「ズルフォンアミッド」療法最近の趨勢

綜

〔醤璽貌禦警劇野〕

「ズルフォンアミッド」療法最近の趨勢

東京女子讐學專門訴校教授

讐學博士 田 村

タ ムラ ハジメ

1．緒

言 余は婁に本誌獅雀第3號に「プ・ントジルに就で・述べたことがあるが・其後「ズル7・・i一ンアミ ド」剤に依る二二療法に封ずる實験的及臨林的研究は愈々熾烈を極め，其結果多数の新製剤が綾々 と出現し，其等製剤の特徴優劣が論議さるXと共に，三鷹症の選揮，用法の基準，治療成績の批判 等が漸次明確にきれて來た。更に副作用に就ても豫想外に大きい其全貌が大艦明かにされ，其に封 ず．る豫防講策も種々考罪されるに至った。從て余は再び此問題に就て文献を渉猟し，之に小教室の 實験及経験を黙面して，其最近の動向を述べて御参考に供したV・と思ふ。 ・2．「ズルフォンアミウド」劃の種類 ’「ズルフォンアミッド」齊1は當初のAzo．基（一N ＝＝ N一）を有する吟のからSulfonamid基（一 SOL）：NH2）に中心が移ると共に其製剤の種類は急激に増加した，此「プ・ントジル」濫膓時代から 今日に至る皮的同顧は時日淺きにも拘らす紆飴曲折に豊み，語るべき幾多の興味ある事實がある が，是等に關じては「臨林慶林」第3省第1號誌上に護表して置V・たから，御清鑑を得ることが出 來れば幸甚の至である。 本邦に於ては其組成を異にする多数の製剤が護費さるXと共に同一組成の製剤であり乍ら夫々名 構を異に1ｵて市上に出てみる爲に甚だ錯雑混謝を翻れす，從て軍に其名四を以七しては正鵠な認識 を得難き現状に在る。 因て梢煩顔に亘る嫌はあるが次に組成によって分類し，夫々の項下に本邦獲費の製剤を出來るだ け網羅して列墨することにした。

A・Azo色素剤

i．Prontosil rubrum（4t・一Sulfonamid−2，．4 diaminoazobenzo1及其Hyd薫ochloriっ ・鵬・〈二＞N・・N＜二＞NH，，

NH．

2

H・N・・s＜二＞N−Nぐ〉醐・Hα

P…t・・i1 T・b11・・（B・y・・）R・bria．zo．1（此にはR・． I lml 1VがあってRIが艶・・nt6・il．と同一である）

．2P…1・bil・（Dina・・i・m・a1・d・．・ 4’・uユf…mid・一ph・nyla・・1一・xy−7−a・e・yl・mi・・n・phth・1・i・3・6−di・ulf6・一 sljure） QH H・N・・S〈7＞N−N．イY、N・…H・ so，Nalx／lx／INaso3 P．・・1ubi1・（B・y・・）2．5−5．0％注射液． 本邦に於ては製作特許の關係上是等と同一組威の．Azg色素剤は作製されてみない。本邦に於けるAz・色素 繍・してはB・…n・’（韻）一4 S・1f・n・t・’d−2，4−di・・y−a・pb・n・・k・1・i・凶冷P蜘・n（田邊）一S・lf・ni’・ 十Pyripan等の注射剤及Sulfonamid基を有せぬAzo色i素i削Aktisol（塵野i義）Taltarin（盤野i義）Pyripan （国邊）等がある。 B・『基SulfOilamid剤 1；’ Sulfam−in （？araminQphen3tlsulfonamid ｝ H，，N〈L一一＞So，NH， Adami3il（大弱） Amidin（大東） B・・ami：（共成）． Ch・mdth・・api・（同仁♪ Ger三S・n（由之内）． Ku・akti・in（三星） N量P・・P（黒田） ？ansil（三木） P・．r・miρ、（金．剛） ．P・nsil（萬有） Prangyr・se（日本画面） ：Prophesin（昭和面部） Pyrezon（船井） SePasil（E本藥品） Septin（明治） St3amia（興亜） Sulamin・1（千舟） Sulfan（大木）． Sulsil（グ7Vソ） Thrimukin（大M） Adlon（H．N）

_{@．Akt’lblwe’ss圃義）}

Antilic・n（十全） ． Apsan（日本馨化） ．Bonronbal（．日本新藥） ．Cartoriin（帝國） Eolas．（東亜） Erythrin（両JID H・m・・ti・（高田）． _{@ ．Keb…1（浪速）} L・・i1（武田）・； _{@．．・N・・k・n．（中酉）}

・蝋三晃｝．．一Pan鯉（模範）

．Pansoni！（相互） ． ：Paragen（陽光） P・・amidy1（二一） ．．．・．Pl・ゆ（日高 Pronbal（日新） ． Prong｝1（日本藥素胎） P・・nt… _{ﾊ野）． P「on‘o．sil albgm（Baアe「）} Prrseゆ信共）．．．．．．． P「os’1（鳥居）、 Py・1y・i・（昭和） ．R・bia・il（陳｝ Sepsorbin（ラヂ穿ム） Septil（嘉費） S・かt・i・（明治製藥） Sユ・・n（日東） Sゆ・・n（伍陽）． ．恥9・r’i・（天一） s・1f・mi・（江東，丸善，大崎，協和，主榮，鳥居）． SUlfonamind（グルソ） Sulfosii（岩鼓） T。p。d・1（磨用） ．． Th・・ap・1（第一） Tgld・・（大木） ．． Z・・k・4（アル・） 一一一 2’ ’・一一一

3

Z◎nal（新興理化）

雌にS・lf・m・・を鋼としたものにT・ef・・1（城東）．・Ekln（第一・U・・…P…e’E・i・（年共）弊あ・ある・

2 ？ara−acethylaminophenylsulfonamid

’ cH3COHN〈］＞SO，．NH， ・

Acety”c。n．（十全） Ey‘hri［｝．卿ID． Panges”（鰻）

1》an5il（三木） Rubiasil（目東） Septolin（巨耳治）

Tepodol（鷹用）

恥t・i・’．以下の製剤は同名でも注鰹の方はSulf・n・inを用ひてみる・

：3． Para−Aminopheny’1．sulfonacetyl？．m−ld

H・Nぐ◇…N・C・CH・

Albueid（S・h・・1・g） R・gi・n（証本製藥）lN・・P・1・6b（日染）

）一・U・id佃邊） N・69r・i…（山之内） Di・．・1・・（中外）

：4． P−AtninophenYISulfonamid−N−91ucosid C6HllOsNH〈＝．一＞So，．NTII，， Xeoponsil（萬宥） T・ P−Aminophenylsulfonamind−dinatrinm 畷二〉・g・N（・・…’ Prosu！famin．（．鳥居） C・．

_{三Sulfomm．id剤}

El一 Diseptal A．． DB 90

（4一（4’Aminophenylsulfenamid） Phenylsulfon−din）ethylamid ： IDimethylsulfani！ylsu］fanilamid ）

畷こ〉・畔く⊃・6，N＜蹴

Abiron（嘉費） Aper・n（帝國） Domiklin（日．新） Hashi−Desttin（橋本） Merathyl（金鰯） NgP4damisi．t．（大弱）． ヨゆ・a1（新興） R669in（ミ星） Ur三mal（幅井） Y磁ushoa頭“．（藥粧）． 2 ，Diseptql・ ．B， ．DB 87 Albasi1（山之内） BlaOn（H東） Ekohon（舩井） Itr・n（孝｝城） Mnional（朝比奈） LN「…dl・n（暗） Ni2u1（女i藝春秋） Stahiron（共成） Urigenan（千舟） ．YUr・n．（萬有） Ani1（昭和製藥） 「Diseptal．（申外） G．U． cide（柳韓） ：Lib・・nt・n（日本藥品） Musolin（黒田） 球・・th…p・1（第一） ’Po1…ぐ曄） Uliroh （Bayer5 Ur三riogen（盤野i義）． Zi琴imdon （吻血） 一 3 一一一

4

（4一（4LAminephenylEulfonainid） Phel：yls［ilfonmenon］ethylaruid ： tlt（onoinethylsUianily・lsulfLanilamidJ＞］

H・N〈三〉…峡⊃・・畑・H・

An・bi・n（大日本製藥） N・・一uli・・n（Bay・・）

3・ Diseptal C． DB 32

4一（4’・Ami・・ph・町1・ulf・・amid）ph岬・uli・n・n・id， ri・雌n三】anlj・i， f ulfanilyl・岬。nil。inid NH2〈1：．＞tSO，，N｝1〈1．．．ll＞SOL）NH，） Albasil C（田之内） P・一基と二基Sulfonamid老の合齊l G・u囎S・pti・（御三） K・ng・1．（河原） U・。sil（聯’）

E・四基Sulfonamid剤

D三一〔4〈4’Amin・phenylsu王f・namid）一phenylsu王f・n〕一1・a・nst・ft’

蝋；＞S・・NH〈二〉・即．

co

H・Nぐ…〉…NHぐ1＞…罫H

Ph・n・Casil（山之内） Narl・n（申西） Tetrasil（三省堂） F． S．ulfapyridin， M ＆ B 693 2（P＿Aminophenylsu！fo醜mid）Pyridin N

畷⊃s暗＼

v Adiplon（臨野義） Trianon（田邊） G。 Sulfa皿ethylthiazole 2 （P−amipobenzenesulfonamido） 4 Methylthiazole N， eH3

N｛〉・G畑ワ

s Neo−disepta1（中外） S・k Sulfamethylthiazole及Sulfathiazole （Ciba 3714） Neusir。n（伊J【島 は最近隊米に於て類剤中籔然頭角を現して來たもので

s噛P・・id・nより聯炎菌繭乱騰臨蓮鍵繭・縮賄効で而も期惚面擁が購で，齢型錐碍．

細い・欝S・lf・py・・d・・の昂飽姐に尿申tc結旧くは締拙ρ・少・・t v． E言胃齢る・副㈱としての皮’ 膚症釈は稽多いといふi報告も．あるQ卑に角Sulfapyridinに次で現れし興昧ある製剃である。 袋に「ズルフォンナミッド」剤の注射齊脈二軍て一言しセ置かねぼならぬ。売來Sulfonatnid．剤は難 溶なものが多V・めで，此を直ちに溶液として注射に慮画するには不適である。從七底部剤とするに 一4一

Jr

鳳特殊の溶媒を用ふるか，或は可溶性の組成に馴化することが必要である。例へば Sulfaminは． Di・thア1・ngly・・】， Ethyl・nglyc・域はGly・・h耳・n・ZathyJat・・専の特殊溶媒に溶解するか， F・・m・li・

と酸1性亜硫酸曹蓮とを用ひて4−S ulfos5ureamid phenyl−amillo−methansulfonsaUreのNatrium盛 （・α眼ぐrm＞LNTH・H・・S・・）Ta）としたもの・吻・二基のものも期・・…m．羅防 H・N＜て1＞・q∬・〈二〉・蝋のL・・i．1き・恥ら」i・， p−ami・・p・e・・1・ulf・nace・・yl・m・dは． NH・〈〉・蟻∬・C・・H・…lfapy・rdi・1…， H・・N＜二＞S…NN・／＼の如き泌N・…tlln Vi 箆が主として用ひられてるるやうである○ 塵が可溶性とした此等の Natr細n臨は其溶解度は高くなるが，其効果は寧ろ低下するので原型 のもの．と同一に論ずることは至難である。叉特殊の溶媒を使用したものは，其溶媒から隼する副作 用の窯をも考慮する必要がある。此に下して更に毒性の條−下で後述する。 要するに同一名稻で県費さるX．草津も粉末或は錠剤と注射剤との間には，か．Xる差異黙の存在す ることを．充分に知悉して運脚的に算用することが必要な課である。

3．Sulfonamid剤の作用機韓

前述の如くに非常に多種多様の「ス」製剤の出現はProntosilの主要有効因子が其Azo基より 一もSu恥pamid基に在ることが實験的に知られた結果に因るものであるが，一歩進んで其Sulfon一 ・amidが化膿菌性疾患に膿腫なるは如何なる作用機鱒に因るかと云み問題になると・多数の實験と 其に基づく諸読とが存在するが，其本態は未だ充分に解決されたと云ふ事は出來ない。 其作用機具に關する諸説を総括すると大艦四種となる（Spiethoff） （1）直接殺菌作用 （2） 細菌毒素中和作用 （3） 生罷内に於ける細菌被膜形成阻Lヒ作用 （4） 生艦防禦力の昂進 此等に關して諸家の西北を一憲考察してみたいと思ふ。 1・直接殺菌作用 己にDomagkに最初の報告に於て？rontosilは試験管内では全然無効で， ．1生艦内に於て始めて偉効を獲現する事を述べたQ更に同乗はBtir琴erと共にSulfonamid剤に於て も亦同様なることを認ゆた。其後遣試した學者中にも典事實を承認した者が多数あった。然し一方

’Colebrook＆Kenny， ColebrQok， But・tle＆0’Mear弗Levaditi et Vaisman， Gleアet Girard等 轍其等製剤に殺菌或は獲育抑欄作用の潤ることを認めた。．

叉Domagk， Rosenthal， Ado｝一f』＆． Lockwoqd， Gay＆Clark， Mayer等は連鎖状球菌が培養或は

動物艦内に於てSulfonamld齊1に因り形態的攣化を來たすことがある事塗認めた，かxる形態的攣

6 化が退行性攣化なる場合に於ても菌は殆んど其毒力を失は無V一 一一 一nVs的に毒力の浩失することを 認めた者もある一，而してSulfonamidを含有せざる培養基に移せば奮型に復し其御町を恢復す ると謂ふ。 吾敏室の八木は連鎖欣球菌，葡萄歌球菌及大腸菌を用ひ，「テラポール1「プロセプチン」「ウロジー ル」を以て試験管内殺菌試験を行った。 第一實験上記「ス」剤の滅菌飽和液（O・5％）5・Ou・c・中に24時間培養の菌1白金耳宛を加へ， 此を37。Cに2時間牛，5時問，24時間放置して，其1滴を準板に培養した。其結果は樹照と差1 異なく殺菌力を認めなかった。 第二實験飽和藥液に家兎通1液2．Oc∬を加へて同様の實験を行った。此も同車に殺菌力を認めな． かった。 第三實験 「ス」剤を加へた血液寒天に培養を試みたが，結果は同様であった。唯此場合には其集 落が透明なるを認めた，然し之は植機ぐと全く奮態に復した。 第四實験 以上の如き實験を菌量を少くして實験を再試した塵が，可成著明な稜育抑制と溶血現、 象の減邊を認め得たQ之は殊に「プロセプチン」に於て最も顯著であった。 斯の如くに其實験の結果は一致した結論i rkしてみない。其は其實験に於て種々の要約が影響す る爲であると考へられてるる。此身占に關してLong及：Bhssは多くの實験を考察して該實験には 細菌の種類，培養の薪琶，菌の毒力，細菌量，菌稀々液，培養基，温度，藥剤の種類，，藥剤の濃度 に基因して其結果に差異を生することを力暫してるる。然しか青る多岐多様而も其申には極めて輕． 微と思はるN要約があるにも拘らす，其に影響さる弐殺菌或は護育抑制作用は存在するにしても張 力なもので無い事は容易に想像さるx所で，此直接作用のみを以て直ちにSulfonamidの偉大な7会・ 効を解決すべくもない。 （2） 細菌毒素申和作用 Prontosil及Sulfonamidが連鎖歌球菌の…毒素を中和し或は共産生を抑制するかの問題に就て多 数の研究報告がある。先づBoss6は連鎖状球菌をProntosilを含む血液寒天に培養すると嚢育に は変り’は無V・がHaemo．lysinを産生せぬことを認めた。・之も普通の血液寒天に植糧げば其産生を． 復活する。其後Levaditi及Vaismanは連鎖1伏球菌のLeucociden及Haemolysinを防止するこ とを穴一告したげ更に同氏等は淋菌燈内毒素がAzosulfonamld等で中和され，．購膜炎球菌騰内毒素 も亦Sulfbxidにより，Sulfonamideよりは著明で無いが中和されることを認めた。 Carpenter等 はSulfonamidで「マウス」を淋菌艦内毒素の致死量から救ふことが出歯た。然しLdvaditi， V乱isr an， Reinie，1．on9等はSulfonamidには臓膜炎球菌艦内毒素に封ずる効果は殆んど認めなかった。 一般にGarrod， Meyer， Dawson， Rosentha1， Kemp等多くの好者．はSulfonamidが既成の連鋤伏 球菌可溶性毒素に封して殆んど或は全く効果が無いことを認めてみる。

Madison＆Snotv， Huntipgton， Neterは生艦内及試験管内で生じた細菌の：Fibrinolysinの作用／・

は抑緬されなV・と報告し，Osgoodは最初Sulfonamidの主要作用は毒素の中和であると稻した

7 が，其後直ちに其言を慰めて，其主要作用は毒素及Aggresinの産出に封ずる作用である．と云ふべ きであると記載した。 （3） 生髄内に於ける細菌被膜形成阻止作用 Levaditi et VaismanはRubiazolが連鎭歌球菌の被膜形成を障碍し，濡紙作用を容易ならしめ るとの説を堅持し，「マウス」の實験に而て此事實を確認した。然しColebrookは：Prontos｛1に於 て，Long＆Bliss， Gay＆ClarkはSulfonamldに於て連鎭朕球菌の被膜形成阻止を認めること が出來なかった。Lyonも亦面諭的に被膜形成障碓を認知し得なかったが球菌の表面若くは被膜抗 原がSulfonamidで攣化を蒙り，喰菌現象が起る事は認めた。 （4）生血防禦力の昂進 上述の如くSulfbnamid剤が細菌に封ずる作用は各方面から槍討され，其鉱脈も多岐多様に亘り 枚暴に逗なき有様であるが，其訂する塵は匠々で錦一する塵を知らぬ。從て其等の作用が或程度迄 肯定されたにせよ，生艦内に於ける驚異的卓効の畿現には同時に生艦の防禦力の参與が有力なるも のではあるまいかと思考さるXのは當然である。 此問題は（a）潜艦の産生（b）喰菌作用に大別して考察することが出穂る。 （a）抗艦の産生：1．evaditi et VaismanはProntosi’1を以て「マウ．ス」の連鎖歌球菌性腹膜炎を 治療しせめた後に同一菌種を以て再感染を行った庭力噺しい「マウス」と同檬に忽ち笙死した。同 様な事實をN．．」itti 6t Bovetは「マウス」及家兎に於てSeastoneは海瞑に全て認めた。猫Mti et Bovetは恢復せる動物の血清が同菌種を凝集しなV・ことも知った。 FischerはWrightのcapilL ar｝’ methodを以てOpsonin indexを槍しSulfamin．投與前後に於て差異を認めなかった。又同

氏は恢復せる家兎に連鎖歌球菌に封ずる特異性凝集素の存在せざることを認めて Nitti et Bovet

の読に左祖した。此に反して：Buttleは「マウス」に於て連鎖歌球菌に漉しては免疫は認めなかっ たが肺炎球菌感染に樹しては再感染に免疫を得てみることを認めた。Whitbyも亦Sulfapyridin

を用ひて同様な事實を認めた。然しLon9はWhitbyと異なる結果を得てみる。 Levaditi et

Vaismanは淋菌膿内毒素注射・後， Welch， Wentworth and Mickle l・Ct Brucellosisに於て． Sulfon−

amidが菟疫髄形成には影響が無い事を：認めてみる。此Welch等の結論に封してはFrancisが反

駁し，Menefee＆：PostonはFrancisの見解を實験的に支持した。

（b）前面作用：最近の化肇療法の主艦は網歌織内申細胞系統の刺戟に在ると云ふ見解がある。其

はLアonsに渡れば喰菌作用の壌進，血溝の抗膣産生を意味し， Levaditi， Long等に重れば専ら喰

菌現象の増強を意味するものと思はれる。而してSulfonamid剤が喰菌作用を刺戟するかの問題た

過ても種・々の實験があり，Domagk， Btirger， Levaditi et Vaisman，」Long等は初め其を肯定し，

後に否認してみる。又Bosse， Gay＆Ctark， Fruhlingの如く．此を承認するものとComan， GrosS， Cooper， Meilon， Mc：Kinny， Adolph＆一Lockwood．：Fischerの如くに此を否定してみるものもあ って賛否辛々である。

要するに作用機韓に正して提唱された諸読も一として，明確に其を解決するものを現在未だ捕促 一一 7 一

s

し得難V・有様であるQ從て多少琢りとも存在すると見得る可能性の多い細菌に即する直接作用に因 て細菌の能癌性を減弱にし，此に生燈の防禦作用が参加して殺菌的効果を爆げ得るものと想定せざ るを得なV・。

4・藥 用 作 用

Sulfonamid剤の薬理作用は其毒性及吸牧排泄に就ては可成多数の業績があるが其他に就てはま ガ報告が砂い檬である。 （D 毒 性 DomagkはProntosilは「マウス」家兎及猫に証しては比較的無毒だと考へた。彼は其動物が 充分多量の藥齊墜與へると嘔吐するので致犀量：に達することが出來なかったのである。然し其後の 業績に嬢て漸深此問題も直明されて來た。されど其毒住の数値に回しては大きな懸隔が存在する。 師ちSulfonamidの「マウス」に封ずる致死量（L D 50）にしてもButtle Gray＆Stephensor・・

Halpern， Barlow， Molitor＆Robinsonは経口的に59以上を與へることが必要だと云ひ， Dyke， Marshall＆Cutting， Long等はpro K：ilo 3−49であると韓ふ。此は藥齊1の種類にも關係するこ

とでWie11のSulfapyridin研究に擦ると経口的致死量は「ラ。テ」でP；o Kilo 159・「マウスj でpro Kilo 16・69であると云ふ。此は結局藥剤の溶解度に遠藤することである。叉動物の種類に 依っても棄値は異ρて來るのである。此は溶解度と關聯を有することであるが其吸血及排泄が毒性 の有力なる要約であることを示すものである。從て経口的よりも注射によって害する方が適當であ る。津射に櫨るξ経口的に與へられた場合よりも遙かに毒性が顯著であることが認められてみる

（B・・1・w，R・i・iss， SevC・ac＆M・・t・ch， R・S・nth・1， Ch・・）殊にM・lit・・＆R・bi…nは腹腔内注 射に因る場合が更に毒性が著明でSulfbnamideは吐口的の二倍の毒性があると云ふ。 我教室の辻もSulfonamidを「マウス」の吐下及腹腔内に注射して其毒力を帰した。師ち0・8％ Su！fonamid液を「マウス4の皮下及腹腔内に注射して24時聞以内に廃死せしむる藥量を調べた

のである・秘結騒死量は皮下注射に於てP「Q 第 ・表

Kilo 3・389・腹腔内注射に於て2・589なる 致死量（「マウス」）辻實験 ことを知った。試みに同一製剤の市販注射液5 ％のるのを使用して，同7一實験塗行ひたζ所が

皮下注射に於てpro K：ilo O．63g（12．6σの月隻腔 内注射眼てP「oK”o O’45 9（9’Oc．a）なる

k

果津得た。勃れも腹腔内の方が皮下よりも毒力 の張V・事に於て一致してみるが，同一製剤であ

／灘一越下注制

O．8％ Sulfamin L6s． 5．0／o Su！fa】ユ］in工」6s Diethylenglykol Eth＞rlen glyko1 2．58gm 1 3．3Sgm OA5gm ！ O．63gm （9．00c，a） 1 （12．60c．a） 14，2ec．a 1 26．oeeG 10．20aa 1 IE6．40c．a り乍ら其致舜量に甚しib裡摩 apあることを知った・匙は已製注射液の溶媒に因るものと君へざるを 得ない。参考の爲にSulfaminの最適の溶媒として知られてみるDiethylenglykpl及Ethylep− glykolを用ひて實験してみるに其致死量は庫下で26・Oaa 16・4， ρ・a腹腔で14・2砿10・2c・c・である。 一 8 一

（2）．畷枚及排泄．

Sulfonamid齊1の岐牧，排漫痛切液分布を知らんとするに偉，先づ該製剤の定量法から出噛せね ばならぬ，定量法としては

直接晶色津

（i）P−Dimethylaminobenzaldehydを用ふるもの（KUhau， Werneri土屋）

（ii） P−Naphtochinon−4−Sulfonsaures Naを用ふるもの（B6niger） ．Dia写O蓮結呈・色法

（i）Dimethyl−cr・一Naphthlaminを用ふるもの（iMarshal／土屋，川村）

（ii）Athyl一・・一LNaphthlgminを用ふるもの（H・・ht・Dollken） （iii）・・一Naphthy1・minを用ふるもの（土屋）

（iii） Chromatropic acidを用ふる電の（Scudi） （i・）B−N・phth・1’を用ふるも‘？（Fu11・・，如） （v）Thymolを用ふるもの．（Fuller一・Kimmig土屋，川村） 此等の定：量法中Dimethy1一α一Naphthlaminを用ふるMarshall法が最も優秀と云はれてるるが・ 該試藥は本邦に於ては得難き誉め我教室（中川）では最初：F耐er怯に擦り，後に大村学士の御議 力で之を入手して晦rsha11法を用ひて，汗，唾液涙液に就て定量を行った。其成績は後述する・ 此等㊧定量法は吸牧排泄及艦内分布を確知し得る上に緊要簾十IVでなく，最近適量の投與，効果 ．の有無の制定，副作用の警戒上重要なる基準となることが高唱されて來たので・之が臨豚上の鷹用 に就て吾人は深い關心を有つことの耳翼を痛感するものである。 次にSulfonamid岡が経口的に與へられた時には其が胃から吸牧される量は極めて醜語で主とし ・て腸から吸牧される。晦rsh観11等の犬に於ける實験に尽れば拳骨4時聞後には腸申にも己に誰明 し難いと云ふから，其期間中に完全に吸牧されるものと思ふ。猫溶液の型で投機された方が遙かに 三田が良好であることも認められてみる。 吸牧されたものは開く発身の骨及脂肪以外のあらゆる組織に分布し・次に尿・尿・及唾液・乳汗・ 汗，涙等に排泄されるが，「就中尿への排泄が最も顯著で，大部分は妥から排泄されるのである。是 等に回する業績を少し暴げてみたい。 蜘液：経口的に投記した場合には血中藥剤濃度は大約4時間で最高に達し其後急に低下するが猴 ’16時間乃至24時間は其忌門1を血液中にi澄明することが二二る1血液中に存するSロlfona頭dの10 −2（）％は抱合型を爲してみるとVbふ（Mar晦11等，而してUliron一錠を服用すると L6mg％・

1日4同2吻血服用すると3−9・6mg％の血中濃度が得られ（Schreus， Hullstrung）， Diseptal C

では4．3mg％迄の濃度を認めた（Hamel ur Link）， GertherはAlbucidを1同に49脹用せしめ たるに8．1％mg迄の上昇を認めた。 Karbeに捺るにSu1伽nin一一H 4．59を與へて最高2・8rng％

口lirqllを39宛與へて二日目．に最：高3．Omg％， Disept昂l C，を1．59宛與へて中等便2・2mg％，

Albuqidを39宛與へて最高3βmg％Albucid 4．59で最高4r8mg％ であったと云ふ。然るに

vonkan］）1 u：Korthは5．09を投與して，5時間で5．Qmg％に達したといひ川村氏はGerison， 一 9 一一

10

Region， Albucid， Anabion， Albasil C， Phonokasil， Trianonを2g宛2同與へられ夫々最高（遊離

分）4．Om9％，2．⑪ni9％，0．54mg％，1．49mg％，1．2tng％，2．4mg％，4．3mg％を得た。3ζ同氏は R・gi・・をO．39宛與ぺて3．6％mg 59宛輿へて最高6．7mg％を得てみる。如斯に同一製齊睡も 其結果に種々の差異のあるのはまだ渇望症例が敦れも少敷なる爲に專ら個人的差異が大きく現れて みる爲であると思ふ。 脊髄液：Prontosil solubileは脊髄液の著色を來さぬことが大膿承認されてるる。勘くとも臓膜 に炎症のある場合・経口的に投與された時にはi）tづ移行しなV・○然しSulfonamidは移行する事が 多激の鞘殿って承認されてるる・唯S・lf・mih， Alb・b・id…は移行蜴いがDi・ept・1三三 し難く，SulfapyridihはS流aminよりは劣り而も緩徐であると云はれる。其濃度は禅寺濃度より も梢低下してみるのが普通である。 母乳其他：Sulfonamidの母孚Lへ㊧移行は多くの業績が確引してみる。血中濃度よりも高く而も血 申に浩失した後陣讃明し得ると云ふものもあるぷ（Adair土屋，川村）此には反封がある。大平並t 中濃度に近似値のものであると云はれるが，此を以て乳見の化膿菌疾患の治療を期待することは困 難と看られてるる。 其他胎兇及初生児の血液，羊水明経血，精液，概護腺液，膵臓液，謄汁，前房水，唾液，涙）・ Transsudat， Exsudat等に於ても謹明されてみるし，筋肉，脾臓，肝臓，腎臓，睾丸等でも平明さ れた。殊に腎臓は他臓器に比して濃度が高いことが知られた。 尿，漂，尿中には排泄さるxSulfaminの量は日々の憂動が著明で而も遊離型と抱合型との比も 細帯動がある。遊離型は全排泄量の25−75％を占めると云ふQ抱合型の緋泄量は血中濃度とは蘭 係属V・のは，其がSulfaminよりも腎臓から排泄さるxことが容易な爲と解されてみる⊃興れにせ よSulfaminの排泄は專ら尿中に行はれるもので投與全量の80−90％は此道を選ぶものと信ぜら れてるる。殊に水分を多量に手取した場合には其排泄は非常に迅速に行はれる。然し腎機能に障碍 ある時は其排泄は邊延するものでAlyeaに擦れば腎臓からSulfaminの排泄さる玉状態は「フェノ ールズルフ．ンフタレン」腎機能試験の成績に近似すると云ふ。Diseptal類は血中濃度も一般に上昇 せぬが尿中に排泄さるxも投與量の20％位に過ぎぬ（Barlow土屋）Sulfapyridinの尿中排泄：量は SulfarninとDiseptal類との中聞に存し，39−71％と云はれ，而も血中に於ても抱合型が多い （時に60％）と云はれるが尿中に排泄さるXものも亦抱合型が他のものに比して多V・。 尿中への排泄は Sulfatnin及Sulfapyridinでは投射量の1−3％位の僅少に過ぎないが・ Desiptal類では60％以上を占むることがある。 此排泄に潔してi教室の中川及八木ぼ尿，汗，涙，唾液に就てFuller氏法及Marshall法を以て 定量を行った。其結果は次の如くである。 尿への排出：Sulfaminを19服用すると酔払時間10−20分，0・59服用では30分一40分で，清 失迄の時間lgの時は40−55時聞，0．59時は50−55時間である。排泄の最高濃度は0・03％で ある，巳時聞の排泄量を画すると2−4時聞が最高値を示し1・0−18mgである。 ，一 10 一

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12 第 4 表 唾 液 Fuller 法 1＼．一、實験例

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汗，涙，唾液への排泄は第2−4表に示す如くである汗は十三の室に於て自然護汗せるものを採 取し；涙は催涙瓦斯を用ひて探附し，唾液は酒石酸紙を用ひて採取せるものである。

5．・SulfOna1ηid劃の投與の方法及用量

（D投與め方法

：Prontosil solubileの如き特殊のものはいざ知らす、Sulfonamid剤は一般に経口的投與が正規￠）用 法である，此黙に就て妹前同の報告にも特に強調して置v・た所である。経ロ的に投與する場合には

一12一一

13 粉末とした方が吸牧良好な事が知られてみるので，錠剤は豫め訪中で細く噛弊V・て服用すべきであ る。而してProntosil rubrumは鰹酸「リモナーデ」と共に，其他のSUIfonamidは重曹を併用す ることが通則になってみる。然し此は必ず働行せねばならぬことではなv・らしく，特別の差異を認 めぬとV・ふ實験もある（：Franke u・Birch−Hirschfeld，塙）。余等は好んでSulfonamideは胃散と併 用してみるが，其方が勘くとも胃腸障碍を緩和出掌る様に思ふ。又Sulfapyridinの時には殊に重 曹を多量に用ひて尿の煩慮を「アルカリ」性にすることが血保，結晶集結を豫防する上に利黙があ ると信ずる。 樹服用の際は同時に200−300e・aの水を飲用する事が更に吸牧を迅遽良好ならしむる窯で良好で ある。 経口的に與ふる事が最適な方法ではあるが，時に胃腸障碍其他で其が困難な場合があるし，又維 口的投與量を補充することが必要なこともあるので，注射も亦か還る場合には必要である。然し已 に述べた如くに元來Sulf‘）namid剤は難溶なものであるから注射には不適な藥剤である。已製注射 藥の多くは多少原型とは異ってみて，其効果も低下してみると云はれてるるし，其含有量の過少な 憾のあるものもある。霜柱充分の量が注射で與へられたとしても其血申濃度の高低が急劇で，奏効 に充分なる血中濃度を保持するのには，注射を4時聞和与に連綾する事が必要だと云はれ，結局経 口的投重量よりも多量のSulfonamid’を必要とする結果となる。 Sulfaminの皮下注射液の中には 其溶媒が…毒性のあるDiethylenglykolとかEthylenglykolの如きものを使用したものがあるので 其も注意する事が必要である。注射として與ふる場合にはかXる歓黙のある事を辱知して用ふるこ． とが肝要である。 余等のi甕験では注射剤でも董eo−poleon， Regionの如きは其含有量が充分でr其だけでも経口的1 投與に比敵する効果を墨げ得る様に思はれるが，之に経ロ的同様を加味すれば良好であると考へ る。Sulfami11は是非注射が必要な時には生理的食盛zk中に 1．O％に溶鯉して皮下注射を行ふこと にしてみる，之は幼君の丹毒其他には非常に優秀な方法と思ふ。1・ong等は6．5％射撃性乳酸曹達 液若くはHartmann氏液に1．0％に溶解して使用することを推奨してみる。 （2）用 量： 迅速に充分の効果を墨げるには大量を使用することが必要であることは，蹴米でも已に確認され． た所である。本邦でも土屋氏の提唱以來大量投與が可成堅く慮用されてるる様であるが，一未だ徒に 副作用を懸念して，徹底的に充分：量を使馬しない者もある様に思ふ。如斯き不徹底的な少量投與を『 以てSulfonamidの効果を云々する事は出來ぬ繹である。 虞で大量投與には大粒二つの方法がある様に思ふ。．第一は衝撃療法（Stossbehandlung）或は間歌 療法と構するもので，專ら本邦及鴉逸で施行せられつXあるもめである，第二は早くから聖誕で提 唱された漸減療法とも翻すべきものである。’ 第一の衝撃療法は1’日量3−59を3−5白聞投與を以て一」衝撃どし，其後3』5日休止しで第『 二衝撃を行ふ。必要に慮じては吏に衝撃を繰返すのである。然し兵艦第三衝撃を以てMaximalbe

−13m

第6表は血中濃度4−8mg％を要する場合で， Sulfonamid療法を必要とする普通量である。 此等の表に從って艦温其他に奏効の徴が現れ る迄少くとも3−4日與へて，其後は其投壷量

を5一．い・減じて行く・鎮瞳跡「・

3−41司にすることもある。如斯に漸次減量し て行くが其早早は全く治癒する迄縦距するこ．と が必要であることを強調してみる。 更にLong等は衝撃療法は其休止期聞中に 馬脳することもある黙を考慮して漸減療法がよ か優秀なことを主張してみる。 （3）弓台の撰繹及治療閉始期に就て 寒剤の種類を選揮して使用することは重要な 事である。、然しProntosilは淋疾には効果が無 い，Sulfapyridinは肺炎には特効を再現する事 等が知られてみる外は題画にSulfonamid剤の 種類を限定する事は困難であるQ錯愕k及個人 14 ．iiandlungとし，其以上繰返す必要のある際には藥齊1の種類を攣へることが良策とされてみるQ

第二の漸減療法は最初．Dees and Colstonが試みたもので，同氏は初め4．89をご日間，次に

3．6gを3日間，更に2．4gを8日間與へた。此用量及投憲法には其後種々の攣法が提唱されてる る。元來此方法は血中藥剤濃度を出來るだけ有効濃度に保持すると云ふのに基調を置くもので，專 ら4時聞毎に分割投類することを主張してみる。％で現在は血中濃度に基準を置いた第5表及第6 表の用量表を用ひてみるやうである。 策 5 表 第5表は血中濃度10−15mg％を要する場合 Sulfanilamid血中濃度10−15・ng％

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35 ・ 1 4．2 0．12 12×1 0．6×5 23 3．6 0．16 0．6 、エエ 1，8 0．16 0．3 の経験及嗜好から特殊の製剤が多く使用される傾向はある。猫一種の製剤に固定して，其のみを以 て治療する事は萬全の療法では無く，大量を充分に投與して而も衝撃を繰返しても奏効が判然とせ ぬ際には墓誌の種類を菱換することが必要である。かく藥剤を蔓齢する事に依って所謂無効例 （Versager）を或程度迄減少することが出慮るのである。 深に治療開始期であるが，之は主として淋疾に於て屡k問題となるものである。猫逸では淋疾の 治療には好んでUlironが用ひられてるたが，其際に症状が出てから二週間経たものでないと此治 療を始めなかった様である。其迄は自Pちpraetherapeutische lnterva1．には一萬倍の過「マンガン」酸 伽里で洗記したり，「ワクチンJを注射したりするに過ぎす，而して其旺盛な炎症が梢減退した所 一一14一

15 第 7 表 〔A〕皮膚斜疾患 （辻，大田） （1）一基Suユfonamid使用例（326例） 診

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ユ6 でSulfonamid療法を開始するのである。其は極く急性の初期から使用すると其治癒率が低下す る事が認められて其結果かXる方針で治療が行はれたのであった。 實際にSuifonamid剤は急1性のものよ！も亜急性若くは慢性のものに効果が顯著な事は多くの 臨林治験が示してみる所である○然し排膿の旺盛な時期を看過して置く事は他に感染の危瞼がある し，合併症等の衆生を助長せしむる事にもなるので，多少治癒率が低下するとしても早期に治療を 開始する方が合理的だと信ずる。

（4） 朝駈的懸用

之を局所に撒布したり，軟膏として藤布したり，洗｝條液，含喉，吸入等に用ひられたりする事が あるが其に充分の藥効を期待することは困難である。其が補助的使命を果す事あり又かxる・部位か ら吸牧されて奏効する場合もあると老へる。余等も極く當初Sulfonamidを「グリセリン」に溶 解して尿道に注入した経験があったが，全く無効であったので，其後は之を局所的に使用しなかっ た。

6。治 療 成 績

Sulfonamid剤が溶血・匿ヒ蓮謡歌球菌性疾患 （扁桃腺炎，扁桃腺周園炎，中耳炎，乳歯突起 炎，蝋膜炎，丹毒，肺炎，膿胸，腹膜炎，敗血 症，産褥熱，骨髄炎）葡萄歌球菌性疾患，肺炎 状球菌性疾患，臓膜炎球菌性疾患，淋菌性疾 態、，Welchii至論性疾患（瓦斯壊疸）大腸菌性 疾患等に著効がある事が其臨林的治験が枚墨に 蓬なき程多数存在する事で容易に首肯し得る所 である○ 先づ余等が皮膚科泌尿器科に於て経験せる所 を参考迄に報告することにする。（第7−13表） 以上の臨空的治療を考察するに卓効を確言し 得るは丹毒，淋疾友其合併症，腎孟及膀胱炎等 であるが，腎孟及膀胱炎：には同時に「アルカリ」 療法を併用したものが多いので結局最も確然と 偉効を認め得たものは丹毒及淋疾である。其他 の疾患に於ても其効果を認め得たものも聴くな V・が，Sulfbnamid剤に因て如何程治癒が良轄し たか他の療法及過去の成績と比較批幽する事が 困難な爲に裳には丹毒及淋疾に就てのみ，更：に 第 8 表 （H） 二基Sulfonamid使用症例（31例） 診

町回鰍有列鮪下剃不阿

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毛 嚢 炎 膿 癒 疹 痙 瘡 毛 瘡 其 他 Duhring氏皮膚炎 ，， ［ i i 3 8 3 1

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1 5 e O 2 0 ’o o o 第 9 （皿） 其勉製剤使用症例（8例） 腫 他 釈 庖 疹 Duhring氏皮膚炎 5 1 1 1 3 0 1 0 1 0 o o

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0 1 o o 一一一 16 一

第 10 表 〔B〕泌尿器親疾患（222例）八木 （1） 一基 Sulfonamid 便用4列 （152 d列） ｝診 i− 1淋 疾

ｯ合併症

1’一

劇齢劇有捌無剃不明．

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34 ．1， 一．4−1 e 第 11 表 ・（D 二基tSulfonaniid使用例

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第 12 表 （皿） 其他製齊iJ使用例 1

｝淋 疾 ’、5、、 4

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（N） 攣換療法例 淋 疾 17 12

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e［ e o 1’7 其成績を追究することにする。 先づ丹毒に於てSulfonamid療法使用前後に 於ける治療成績を比較するに、 Sulfonamid剤使用以前の治療成績

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報告者

飯 田 澤 田 林 多須，石橋 i森寺，岩坪 中 島 男根，原田 淺 見 Botter・ Beeher 本教・室 伊 小 内 竹 秋 高 長 黄 川 大 宮 澤 花 症例敷 解熱日数 325 450’ 216 ’123 71 232 8S 12i 100 50 86 9．6 7．0 11．0 3．4 S．2 9．1 9．7 S．7 7．0 7．8 7．5 死亡率 11・390t 12．2％ 7．S％ 9．8％ 25．3％ 5，6％ 17ユ％ 5．5％ 8．0％． O．5％ 2．3％ Sqlfbnamid剤使用後ゐ治療成績

賀

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谷 川

上

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圃 WiBecher Rotter Hoffhenig

本教室

31 ’23 18 17 15 11 ’23 6 15 15 12 5 11 50 1eo 404 32 2．8 ’4．1 3．0 2．7 4；1 2．0 3：u−4 2．0 2．0 2．0 3．2 3．0 3．1 3．0 1．6 2，7 i．3％ 8．7％ 11．7％ 6．6％ 4，3％ 6．6％ 5％ 2．6％ 3．1％ 此等の成績を比較すれば其解熱日数及死亡率に於ける隔然たる差異がSulfonamid剤の卓効を物 語ってみる。 一一一 17 ”一一

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次に淋疾に就て本邦の文献に現れた症例を蒐集して其治療効果を参考迄に掲示すれば次の如くで ある。 1基Sulf・namid剤 症例数 急 性 淋 疾 898 S曼 ∂歪生 淋 疾 129 2基Sulfonamid 急 性 淋 疾 326 ｛曼 ，性 淋 疾 141

其他（Trianon， Phonocasil etc）

急 性 淋 疾 89 ▲慢 ’性 淋 疾 45 有効 682 119． 218 121 61 39 無効 216 10 エ08 20’ 2S 6 有効牽 75．9％ 92．2％ 66．9％ 85．8％ 68・5％0 86．7％

7・副

作 用 Sulfonamid剤は概して副作用は勘V・ものと思考されてるたが，漸亥種々の副作用が存在するこ とが知られ，殊に充分効果を護即する爲には大量投與が唱導されて以來其に關す．る報告が増加し た。 余ぱ已に臨林の日本99 6雀，第＋一冊（昭和13年11月）所載の「プ・ントジルの副作用．」に於て 其原因は （1） Sulfonamid剤に因るもの （2）Sulfbnamid剤と他の下物療法との併用に因るもの （3）E ulfonamid剤の溶媒に原因するもの 』の3種に遜別した。 之中（3）のSulfonamid、剤の溶媒に原因するものは，巳に本剤の毒性の條下に述べた如くtc ，・ 本剤が難溶なる爲にDiethylenglykol若く・はEthylenglykolの如き溶媒を使用する事に醗結する。一 之に關しては米國のSulf。namid−Massengill b’c因る93例の死亡事件を想起するが，此は経口的に 與へられたもので溶媒が多量に吸牧された結果と思はれる。現在はかNる服用溶液は存在せぬ事と 信ずるので，専ら注射に用ひらる’X藥剤を封象として考へればよい課である。．注射用として調製さ れた藥適中には其組成を可溶性のものにしてるるものも多いので，三際はSulfamin其ものを溶液 として皮下若くは筋肉内注射に用ひらるNものが問題となる課になる。本邦に襲費さる此種の注射− 剤が如何なる溶媒を使用してみるかは明確には知らぬが，此等の溶媒を使用したものもあるるとの 事である。 所が已に辻の二野が示すが如くに，其が毒性を現すには非常に大量を要する諜で，注射等で用ぴ らるXtt一では，其全部がかNる溶媒であるとしても決して恐るべきものではあるまい。 然し乍らSulfonamidも此等溶媒も其侵襲部位が同一なる爲に，其協力的作用によって肝及腎臓 b一．一 18 一一

」9 等に水泡性攣性を起す事あり，之が已存腎領導の上には更に大きな影響を來たすことが知られてみ る（土屋）ので，か玉る注射剤は綜毬艦腎炎若くは「ネフローゼ」等のある場合には特に注意が肝 要であると思ふ。 （2）Sulfbnamid剤が他の監物療法と併用された爲に副作用を惹起する事に就ては，Colebrook 及Kemnyの報告以來硫化物叉は硫酸臨を併用するとSulfiユaemoglobinaem ieを趙す事があること が知られ，之に摩する報告も多数ある。 次にSulfonamid剤とSalvarsanとの併用が注目された。即ち同一患者が徽毒及淋疾若くは第四 性病を有する場合に此爾製剤が併用されることのある事は容易に考へ得られる所である。か燭場 合に耳鼻科，其他には稀れではあるまいと考へる。併で爾者共に肝臓毒であり，血液毒であること を思へば，其に因って副作用の獲生が促進される（Fischer， Garvin）ことも首肯し得られる課であ る。山本氏等は爾者併用に因て類粒細胞減少症を報告して居り，余の教室でも獲疹を見た事があ る。 猫pasztay及M琶Uer．はSulfonamid療法と共に尿道に硲酸銀の注入を併用した所が尿道を刺 戟したと報告してみる。 如斯に溶媒墨黒物併用に原因するものもあるが，知られてみる副作用は先づ多くは専らSulfon− amidに因るものと謂ふべきである。 其等副作用を系統的に分類すれば 1．全 身 症 歌 全身疲勢感，倦怠，衰弱篠，藤野，眼球疹痛，唾眠障碍等があるが，特に障碍となるものは砂 く，唯問題となるは稜熱で而も之が比較的に多V・oHagemann及Blakeは134例中15・6％，大 森，有田，4汕は262例中11・25％に認めた。Long及Blissは成入は9・0％に認めたが小児で は3．0％％に過ぎなかったと報告してみる。此獲熱はSulfonamid療法開始後7−10日に現はれ ると云はれるが，服藥直後に現れる事もある。一般に此獲熱は他の副作用獲現の前駆を爲すもので あるので警戒を要すべきものである，殊に少量で而も早期に獲熱するが如き場合には正規の療法を 施行する事は困難である。更に問題となるのは已存疾患からの獲熱か，副作用の獲熱かの鑑別であ る。之はSulfonamidに因るものは挙々を中止すれば大型二三日で解熱するので，患者の全身歌態 を参照して津別し得られると云ふ。 猫過去に於て獲熱の副作用があった患者には0．3g以下の少量を試用して，反癒の有無を検して 正規の療濠を行ふことを1，0ng等は提唱してみる。、 2．血管系及血液

血管系に就ては心臓性不整脈（Dozzi）や毛細血管滲透性の増加に因る浮腫（M． Valn der Mef− ren）毛細血．管障碍に因る出血性攣化等が認められてみるb殊に1此出lftt性攣化ぼSulfapyri・dinの時 に著明で（土屋，大森），余の教室の大田も亦動物實験で之を認めた。

曲t液に隣しては多数の業績が報告されてるる。

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：先づCyanoseは早婚性副作用として可成多く経験される所で，其本態に尽しては争論議されて

みるがSUIfhaemoglobinamie，（Colebrook＆Kenny， Frost， Discombe，：Paton， Archer）Methae−

moglobin蕊mie（Paton， Archer，：Bensley＆Ross， Marshall＆Walzl， Wendel， Chesley， Hartmann

etc）， Arli・1in色素形成（Young＆Wilson， Marshall＆Walz1）．Ilaemoglobin減少（Mu11＆

Smith）等が基げられてるる。

白血球に畏しては殆んど攣化を認めす（CampbeU・Long etc）と云ふ報告もあるが白血球減少を

認めたと云ふ報告も多v・Q．白血球の種類に就ては相封的に申性嗜好顯粒細胞の減少と淋巴球の増加

とが顯著な攣化でEosin嗜好細胞，桿底盤細胞には疎んど醇化が無V・（土屋）然しEosin嗜好細

胞の増加を認めた報告も』ある（Meyer8， Kilhv．er， GrUtz），殊にAgranulocアtoseは副作用中でも最も

恐るべきもので文献に現れた症例が已に60例以上に及び本邦にも20例近くの症例が知られてみ

る。是等Agranulocytose症例の牛激以上は死の韓麟をとってみる。

赤血球に醸しては攣化を認めぬと云ふ報告もあるが，赤血球の減少，溶血性貧皿，黄疸，と共に

Anisocytosis， Poikilocytosis， Macro a。 Microcytosis， Reticulocytbsis及Normoblastの出現等も

報告されてるる。 此外に血小板，血清，1血液沈降速度に關する研究もある。 3．紳 経 系 統 頭痛，眩量，耳鳴等は稀れではなv一・，大量投與の患者では可成屡々経験される。手足のシビレ感 も亦多く維験される副作用である。戸外に碧羅炎，筋肉麻痺，下肢の運動障碍等が稀にSul fonamid で経験される。所が2基のSulfonamidが現れてから末棺性神維炎が屡々報告されるに至った。之 は紳経痛を惹起し甚しV・ものは下肢の麻痺を來たしSchubertの如きは死亡例さへ報告してみる。 此死亡例は剖槍の結果脊髄索の軟化が確認された。此帥経炎は概して治療開始後10−20日に護現 する晩稜性のものである。 更らにSulfOIlamid・剤に因って精神障碍を起す事がある事：が知られた。指南力障碍は勘V・が輕度 の錯働歌態は屡k見ると謂はれ（Frank），眩覗，眩蕪も現はれ躁狂も時に招回する。 Danzigerは Cyanoseと共に錯齪欺態，拒絶症を嚢來せる一例を経験した。

4．呼吸器系統

是に關しては垂領は勘いがAcidosisに關賦して呼吸促迫を招來する事があると謂はれる・

5．消化器系統

滑化器系統の副作用としては胃部不快感，食慾不振，悪心，嘔吐，下痢等が可成多く経験される が概して輕膨）ものが多い。唯肝臓との關係が注目され之に關する業績は多い・Long及：Blissは 夙にSulfonamid療法に於ては肝臓の機能障碍と共に黄疸の獲現する事に著眼した，其以來可成多 くの症例が報告されたが概して豫後は良好である。Clineが急性肝臓黄色萎縮症の一例を報告して みるのは注目すべき事である，兎に角肝臓に障碍を與べる事があり；黄疸の現れる事も亦稀れでは ないが一般に激烈な障碍を與へる事は稀れで，肝臓に珍して特記すべき障碍を惹起せすとの報告も 一一 20一

2r 多い。

6・泌尿器系統

Sulfbnamid剤は泌尿器系には障碍を招來する事は比較的に勘なV・事が知ら2τてるた。然し動物實 験では腎の細尿管上皮の退行性攣性等が認められ，臨沐上蛋白の増量等が報告され，稀に拍L尿が起 る事があった。其でも臨林上では概して注意を喚起する程の問題とはならなかった。th・ xる腎其自 艦の攣化よりも血球溶解の結果Haemoglobinが細尿管を閉塞して無尿を起すとか，已存腎病憂の 爲めにSulfonamid剤の排泄が障碍されて蓄積して中毒症欣を起す事がより關心を深めてみた。叉 屡々経験さる玉Acidosisに起因する盛宴尿も．亦副作用としては左程問題にする程では無Vbが著眼さ れてるた。如篤き状態であったがSulfapyridinが鷹用されるに到って俄然，血尿，薄霧痛，尿路結 石形成等が注目された。教室の大田はTrianonを「マウス∫ラッテー1及家兎に経口的に與へAdiplon を「ラッチ」に注射して實験した所が，「マウス」家兎には結石及血尿は紗なかったが「ラ。テ」は 大部分に於て血尿及結石形成を認めた。其と共に諸臓器出血性漿化を確認した。之は先づSulfa− pyridinがAcety1化され脚ち解毒作用を享けてAcetyl−sulfapyridinとなり，其が難i溶解なるが爲 めに起ると考へられてるるが，其だけでは未だ読明が不充分であるらしV・。 7．皮 膚 症。．ぐ欺 褒疹は紅斑，狸紅熱様獲疹，廓疹様早書，葺麻疹，水疸性，毒茸性獲疹，紫斑，剥脱性皮膚炎等 全く多様多種である。其癖現も比較的多く，Wolfは1）rontosil幽で4．3％，’Lδhe u Sch61zkeは

Ulironで12．5％，Hage鵬n＆BlakeはSulfaminで6．7％Long及BlissはSulfaminで成人

に於て3．0％，小兇で1．6％に認めたと云ふ。此等の獲疹の中では麻疹檬の獲疹が最も多V・と云は れるがMeyerSの報告の如く，重篤な脱剥性皮膚炎Garvinの肝臓炎を俘つた剥脱性皮膚炎で死の 韓紅をとった如きものもある。 猫Sulfonamidは光線感作作用がある爲めに・日光の直射を受けると享宴し易く，而も露出部に嚢 疹の多忙する事が知られてみる。 要するにSulfOnamid剤の副作用は最初老へられたよりも遙かに複雑多岐で，而も生命を脅かす 重篤なものも稀れでは無いので，現在本邦に於ても其増訂取締に就ては當局に申請してみる現歌で ある。其と共に讐師も亦此等副作用の防邊に封して講策する事が必要である。已に蓮べた如くに唯 副作用を恐れるの鯨りに，効果不確定な少量の連輪投與の愚に陥る事は飽迄排除せねばならぬ所で ある。 勿で副作用に封ずる愚策に就て少し具陳してみる事とする。 先づ副作用の獲現を出睡るだけ防‡する豫防商策を列墾すれば （1）患者の一般怪態を監僻する，殊に老人は小見及若年の一KIC比して本剤に封ずる耐容力が賜 いから一暦注意深ぐあらねばならぬ。 （2） 大量投與を強力に施行する場合には入院させて，朝夕患者の歌態を観察し，特に獲熱，尿， 血液所見に就て仔細に槍査を行ふことが必要である。將來は血中濃度を槍査しつX，有効濃度を保 一一 21 一一一一

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持し蓄積作用を警戒する合理的投與に進展する事が必要であらう。 （3）曾て本剤に湿して襲熱其他の副作用があった既往歴を有する患者には少量（0．．3以下）を 投壷して其智慮を痛してから正規の療法を行ふべきである。 （4） 腎疾患ある患者に封しては本療法に因て其を助長し或は排泄不全の結果蓄積作用を來たし 種々の副作用獲現が促進されるので注意を要する。殊に特殊溶媒を使用した注射は避くべきであ 一る。 （5）細面本療法に禁忌となる疾患は殆んど無V・。顯粒性細胞減少症，黄疸，「アチドージスJ 蛋白質過敏症，喘息等も亦必すしも恐るべきではなV・。時に本療法によって，）1｝〉 Nる1伏態が改善さ れた事カミある。 （6）本療法施行中は出面るだけ安静にすべきで，過激の運動は其獲現を助長する，又日光の直 射は遜ける方が良v・Q （7）水分の撮取を過剰にすると血中濃度の上昇を妨げるから1日の尿量が［toooc．c．位となる程 度に調節する。

（8）食事：は硫化物を含むと云ふ意味から卵，玉葱を與へてはならぬ（Snodgrass and Anderson） と極言する者もあるが，夫々の疾患に許された食事なら大艦差障が無V・。 （9）硫化物との併用はSulfhaemoglobinamieを起す事が知られてみるので，硫苦等は併用せ ぬ事である，又Salvarsanとの併用も警戒を要する。 （10）「ニコチン」酸の併用はSulfonamidの1融忍力を高め副作用を豫防すると云はれMethylen− blauの投函はMethaemoglobinamieを豫防或は治療し得ると云はれ， Vitamin Bは紳経炎等を 豫面し得ると云はれてるるので時に併用すればよV・。Snlfapyridinを用ふる時には重曹等を出來る だけ多量に與へて尿を「アルカリ」性にする事が1佃尿，結石形成を豫面する論策となると考へら る。其尿中に排出さるx結晶は悉くがAcetylsulfapyridinで無いとしても，其が訂成多い事が知ら れてみるので，之に締てi教室の八木はPHを種々にして其結晶の釈態を点した。此面験に出るも「ア ルカリ」性となると共に其結晶は漸次溶解の傾向を有し，其鏡さも無くなり結晶も小さくなるので 其排出を促し種々の不快な副作用を魚島し得ると信ずる。

8．結

Sulfonamid剤が優秀なる治療剤である事は愈々確認された事實と信ずる。然し充分なる効果を墾 げるのには其適慮症を適確に定めて，而も大量の投與を行ふことが必要である。徒らに副作用を怖 れて充分量を與へることを怠ってはならない。副作用は多数あるが，由仁が監督の下に投滅する場 合には大量庭竃を行っても決して怖るべきものではな）・。猫S嘩onamid剤を以てしてもVelsager が存在する以上，過去の療法を忘却してよV・課は無い，適時併用するこ・とが其治療を一暦迅速確實 に1註し得るものと4言する。 終り忙臨み吉岡正明教授，所由邦教授｝大村教授の御後援を深謝する。

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