兵庫医大血液内科年度別移植症例数 ( 全 119 例 ) mini full 臍帯血移植 1988 Gluckman らにより Fan

兵庫医科大学 血液内科 岡田昌也

当科における臍帯血移植と新しい試み

第33回京阪血液研究会2011.10.8

年齢 （歳） 非寛解 CB-full CB-mini ４５ ５５ 腫瘍量 (化学療法 抵抗性) ６０ 寛解

兵庫医大における“alternative donor”

の選択イメージ

haplo-full haplo-mini

兵庫医大血液内科年度別移植症例数(全119例)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 mini full

1988

GluckmanらによりFanconi貧血5歳男児

にたいし血縁者間臍帯血移植を施行

1993

New York Blood Center 設立

非血縁者間臍帯血移植が施行される

1995

神奈川臍帯血バンク、近畿臍帯血バンク設立

1997

神奈川臍帯血バンクで本邦初の

非血縁者間臍帯血移植が施行

臍帯血移植

1999

日本臍帯血バンクネットワークが組織される

さい帯血バンクNOW60

年間移植数推移

月間移植数比較

Takahashi, S. et al. Blood 2004;104:3813-3820

臍帯血移植と骨髄移植 生存率の比較

臍帯血移植の長所と短所

長所 短所 ドナーの負担がない ドナーサーチの時間短縮(4〜181日 中央値49日) 病状に合わせた移植時期を設定可能 HLA不一致でも移植可能 GVHDのリスクが低い → 感染症のリスクが高い？ 細胞数が少ない 生着不全のリスクが高い 血球減少期間が長い リンパ球輸注が不可能 遺伝性疾患伝播の可能性

造血幹細胞移植後の生着の有無

日本造血細胞移植学会平成18年度全国調査報告書 12 24 36 100 50 0 % Day Cumulative proportion

with Neutrophil count 500/μl ≦

ーUCBT/UBMT との比較ー

P<0.01 median range

UCBT (n=25)： 22 days 18-35 UBMT (n=14) ： 15.5 days 12-40

骨髄液大量採取の実際

患者体重(kg)あたり15mlの 骨髄液 ドナー両側後腸 骨より採取 採取速度は500ml/30分まで 1回の吸引は5ml程度

臍帯血移植

臍帯血移植の実際

経静脈的に投与 38度で解凍 20ml程度 移植CD34陽性細胞数は多いほど １）好中球生着が早い ２）移植関連死亡率が低い ３）生存率が高い 移植後の日数 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 >5.4 1.7-2.7 2.8-5.4 1.7> p<0.01 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 >5.4 1.7-2.7 2.8-5.4 1.7> p<0.01 1 2 3 4 0 移植後の年数 移植後の年数

(Wagner JE, et al. Blood 100,1611,2002)

生存率 移植関連死亡 好中球生着 ● 移植有核細胞数、CD34細胞数は臍帯血移植の成績を左右する重要な因子 >5.4 1.7-2.7 2.8-5.4 1.7> p<0.01 0 7 14 21 28 35 42 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

好中球回復速度や生着率、生存率を

決定する重要な因子

１）凍結前有核細胞数

２）移植細胞数

３）移植CD34+細胞数

４）HLA適合度

細胞数↓

↓

生着不全、血球回復遅延

↓

輸注細胞数↑

複数臍帯血移植

骨髄に到達する細胞数↑

骨髄内臍帯血ミニ移植

臍帯血移植の欠点と当科での試み

成人複数臍帯血同時移植

成人に対する複数臍帯血同時移植の臨床研究

〜 初期臨床試験 〜

目標症例：１０例

参加施設：東京大学医科学研究所内科

東海大学医学部血液腫瘍リウマチ内科

大阪府立成人病センター第５内科

兵庫医科大学内科学、血液・腫瘍科（現血液内科）

目的：さい帯血移植が適応となるが、単一さい帯血では

移植に必要な細胞数が不足する成人造血器悪性腫瘍患者

を対象として、２つのさい帯血を同時移植し、その治療

法の安全性と有効性を検討する。

複数臍帯血同時移植法の確立に関する研究

（臨床第II相試験）

【目的】

臍帯血移植が適応となるが、単一臍帯血では移植に必要

な細胞数が十分でない成人および高体重小児造血器悪性

腫瘍患者を対象として、２つの臍帯血を同時移植し、そ

の治療法の有用性、有効性を検討する

。

目標症例：70例

参加施設：東京大学医科学研究所内科

東海大学医学部血液腫瘍リウマチ内科

大阪府立成人病センター第５内科

兵庫医科大学内科学 血液内科 ほか

臍帯血移植 内科10例、小児科7例以上の経験

(1) 従来の治療では治癒が望めない造血器悪性腫瘍患者 急性骨髄性白血病；初回寛解期以外 急性リンパ性白血病；初回寛解期以外 極めて予後不良の初回寛解期急性白血病（寛解導入に複数コースの化学療 法を要した初回寛解急性白血病、Ph陽性急性白血病など）を含む 慢性骨髄性白血病；移行期・急性転化期 治療抵抗性悪性リンパ腫 骨髄異形成症候群；RAEB-I、 RAEB-II、 および輸血依存性が高いあるいは高risk 染色体異常を有するRA (2) 初回造血幹細胞移植 (3) 16歳以上、55歳未満の成人患者および高体重小児患者 (4) 血縁者にHLA一致および１抗原不一致ドナーが得られない患者 (5) 非血縁者にHLA一致ドナーが得られない患者、あるいはHLA一致ドナーがい ても、患者の病態から早急に移植を必要とする患者 (6) 患者体重あたり2.5x107_{/kg以上の細胞数を含むHLA２抗原不一致までの単一} 臍帯血がさい帯血バンクで見つからない患者

患者選択基準 （抜粋）

TBI

( 3 Gy/d )

●

● ● ●

CY

d.i. 2hs ( 60mg/kg/d )

▼

▼

Ara-C

d.i. 2 hs

( 6 g/㎡/d ) ◆◆ ◆◆

G-CSF conti.

( 5μg/kg/d )

■

■

CBT

★

Conditioning regimen

（

Myeloid

）

day

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

TBI

( 3 Gy/d )

●

● ● ●

CY

( 60mg/kg/d )

▼

▼

CBT

_★

Conditioning regimen

（

Lymphoid

）

移植片対宿主病予防

シクロスポリン(CSA)： 3mg/kg/日(day -1〜) 内服可能となった時点から経口投与切替え 投与量は持続投与量の2.5倍量を12時間毎投与 day60を越えてGVHDの発症が認められなければ10-20％/週の 割合で減量する メソトレキセート(MTX)： 15mg/m2(day+1) 10mg/m2(day+3およびday+6) MTX投与終了後のロイコボリン投与 day+1には12, 18, 24時間後に各15mg/m2、 day+3には12, 18, 24時間後に各10mg/m2、 day+6には24, 33, 36時間後に各10mg/m2

移植後のG-CSF投与

移植後５日目から好中球数5000/μl以上に達するまで

Patients characteristics

1 AML(M4) CR2 standard F 26 48.0 2 MLL CR1 standard F 33 66.4 3 MLL CR1 standard F 28 48.6 4 AML(M4) CR2 standard M 47 76.0 5 LBL Refr high M 19 58.0 6 ALL CR1 standard M 30 74.8 7 ALL CR1 standard M 26 80.8 8 AML (M2) CR2 standard F 24 48.0

9 AML (M2) Refr high M 39 71.0

10 MDS overt Refr high F 53 42.0

11 MDS overt Refr high M 39 74.8

12 MDS RA standard F 35 68.0

13 AML (M2) Refr high M 20 80.7

30 68.0

Median

1 B/O/A 5/4 6/4 (4) 2.37/1.48 (3.92) 0.32/0.59 (0.91) 2 AB/A/AB 4/5 5/6 (4) 2.38/1.96 (4.28) 0.45/0.40 (0.85) 3 A/O/A 5/4 6/4 (4) 2.87/1.86 (4.73) 1.81/0.79 (2.60) 4 A/A/A 3/5 3/6 (3) 2.08/1.67 (3.75) 0.36/0.55 (0.91) 5 A/O/B 6/5 6/5 (5) 2.15/1.96 (4.11) 1.06/0.60 (1.68) 6 A/B/B 4/4 4/4 (3) 1.64/1.68 (3.32) 0.41/0.29 (0.70) 7 A/A/A 4/4 4/4 (3) 1.98/1.97 (3.95) 0.37/0.16 (0.53) 8 O/A/O 4/4 4/5 (1) 2.59/1.98 (4.57) 1.51/0.28 (1.79) 9 A/AB/A 4/5 5/5 (4) 1.90/1.73 (3.63) 2.51/0.28 (2.79) 10 A/O/O 6/5 5/6 (3) 2.15/0.79 (2.99) 1.46/0.32 (1.78) 11 O/O/O 4/4 4/4 (2) 1.58/1.07 (2.65) 0.91/0.16(2.79) 12 O/O/AB 4/4 4/4 (4) 2.17/1.60 (3.77) 0.62/0.60(1.22) 13 O/A/B 5/4 5/4 (2) 1.57/1.14 (2.71) 0.30/0.33(0.63)

Double Units Cord Blood

No. _Pt/CB-1/CB-2 ABO (each) HLAcompatibility CB-1 / CB-2 GVH HVG

Cell dose (Cryoreserved） CB-1 / CB-2 (total) NCC(x107/kg) CD34+(x105/kg) 3.77 1.22 Median Single(N=32): 22days 18-35 Multi(N=12): 21days 16-28 0 20 40 60 80 100 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 20 40 60 80 100

Days after CBT Days after CBT

Single(N=32): 44days 28-208 Multi(N=12): 50days 32-70

NS NS

% %

Cumulative proportion

with Neutrophil count 500/μl ≦

Cumulative proportion

with Platelet count 50,000/μl ≦

aGVHD (n=12) 0 2 I 7 II 2 III 1 IV 0 cGVHD (n=10) No 6 Limited 4 Extensive 0

Incidence of GVHD

Death within 35days 36-100days Relapse/DP Survivor Cause of death

Clinical Results

3 1 0 3 10

0 .2 .4 .6 .8 1 0 1 2 3 4 5 6 OAS(4yr) 71.9%(n=13) DFS(4yr) 62.9%(n=13) Years after CBT S u r v iv al r ate

Survival

Detection of chimerism at day 14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 CB-1 / CB-2 / Recipient (PB) 86.6% / 8.0% / 5.4% 0% / 100%/ 0% 86.4% / 7.0% / ND 0% / 100% / 0% 88.2% / 4.7% / ND 88.1% / 6.4% / ND 95.9% / 0% / ND 51.0% / 42.2% / ND ND / 94.0% / ND 87.7% /6.5 / ND 40.2 / 59.8% / ND 100% / 0% / 0% 0% / 100%/ 0% 0% / 100%/ 0% 0% / 100%/ 0% 0% / 100%/ 0% 0% / 100%/ 0% 0% / 100%/ 0% 100% / 0% / 0% day28 100% / 0% / 0% 100% / 0% / 0% 100% / 0% / 0% 51.1% /35.3 / 13.6 100% / 0% / 0%

1 B/O/A 5/4 6/4 (4) 2.37/1.48 (3.92) 0.32/0.59 (0.91) 2 AB/A/AB 4/5 5/6 (4) 2.38/1.96 (4.28) 0.45/0.40 (0.85) 3 A/O/A 5/4 6/4 (4) 2.87/1.86 (4.73) 1.81/0.79 (2.60) 4 A/A/A 3/5 3/6 (3) 2.08/1.67 (3.75) 0.36/0.55 (0.91) 5 A/O/B 6/5 6/5 (5) 2.15/1.96 (4.11) 1.06/0.60 (1.68) 6 A/B/B 4/4 4/4 (3) 1.64/1.68 (3.32) 0.41/0.29 (0.70) 7 A/A/A 4/4 4/4 (3) 1.98/1.97 (3.95) 0.37/0.16 (0.53) 8 O/A/O 3/4 3/5 (1) 2.59/1.98 (4.57) 1.51/0.28 (1.79) 9 A/AB/A 4/5 5/5 (4) 1.90/1.73 (3.63) 2.51/0.28 (2.79) 10 A/O/O 6/5 5/6 (3) 2.15/0.79 (2.99) 1.46/0.32 (1.78) 11 O/O/O 4/4 4/4 (2) 1.58/1.07 (2.65) 0.91/0.16(2.79) 12 O/O/AB 4/4 4/4 (4) 2.17/1.60 (3.77) 0.62/0.60(1.22) 13 O/A/B 5/4 5/4 (2) 1.57/1.14 (2.71) 0.30/0.33(0.63)

Double Units Cord Blood Transplantation

No. ABO

Pt/CB-1/CB-2 (each) HLAcompatibility CB-1 / CB-2 GVH HVG

Cell dose (Cryoreserved） CB-1 / CB-2 (total) NCC(x10e7/kg) CD34+(x10e5/kg)

Characteristics of dominant and non-dominant cord blood units

Dominant unit:DU Non-dominant unit:NDU

Kang HJ, et al.

Early engraftment kinetics of two units cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006

Patients No.1 No.2 No.3 No.4 No.5 No.6 No.7 No.8 TNC(107_/kg) DU 1.33 2.27 2.59 3.56 1.23 1.79 2.24 2.37 NDU 1.42 2.21 2.80 2.95 1.80 2.44 2.93 2.50 CD34+_cells(105_/kg) DU 0.49 0.57 1.38 1.40 0.25 0.46 1.27 1.29 NDU 0.18 1.15 0.94 0.39 0.28 1.10 1.87 0.65 CD3+_cells(107_/kg) DU 0.50 0.30 0.50 0.98 0.13 0.41 0.19 0.18 NDU N/A 0.36 0.22 0.51 0.21 0.28 0.31 0.39

Serotype(HLA-A,-B)and low-resolution genotype (HLA-DR) mismacth

DU 1/6 0/6 1/6 1/6 0/6 1/6 0/6 1/6

NDU 2/6 1/6 1/6 2/6 1/6 1/6 1/6 1/6

High-resolution genotype (HLA-A,-B,-C,-DR,and-DQ) mismacth

DU N/A 5/10 3/10 6/10 0/10 4/10 0/10 1/10

Multiple Cords in Adult UCB transplantation

Barker et al. Ballen et al. Brunstein et al. Cy-TBI Flu-Mel-ATG Flu-Cy-TBI(200cGy) Number of patients 23 21 95

TNC(107_{/kg) 4.8 4.0 3.6}

Time toANC engraftment 23 20 12 (days)

Graft failure(%) 0 14 Not AV Acute GVHD II- IV (%) 65 21 61 Choronic GVHD (%) 23 25 25 OAS(1 year) 57 79 44 (2year)

Schoemans H, et al.

Adult umbilical cord blood transplantation: a comprehensive review. Bone Marrow Transplant 2006

複数臍帯血同時移植法の確立

に関する研究

（臨床第II相試験）

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

患者背景

症例数

61

性（M/F)

53/8

年齢

37歳(10-54)

体重

70.5kg(50.1-129.8)

疾患 AML

29

ALL

17

CML

6

MDS

6

NHL

3

移植病期

Standard risk

27

High risk

34

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

臍帯血

有核細胞数(x10

7

_/kg)

大ユニット

1.92 (1.51-2.48)

小ユニット

1.58(0.78-1.98)

計

3.58(2.36-4.43)

CD34陽性細胞数(x10

5

_/kg)

大ユニット

0.50 (0.18-4.62)

小ユニット

0.50(0.04-3.02)

計

1.10(0.43-7.32)

有核細胞数<2.00x10

7

_{/kg 38例 (62%)}

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

Cumulative proportion

with Neutrophil count 500/μl ≦

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

aGVHD

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

cGVHD

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

Event free survival

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

Disease free survival

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

Overall survival

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

Event free survival

臍帯血を用いる造血幹細胞移植技術の高度化と安全確保に関する研究 平成20-22年度 総合研究報告書

複数臍帯血移植

１）複数臍帯血輸注による重篤な副反応は認めなかった。

２）本邦臨床試験ではGVHD頻度の増加は観察されなかった。

３）生着臍帯血に優位な因子は認めなかった。

４）有核細胞数<2.00x107/kg症例が62%含まれていたが生着率、

EFS、RFS、OSは細胞数が多い従来成績と同等の結果が得ら

れた。

細胞数↓

↓

生着不全、血球回復遅延

↓

輸注細胞数↑

複数臍帯血移植

骨髄に到達する細胞数↑

骨髄内臍帯血ミニ移植

臍帯血移植の欠点と当科での試み

成人骨髄内臍帯血ミニ移植

10^6 cells injected 10^5 cells injected C57BL (EGFP) into C57BL = 37 % 950 cGy 950 cGy C57BL (EGFP) into C57BL = 53 % (as mesured in the other femur)

骨髄内 versus 経静脈移植

骨髄内移植が約

10倍効率が良い

Exp Hematol. 2004 ;32:782-7. Lancet Oncol 2008; 9: 831–39

主要評価項目

血球回復

副次的評価項目

aGVHD、再発、全生存率

症例数 32

好中球回復 23日 早期死亡を除く全例に生着

血小板回復 36日

aGVHD Ⅲ-Ⅳ 0

全生存率 16/32 13か月

骨髄内臍帯血ミニ移植

臨床I相試験

主要評価項目

第Ⅰ相試験では、骨髄内への臍帯血移植の安全性をprimary

endpointとする。

目標症例：第Ⅰ相試験10例

参加施設：兵庫医科大学内科学 血液内科

(1) 従来の治療では治癒が望めない造血器悪性腫瘍患者 急性骨髄性白血病；初回寛解期以外 急性リンパ性白血病；初回寛解期以外 極めて予後不良の初回寛解期急性白血病（寛解導入に複数コースの化学療 法を要した初回寛解急性白血病、Ph陽性急性白血病など）を含む 慢性骨髄性白血病；第一慢性期以外 治療抵抗性悪性リンパ腫 骨髄異形成症候群；int-2以降、寛解後再発 (2)初回造血幹細胞移植 (3)55歳以上、70歳未満の成人患者 55歳未満で臓器障害などにより骨髄破壊的前処置が適応と成ならない患者 (4)非血縁者にHLA一致ドナーが得られない患者、あるいはHLA一致ドナーがいて も、患者の病態から早急に移植を必要とする患者

患者選択基準 （抜粋）

TBI (3Gy /day) Fludarabine (40 mg/m2_/day) CY (50 mg/kg/day) ↓ Day -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 ↓ ↓ _{↓ ↓ ↓ ↓} CBT ★

前処置

シクロスポリン

移植3日前（day -3）よりシクロスポリン3mg/kgを24時間持続点滴す

る。目標血中濃度は、250～450μg/mlとする。生着後、内服が可能

であれば経口投与に切り替え（持続投与時の2.5倍量を分割投与）、

GVHDがなければ漸減する。

ミコフェノール酸モフェチル

移植前3日（day -3）より、移植後30日まで、15 mg/kg/day (分2な

いし分3)で経口投与する。

GVHD予防

G-CSF

移植後day 1ないしday5よりG-CSFを投与する。

支持療法

4例目より

30mg/kg/day

に増量

移植前投薬

移植前投薬として、ヒドロコルチゾン100mg、塩酸ヒドロキシジン

（アタラックス-P®）25mg等の投与を行う。移植時に必要に応じて

ミダゾラム（ドルミカム®）等による鎮静を行う。

移植手技

臍帯血を37℃の恒温槽で解凍後、通常の骨髄穿刺と同様の手

技で腸骨の1-2ヶ所に穿刺を行い、臍帯血を注射する。

臍帯血の

洗浄は行わない。

予防的抗生剤投与

手技に伴う骨髄炎を予防するため、移植日には抗生剤を経静脈

投与する。

骨髄内臍帯血移植法

Patient No. Age (years) /Sex Weight

(kg) Diagnosis Diesease stage

HLA match Cord blood unit

GVHD prophylaxis No. of injection sites GVH vector HVG vector NCD (×107_/kg) CD34 _(×105_/kg)

1 64/M 48.4 MDS-AML Untreated 4/6 4/6 3.05 0.88 CsA/MMF (15) 4 2 58/F 43.0 MDS-AML CR5, MRD+ 4/6 4/6 3.50 0.69 CsA/MMF (15) 4 3 60/M 56.5 ALL, Ph+ CR1, MRD+ 5/6 6/6 3.27 0.99 CsA/MMF (15) 4 4 66/F 47.1 AML, M4 Refractory 5/6 5/6 2.05 0.45 CsA/MMF (30) 4 5 51/M 62.4 MDS Refractory 5/6 5/6 2.58 0.45 CsA/MMF (30) 4 6 62/M 66.0 ALL CR1 5/6 5/6 2.71 0.30 CsA/MMF (30) 4 7 57/M 86.3 NHL (FL) Refractory (Re Auto) 4/6 4/6 2.04 0.63 CsA/MMF (30) 4 8 63/M 70.0 AML, M4 CR2, MRD+ 4/6 4/6 2.24 0.56 CsA/MMF (30) 2 9 61/M 57.3 MDS-AML CR1, MRD+ 4/6 4/6 3.00 0.70 CsA/MMF (30) 4 10 57/M 56.8 NHL (PTCL) Refractory 5/6 5/6 2.72 0.57 CsA/MMF (30) 4

Patient and graft characteristics

Median

61(51-66)57.1(43.0-86.3) 2.72(2.04-3.50) 0.60(0.30-0.99)

neutrophil engraftment



500 /

m

l

IBM-CBT Median day17(7-33)

n=10

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 0 20 40 60 80 100 120

Days after transplantation

C u m u la ti v e in ci d e n ce

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

neutrophil engraftment



500 /

m

l

IBM-CBT Median day17(7-33)

n=10

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 0 20 40 60 80 100 120

IV-CBT Median day16(9-38)

n=12

Days after transplantation

C u m u la ti v e in ci d e n ce

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

platelet recovery



50,000 /

m

l

IBM-CBT Median day43(36-103)

n=10

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 0 20 40 60 80 100 120 140 160

Days after transplantation

C u m u la ti v e in ci d e n ce

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

platelet recovery



50,000 /

m

l

IBM-CBT Median day43(36-103)

n=10

IV-CBT Median day46(32-64)

n=12

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 0 20 40 60 80 100 120 140 160

Days after transplantation

C u m u la ti v e in ci d e n ce

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

(B) Unsupported platelet recovery

platelet recovery greater than 50 x 109_{/L at 6 months}

(A) Neutrophil recovery.

Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative

conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults

with hematologic disease

Claudio G. Brunstein et al BLOOD, 15 OCTOBER 2007

Age 51

Stage 50% not early disease

85% 2 CBU

TNC 1CBU

3.3 (1.1-5.3)

TNC 2CBU

3.7 (1.5-6.8)

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Pro b a b ili ty o f s u rv iv a l 0 6 12 18 24

Months after transplantation

Kaplan-Meier estimates of overall

survival

43% (12M)

Patient No.

Time to recovery (days) GVHD

Relapse Current status Cause of death

Neutrophil Platelet ≥ 20,000/ml

Platelet ≥

50,000/ml Acute Chronic

1 7 12 39 II None NA Dead, day 214 Sepsis

2 9 Not

reached

Not

reached III NA NA Dead, day 81 TMA

3 9 42 45 I None No Alive, day 809

4 24 55 103 I None No Alive, day 505

5 17 35 40 II None NA Dead, day 111 CMV pneumonia

6 33 49 55 I None No Dead, day 291 Aspergillus

pneumonia

7 17 40 40 I None No Alive, day 330

8 21 36 36 I None Yes, day

166 Alive, day 239

9 Rejected Rejected Rejected NA None NA Dead, day 143 GVHD after second

transplantation

10 17 47 47 II None No Alive, day 141

Outcomes after intra-bone marrow injection of unwashed

cord blood following reduced-intensity conditioning

Abbreviations: NA = not applicable; TMA = thrombotic microangiopathy

0 20 40 60 80 100 10 14 21 28 % D o n o r c h im e ri s m

Days after transplantation

0 20 40 60 80 100 14 21 28 % D o n o r c h im e ri s m

Days after transplantation 10

Peripheral blood donor chimerism

myeloid lineage

T-cell lineage

0 20 40 60 80 100 10 14 21 28 % D o n o r c h im e ri s m

Days after transplantation

0 20 40 60 80 100 14 21 28 % D o n o r c h im e ri s m

Days after transplantation 10

Peripheral blood donor chimerism

myeloid lineage

T-cell lineage

69

104

69

骨髄内臍帯血ミニ移植

骨髄内に造血幹細胞を直接輸注する。

臍帯血を洗浄せずに輸注する。

Frassoni et al. Lancet Onc 2008 EBMT 2009 Burnstein et al. BMT 2009 安全性 良 良 生着 良好(評価可能例全例好中 球生着) IVとの同時移植ではIBM の優位性なし 血球回復 血小板回復が良？ 優位なし GVHD 軽度？→優位なし？（ATG の影響） 優位なし 特徴 少量（5ml）分割輸注 洗浄後輸注 20ml輸注ｘ２→早期に 静脈へ移行？ 洗浄後輸注

骨髄内臍帯血移植の報告

Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Dec;15(12):1596-602

BW=50kg

臍帯血バンクNOW

第43号

1.0x10

7

_/kg

2.0x10

7

_/kg

(x10

8

_cell)

洗浄しない臍帯血を骨髄内輸注することによる

安全性が認められた。

骨髄内臍帯血移植

骨髄内臍帯血ミニ移植

臨床第Ⅱ相試験

試験実施計画書

試験の目的

骨髄非破壊的前処置を用いた骨髄内臍帯血移植の有効性の検討

2-1主要評価項目

2-1-1 第Ⅱ相試験は、ドナー型生着率をprimary endpointとする.

2-2 副次的評価項目

2-2-1 急性GVHDの頻度と重症度

2-2-2 慢性GVHDの頻度と重症度

2-2-3 移植後1年の時点での生存率

2-2-4 移植後1年の時点での無病生存率

2-2-5 移植後1年以内の治療関連死

2-2-6 感染症（細菌・真菌・ウイルス・その他）の発生頻度

2-2-7 移植後の免疫回復

4-1 対象疾患 4-1-1慢性骨髄性白血病：以下の2つの基準をともに満たす症例 1) 病期： 第2慢性期以降の慢性期、移行期および急性転化期、非慢性期再発 2) 病状： 骨髄における芽球が登録時に30%未満 4-1-2急性骨髄性白血病：以下の2つの基準をともに満たす症例 1) 病期： 初回寛解期以外（ただし、高リスク染色体を有する症例、骨髄異形成症候群 からの移行例、寛解導入に複数コースの化学療法を要した症例は初回寛解期でも可） 2) 病状： 骨髄における芽球が登録時に30%未満 4-1-3 急性リンパ性白血病：以下の2つの基準をともに満たす症例 1) 病期： 初回寛解期以外（ただし、フィラデルフィア染色体ないしMLL再構成を有する 症例、寛解導入に複数コースの化学療法を要した症例は初回寛解期でも可） 2) 病状： 骨髄における芽球が登録時に30%未満 4-1-3 骨髄異形成症候群・骨髄異形成/増殖性疾患： IPSS（International Prognostic Factor Scoring System）にてintermediate-Ⅱまたはhighに分類される症例、または寛解 後の再発（移植後を含む）

4-1-4 悪性リンパ腫

1) 低悪性度リンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）：化学療法抵抗性の症例 2) 中悪性度リンパ腫：化学療法抵抗性の症例

4-2 適格条件 4-1の条件を満たし、かつ以下の全ての項目を満たす症例を適格とする。 4-2-1 登録時の年齢が55歳以上70歳以下の症例。または、55歳未満で、臓器障 害、感染症の既往などの理由により、骨髄破壊的前処置による移植の適応となら ないと判断された症例。 4-2-2 再移植症例も可能とする。 4-2-3 本臨床試験につき、説明のうえ文書による同意が得られた被験者 4-2-4 HLA-A,B,DR血清型一致またはGVH方向1抗原以内不一致の血縁ドナー を有さない症例。 4-2-5 骨髄バンク（JMDP）においてHLA-A,B,DR血清型一致かつ遺伝子型で HLA-A,B,DRB1の不一致が1座以内の非血縁ドナーを有さないか、病勢が強く早 期の移植が必要であると考えられる症例。 4-2-6 日本臍帯血バンクネットワークに参加している臍帯血バンクに、患者体重あ たり2.0×107_{/kg以上の細胞数を含むHLA-A,B,DR血清型一致ないし2抗原以内不} 一致の臍帯血が存在する症例 4-2-7 Performance statusがECOGの基準（付表1）で0または1の症例。 4-2-8 心臓、肺、肝臓、腎臓に重篤な臓器障害がなく、以下の基準をみたす症例。 1) 心臓超音波検査で、安静時のEjection Fractionが 50％以上 2) 酸素非投与下の動脈血酸素飽和度が93%以上 3) 血清総ビリルビン値が 2.0 mg/dl以下かつ血清AST値が施設正常上限の2.5倍 以下 4) 血清クレアチニン値が施設正常上限の1.5倍以下 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 ﾌﾙﾀﾞﾗﾋﾞﾝ 40mg/m2_/da y ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ｼｸﾛﾌｫｽﾌｧﾐ ﾄﾞ 50mg/kg/d ay ↓ TBI 3Gy ↓ 臍帯血移植 ↓

移植前処置

骨髄内臍帯血移植

8-5-1 移植前投薬

移植前投薬として、ヒドロコルチゾン100mg、塩酸ヒドロキシジン（アタ

ラックス-P®）25mg等の投与を行う。移植時に必要に応じてミダゾラ

ム（ドルミカム®）等による鎮静を行う。

8-5-2 移植手技

臍帯血を37℃の恒温槽で解凍後、通常の骨髄穿刺と同様の手技で

片側に1-2ヶ所で両側腸骨に穿刺を行い、臍帯血を注射する。

臍帯

血の洗浄は行わない。

GVHD予防

GVHD予防として、シクロスポリンおよびミコフェノール酸モフェチル

を用いる。

8-6-1 シクロスポリン

移植3日前（day -3）よりシクロスポリン3mg/kgを

24時間持続点滴

す

る。目標血中濃度は、250～450μg/mlとする。生着後、内服が可能で

あれば経口投与に切り替え（持続投与時の2.5倍量を分割投与）、

GVHDがなければ漸減する。

8-6-2 ミコフェノール酸モフェチル(MMF)

移植前3日（day -3）より、移植後30日まで、

30 mg/kg/day

(分2ないし

分3)で経口投与する。

１０． 研究期間および目標登録数

10-1 研究期間

本試験の登録期間は、2011年1月 1日から 2015年12月31日までと

し、追跡期間は移植実施後1年とする。

10-3 第Ⅱ相試験の目標登録数

第Ⅱ相試験における目標登録症例数は、

30例

とする。

まとめ

1)臍帯血移植成績向上のため

複数臍帯血移植第Ⅰ/Ⅱ相試験

骨髄内臍帯血移植第Ⅰ相試験

臨床研究を行った。

2)優位な副反応は観察されていない。

3)有用性検証のため今後も症例蓄積が必要と考える。