小児の血液疾患（１）
筑波大学 医学医療系 小児科
筑波大学附属病院 茨城県小児地域教育ステーション
小林
千恵
赤血球（Red Blood Cell)
赤血球の造血の場
卵黄嚢 脾臓 肝臓 骨髄 脛骨 リンパ節 大腿骨 肋骨 胸骨 椎骨胎児期から乳児期早期のグロビン鎖の合成 HbF(胎児型ヘモグロビン） は出生後すみやかに減少し、 HbA（成人型）合成が開始 される。 HbF;α2γ2 HbA;α2β2 HbFはHbAに比べて低酸素分圧下での酸素飽和度が高い 造血不全 赤血球産生低下 • 再生不良性貧血 造血幹細胞の異常 • Fanconi貧血 多発奇形を合併する先天性造血不全症候群 • 先天性赤芽球癆(Diamond-Blackfan貧血) 赤芽球系前駆細胞の異常 • 鉄欠乏性貧血 鉄の絶対的または相対的不足 • 鉄芽球性貧血 ヘム合成障害 • 巨赤芽球性貧血 葉酸やVit.B12欠乏によるDNA合成障害 • サラセミア ・鎌状赤血球症 ヘモグロビン合成障害 溶血性疾患 赤血球破壊亢進 • 遺伝性球状赤血球症 赤血球膜異常 • G6PD欠損症・PK欠損症 赤血球酵素異常症 • 自己免疫性溶血性貧血 ・新生児Rh不適合貧血 免疫性溶血性貧血 • 溶血性尿毒症症候群 赤血球破砕症候群 出血 体外への喪失 • 消化管出血（消化性潰瘍・メッケル憩室） ・外傷性出血 • 胎児母体間輸血症候群 ・双胎間輸血症候群 原因からみる貧血
再生不良性貧血
骨髄の造血幹細胞レベルでの異常→汎血球減少 先天性；Fanconi貧血 後天性；特発性（全体の約80％） 二次性（薬剤・化学物質・放射線など） 肝炎後再生不良性貧血 検査所見；正球性～大球性貧血・好中球減少・血小板減少 骨髄の脂肪髄・低形成（有核細胞の減少） 治療；造血細胞移植 免疫抑制療法（抗胸腺免疫グロブリン） 支持療法（輸血；鉄過剰症に注意・G-CSF投与）再生不良性貧血の重症度
重症度 網赤血球 好中球 血小板 Stage1 軽症 下記以外 Stage2 中等症 以下の2項目以上を満たす 6万/μL未満 1,000/μL未満 5万/μL未満 Stage3 やや重症 中等症＋毎月2単位以上の定期的赤血球輸血 Stage4 重症 以下の2項目以上を満たす 2万/μL未満 500/μL未満 2万/μL未満 Stage5 最重症 好中球200/μL未満かつ以下の１項目を満たす 2万/μL未満 2万/μL未満F
ANCONI貧血
• 先天性の造血不全症候群（発症は10歳頃まで・・）
• 常染色体劣性遺伝
• 現在16群の遺伝子異常
（A,B,C,D1,D2,E,F,G,I,J,L,M,N,O,P,Qが同定） 日本人ではFANCA, FANCC, FANCGが多い • 様々な合併奇形を伴う • 橈骨欠損 • 低身長 • 色素沈着 • 腎奇形 など • 染色体の脆弱性 • 白血病や固形がんの発症リスク • 治療は造血細胞移植
鉄欠乏性貧血
鉄の体内分布鉄欠乏性貧血
鉄欠乏の原因 乳児貧血；離乳期後期の9か月～18か月頃にみられる。 鉄の摂取不足と急速な発育による鉄需要の増大 未熟児後期貧血；生後4～6か月にみられる。 乳児貧血の要因に加えて、母体からの鉄移行が不十分なため、出生時の 鉄貯蔵が少ない。 スポーツ貧血 汗からの鉄の喪失。足底を頻回にうちつける剣道・マラソンなど が原因の溶血と尿への鉄喪失 思春期貧血 月経による鉄の喪失とダイエットによる鉄の摂取不足 鉄欠乏の症状 易疲労感・息切れ・動悸・頭重感など 舌炎・口角炎 スプーン状の爪 異食症 学習能力の低下・イライラ感などの情緒異常とも関連ヘモグロビン異常症
ヘモグロビンの構造 α鎖とβ鎖グロビンがそれぞれヘムを結合して４量体を形成 発生段階に従って遺伝子がスイッチする。 異常Hb症 グロビンのアミノ酸配列異常 鎌状赤血球症（HbS；β鎖グロビンの6番目 Glu→Valに置換） アフリカ系人種に多い。ホモ接合体の保持者は予後不良 不安定Hb症 サラセミア α鎖とβ鎖の合成量の不均衡が原因 常染色体優性遺伝 α鎖合成障害；αサラセミア HbH(β鎖の4量体) β鎖合成障害；βサラセミア HbF(α鎖とγ鎖) HbA2(α鎖とδ鎖） 末梢血での標的赤血球遺伝性球状赤血球症
日本の先天性溶血性貧血のなかでもっとも頻度の高い疾 患（人口5～10万人あたり1例） 赤血球膜をコードする遺伝子（アンキリン・スペクトリ ン）の異常により赤血球が球状化 赤血球が脾臓を通る際に停滞し、溶血する。 常染色体優性遺伝が多いが、約1/3は孤発例 診断は塗沫標本と赤血球浸透圧抵抗試験 症状は貧血・脾腫・黄疸。年長児から成人で胆石を合併 しやすい パルボウイルスB19感染によりaplastic crisisを起こす 治療は脾摘（通常5歳以上で行う）赤血球酵素異常症
成熟赤血球の代謝 解糖系；ブドウ糖からATPを産生。ATPは赤血球変形能の維持な どに必要 五炭糖リン酸回路；NADPをNADPHに還元、赤血球内の蛋白の酸 化を防ぐ還元型グルタチオンの維持。 G6PD欠損症 五炭糖リン酸回路の異常→ヘモグロビンの酸化変性→溶血 X連鎖劣性遺伝 酸化的薬剤の服用、感冒罹患、ソラマメ摂取により溶血発作 PK（ピルビン酸キナーゼ）欠損症 解糖系酵素の異常→ATP産生低下→金平糖状の赤血球→溶血 常染色体劣性遺伝 輸血を要する貧血がある場合には脾摘多血症
新生児の多血症 生理的多血：胎内の低酸素環境に反応しエリスロポイ エチン産生が亢進。 臍帯結紮遅延 胎盤機能不全 真性多血症 造血幹細胞レベルでの異常 Epoレセプター異常 など 小児では稀！ 二次性多血症 チアノーゼ性心疾患 慢性肺障害未熟児貧血
胎児期の低酸素状態 Epo産生↑ 生後酸素供給の増加EPO産生低下 急速な発育 血液需要増大 エリスロポイエチン製剤 （rhEPO） 輸血白血球（White Blood Cell）
白血球の異常・・・数の異常
増加 骨髄増殖性疾患 慢性骨髄性白血病・その他 類白血病反応 百日咳（リンパ球の増加） 敗血症・重症細菌感染症 （好中球の左方移動） 伝染性単核球症（異型リンパ球） 減少 自己免疫性好中球減少症 （乳児に多い・感染症罹患時 には好中球増加） 周期性好中球減少症 重症先天性好中球減少症 （Kostmann’s syndrome) 薬剤性・栄養性白血球の異常・・・機能の異常
好中球機能 粘着；好中球は血管内皮細胞 上をrollingしながら、炎症 部位に接着する。 遊走；血管内皮細胞から組織 内に入り、炎症部位に到達 する。 貪食；病原体を捕捉・貪食し、 細胞内に食空胞が形成され る。 殺菌；食空胞にリソソームが 融合し、殺菌・消化が行わ れる。 http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/pediatrics/former/patient/cgd4.html白血球の異常・・・機能の異常
疾患名 障害部位 機能 遺伝形式 症状 白血球粘着異常症 (LAD) 好中球接着分子 (インテグリン・ セレクチン) 粘着能 遊走能 AR 臍帯脱落遅延 歯肉炎 慢性肉芽腫症 (CGD) NADPHオキシダーゼ欠損 (活性酸素産生） 殺菌能 XR(gp91phox) AR 肺炎(アスペルギルス)・ 膿瘍・リンパ節炎・ カタラーゼ陽性菌感染 ミエロペルオキシ ダーゼ欠損症 ミエロペルオキ シダーゼ 殺菌能 AR 軽度の易感染性 Chediak-Higashi 症候群(CHS) 脱顆粒 殺菌能 AR 皮膚感染症 T/NK細胞の異常あり、 血球貪食症候群を発症組織球増殖症
ClassⅠ；抗原提示細胞の異常
Langerhans細胞組織球症・・・後述
ClassⅡ；血球貪食をきたすマクロファージの異常
原発性（家族性）血球貪食性リンパ組織球症 (perforin, Munc13-4, syntaxin11)
二次性血球貪食性リンパ組織球症
(virus associated hemophagocytic syndrome VAHS; EBVやCMV感染をきっかけに発症）) ClassⅢ；組織球の悪性疾患 Histiocyte Society 1987
ランゲルハンス 細胞組織球症（LCH）
病的なLangerhans細胞がクローナルに増殖する疾患 腫瘍性か非腫瘍性かは結論が出ていない。 （自然退縮例と再燃・難治例） 症状；骨病変（頭蓋骨の打ち抜き像）・皮疹・肝脾腫 肺浸潤・リンパ節腫脹・尿崩症など・・・ 病型；単臓器単病変（SS型） 単臓器多病変（SM型） 多臓器多病変（MM型） 治療；SS型の多くは経過観察。 SM型およびMM型に対しては血小板（Platelet）と凝固系（Coagulation）
出血症状からみた鑑別
血管・血小板障害 凝固障害 擦過創からの出血 しばしば 少ない 紫斑および皮下出血 一般に小さい。表在性・ 多発性で点状出血が多い。 血腫を作ることは稀。 大きく、深部に拡大する ことが多い。点状出血は まれ。血腫を作ることが 多い。 関節・筋肉内出血 非常にまれ 特徴的 外傷後の出血の遷延 ただちに発症、局所圧迫で止血可能。 数分から数時間遅れて発 症。局所圧迫による止血 困難 出血の形式 粘膜出血（鼻出血・歯肉 出血）、月経過多、胃腸 出血が多い。毛細血管性 深部出血（関節・筋肉） が多い。小動脈性 家族歴 まれ しばしば出血傾向の原因
• 血管性紫斑病 • 遺伝性出血性毛細血管拡張症 • 感染性心内膜炎血管の異常
• 特発性血小板減少性紫斑病 • Bernard-Soulier症候群・May-Hegglin異常症 • 白血病 ・再生不良性貧血 • 巨大血管腫（Kasabach-merritt症候群） • 脾機能亢進症血小板の異常
• 血友病A ・血友病B • Von Willebrande病 • Vit.K欠乏症 ・DIC凝固線溶系の
異常
出血傾向の検査の進め方
出血時間・血小板数; 正常 異常 PT・APTT; 正常 異常 正常 異常 血管異常 凝固異常 血小板異常 DIC 線溶異常 Von Willebrande病 Kasabach-Merritt 毛細血管抵抗試験 骨髄検査 凝固因子検索 原疾患の検索 APTT正常・PT延長；第Ⅶ因子欠乏・異常特発性血小板減少性紫斑病
小児科でもっとも遭遇する機会の多い出血性疾患
病態；原因不明 → 免疫学的機序による血小板消費亢進
Idiopathic →Immune thrombocytopenic purpura 症状；血小板減少による一次止血の障害 紫斑・出血斑・鼻出血・口腔粘膜からの出血 血尿・血便（10％未満） 頭蓋内出血（まれ） 病型；急性型 ６か月以内に血小板数が正常値に回復 慢性型 ６か月を超えて血小板減少が遷延 診断；血小板減少をきたす他の疾患を除外 PA-IgG（血小板関連IgG）上昇 骨髄での血小板産生を伴わない幼弱巨核球の増加
小児ITPの治療ガイドライン
血小板数 （/μL) 紫斑のみ・無症状 （軽症） 広範な紫斑・粘膜出血あり （中～重症） 1万未満 ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ or ｽﾃﾛｲﾄﾞ 無治療は望ましくない ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ or ｽﾃﾛｲﾄﾞ 無治療は望ましくない １～2万 ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ or ｽﾃﾛｲﾄﾞ or 無治療 ２～5万 無治療 ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ or ｽﾃﾛｲﾄﾞ or 無治療 5万以上 無治療治療薬 投与量 対象 その他 ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ 2g/kg×1日 or 400mg/kg× 3日～5日 急性ITP・ 慢性ITPで出血 を伴う処置を行 う前 アレルギー反応 感染症のリスク ｽﾃﾛｲﾄﾞ PSL 2mg/kg/day 以後漸減 ｶﾞﾝﾏｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ不 応例 慢性ＩＴＰ 成長障害 易感染性 脾臓摘出 腹腔鏡下 開腹 慢性ＩＴＰ ｽﾃﾛｲﾄﾞ依存症例 5歳未満では行 わない。 肺炎球菌ﾜｸﾁﾝ 接種
小児ITPの治療
血栓形成の機序
血小板機能 粘着；vWf, GP1b/Ⅸ複合体 von Willbrand病 Bernard-Soulier症候群 放出；ADP, TXA2 Storage pool病 凝集；GPⅡb/Ⅲa複合体 ﾌｨﾌﾞﾘﾝ・ﾌｨﾌﾞﾛﾈｸﾁﾝ Glanzman血小板無力症一時止血に異常のある疾患
疾患名 Von
Willebrand病 Bernard-Soulier症候群 Storage pool病
血小板無力症 （Glanzmann病） 原因 vWFの量的あるい は質的異常 血小板膜糖蛋白 GPIb/IXの欠損 血小板下流の減少・欠損 血小板膜糖蛋白 GPIIb/IIIaの欠損 血 小 板 出血時間 延長 延長 延長 延長 粘着能 低下 低下 正常 正常 凝集能 リストセチン凝 集能低下 リストセチン凝集 能低下 ADP・エピネフリ ン二次凝集低 下・コラーゲン 凝集低下 ADP・エピネフリ ン・コラーゲン凝集 低下 形態 正常 巨大血小板 正常 正常 数 正常 減少 正常 正常 血餅退縮能 正常 正常 正常 低下 凝 固 APTT 延長 正常 正常 正常 PT 正常 正常 正常 正常 遺伝形式 AD AR AR AR 治療 第Ⅷ因子製剤 デスモプレシン 血小板輸血 血小板輸血 血小板輸血 日本血液製剤協会Hp
