常者に対しても,急性肝炎例た対しても,有意な上昇を示した(それぞれP<0.001, P<0.05)｡ 4･血祭交換療法前後における凝固･線溶系の変動:血祭交換により,▲.主!こ肝で合成される凝固因子,凝固阻 止因子が補充され,血祭AT-Ⅲ.proteinC濃度は全例において上昇した｡-?方,重曹内皮細胞障害や,東国･ 線溶系の元進による生成産物である血焚TM.TAT.Fl+2,PIC,D-yイマ†濃度昼血簗交換により有意に 減少した(P<0･01)｡しかし,PAIならびにactivePAI濃硬はて定の傾向を示さ乍かった｡ 鱒･考察 ▲､ ∴ヰ.. 劇症肝炎を中心とした各種肝疾患における凝固線溶動勢子つし一三て冬鱒の_分子アて,カーを測定することにより臨

床的に検討した｡凝国元進を示す血祭TAT濃度はt劇症肝炎函し1､て正常より有意に高値で卑ったが十垣常の

急性肝炎とは差がなかった｡線溶完進を示す血矩PI.C濃度は.劇症肝炎でけ正常と葦はなく通常の急性肝炎より も有意に低値であった｡劇症肝炎においてはt血痕TAT濃度が高値であっても,凝固元進の新しいマーカーで ある血祭Fl+2濃度はほぼ正常範囲内であり.両者の問には明らかな解離が認められた｡この理由として.劇 症肝炎ではTATのクリアランスが低下して.見かけ上高値を示していろ■可能性.あるいは分子量の小さいFl+ 2が腹水などのthirdspaceに移行している可能性が考えられた｡また.劇症肝炎においては,血祭Fl+2濃度 は入院時高ま上昇しそおらずtDICの合飯蒔たは早射より上昇がみられた｡山方,′勤焚乍A奮洩度は劇症紆炎華人 院時より高値を示ず=ことから∴劇症肝炎におけるDICゐ診断たはナAサよ りも女1+包あiまう1かより有用であると 考えられた一云一次線溶∴ニ次線溶にづいて検討すると∴劇症肝炎でfま急性軒炎よりもむこしろ線清元逸が軽度で､ぁ り, さらた劇症肝女 急性肝如もに二次線溶の先進か疫由であちた;また∴鞄Dp/Fらbp比あ低下は劇症肝 炎にお涙DICの診酎こ有用であると考えられた｡劇症肺炎8tおけるt二pAとPAIの動感を疲討すもとさ㌔ も二pAは増 加していて線溶元進が惹起されようとしているのにもかかわらず∴与れ以上めPAIが生成されており∴結果的I■こ は線溶冗進が垂 く抑制され ているもの`と考えられた｡塵腫肝炎せは∴血奮内皮細胞の広範な障害に基づいt血 中のTM濃度が有意に上昇していた云 従ちて.障害を受けた局所で血涙か滅少して'いるものと考えられ一癖固 が促進されやすく,かつ線溶活性へのスイッチングが起こりにくい病態を呈しているものと思われ′たン以上のご とく∴劇症肝炎患者においては,凝固,線溶系とも‡と高度ゐ衰常か認あ ら九上しかしこ<sub>これかナ高度ゐ異常か</sub> 存在するにもかかわらず. 通常ゐ勅諭バブシスとは違った均衡患っ､く√り∴由睦由血右防いでいるもの主恩われる｡ ただし,ひとたびこの均衡が破綻すると,DICを合併し.顕性の出血をひきおこし,ヰ後哀良と怒るた払,一十分 な注意と,予防的処置が必要と考え･ちれる云すでに述べたように劇症肝炎に執ナるbIdあ早期診断たは∴従来の 凝固,線冶系の古ニカーのみセは不+分さぁり.一再+`2や.甘gDP/Fbiうp比などの新しい分子マ｣嘉一がき､ゎ めて有用と考えられた｡ 論文審査の結果の要旨 申請者○黒由剛亡は∴由症肝炎にお涙顔囲お勺よひ廟溶動態を各毎分子マーカー右測定することによら,臨床的 に検討した｡･上れらの薪知鬼は肝臓病学の進歩に少なからず寄与するものと認めるム ; ･こ ･ 1 -■■■■■■■■■■■■ ■-▲'▲--†■■† ㌧て-■-･一･-'■■■ ---一･･--･-･-1一一一--一一丁=一一一一-∴--･∴ ･･･-･1--･--一 一輪････----⊥--･･---｢一.･-･--.-_■_ __-_▲._ [主論文公表誌] 1)劇症肝炎における凝固および線溶系分子マー鼻一の変動とその意義に由する臨床的検討 平成9年1月発行予定 岐阜大医紀 45-(1)†