Title
真菌由来の新規生理活性物質に関する化学的研究( 内容の要
旨 )
Author(s)
石山, 大輔
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(農学) 乙第090号
Issue Date
2004-09-10
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/2334
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。氏 名(本個)籍) 学 位 の 種 類 学 位 記 番 号 学位授与年月 日 学位授与の要件 学 位 論 文.題 目 審 査 委 員 会 石 山 大 輔 (静岡県) 博士(農学) 農博乙第90号 平成16年9月10日 学位規則第4条第2項該当 真菌由来の新規生理活性物質に関する化学的研究 主査 静岡大学 教 授 河 岸 洋 和 副査 倍州大学 教 授 鹿 田 満 副査 静岡大学 教 授 渡 蓮 修 治 副査 岐阜大学 教 授 加 藤 宏 治 論 文 の 内 容 の 要 旨 本研究では真菌類を対象に難治性疾患であるガン及び深部真菌症の新たなリード化合 物の探索を行った｡そして8種の新規生理活性化合物を単離し､その生物活性を評価し た｡ トポイヅメラーゼⅠぐmpl)はDNAの転写･複製に関与する酵素であり抗ガン剤の標 的の一つである｡遺伝子組み換え酵母を用いたヒトTbpl選択阻害剤スクリーニング系 により､新規選択的Tbpl阻害剤としてPaecilomyces sp.BM2419株からBM2419･1 と･2を､Phoma sp.BAUA2861株からtppopyroneA､玖C､Dを得た｡また新規抗 真菌化合物としてGlomosporasp.BAUA2825株からglomosporin､Emericellopsis sp. BAlJA8289株からheptaibinを得た｡
得られた新規化合物の構造決定はMS､N血R等の機器分析及び誘導体化などにより
行われた｡BM2419･1及び･2はTbpl.,2dual阻害剤であるsainbpin類縁化合物であり､ BM2419･1は6･hydroxy･Saintopin､BM2419･2は6･methyl･Saintopinであると決定さ れた｡さらにBM2419･1曙光により､BM2419･2はDMSOによりsa加ゎpinからそれ ぞれ異なった経路で得られる変換物であることも明らかにされた｡Tbpopyrone類は antbraquinone骨格と1,4･ビロン環部が縮合した化合物であることが明らかにされた｡さらに､tOpOpyrOne B及びDはtDpOpyrOne A及びCからのWbs$ely･Moser型の転異
反応で精製過程中に生じることが示唆された｡Glomosporinはへブタペプチド部である Ser･Ala･Asp･Asn･Asn-Ser･Thrと3,4･dihydroxy･4･methylhexadecanoic acid部からな る新規環状デブシペプチドであると決定された｡HeptaibinはemerimicinIVの isovalineがa･amino･i$Obutyricacidに置換したペブタイボール系化合物であることが 明らかにされた｡ BM2419類とtDpOpyrOne類はヒトTbpl誘導条件下でIC50値0.15･20ng/mlの範囲 で酵母の増殖阻害を示した｡特にBM2419･1及びtopopyrone Bの活性と選択性は陽性
コントロールであるcamptothecinに匹敵した｡さらに､BM2419類とtDpOpyrOne類 はce11･free系のヒトTbpl阻害試験でも阻害活性を示した｡これら2つのTbpl阻害試 験の結果から､BM2419類ではsaintopin-の6位の官能基がTbpl阻害活性に影響を与 えることが示唆された｡一方､bpopyrone類ではピロン環及び塩素が酵母細胞膜の透 過性に関与することが示唆された｡ Glomosporin及びheptaibinはAsperginusfumigatus､Candidaalbicans等の病原 性真菌に対して抗真菌活性を示した｡また､hel)taibinはemerimicinIVとの活性比較 により､構造中のアミノ酸配列の僅かな違いが生物活性に影響を与える土とが示唆され た｡ 審 査 結 果 の 要 旨 本研究では,其菌類を対象に難治性疾患である癌及び深部真菌症の新たなリード化合 物の探索を行った｡その結果,8種の新規生理活性物質を単離し,その構造を決定し, その生物活性を詳細に評価した｡この研究において,構造が明らかにされた活性物質は, 新たな治療薬としてのり｢ド化合物と為りうる新規性を有し,また,生物活性の検討は, 詳細かつ綿密であり,新たな知見を与えた｡
以上のことについて,審査員全員一敦で本論耳が岐阜大学大学院連合農学科の学位論
文として十分価値のあるものと霞めた｡ 基礎となる学術論文1)
種目:NovelHumanTbpoisomeraseIInhibitors,TbpopyronesA,B,CandD･ ⅠⅠ.StructureElucidation著者名:IshiyamaD,EanaiY;SendaH,IwataniWThkahashiH,KonnoH,
andXanazawaS.学術雑誌名:TheJournalofAntibiotics,53,873･878(2000)
2) 題目:Heptaibin,aNovelAntifungalPeptaibolAntibioticfromEmericellopsissp･ BAUA8289 著者名:IshiyamaD,Satou℃SendaH,Fujimaki℃HondaR,andXana2iaWaS･学術雑誌名:TheJournalofAntibiotic8,53,728･732(2000)
3) 題目:Glomosporin,aNovelAntifungalCydicI)epsipeptidefromGlomosporasp･ ⅠⅠ.Structureelucidation. 著者名:IshiyamaD,Sato℃HondaR,SendaH,EonnoH,andEana2:aWaS･学術雑誌名:TheJournalofAntibiotics,53.525･531(2000)
-140-4)
題目:NovelSqlectiveInhibitorsforHumanTbpoi80meraSeI,BM2419-1and･2 DerivedfromSaintopin.著者名‥IshiyamaD,FutamataK,FutamataM,KasuyaO,KamoS,協mashitふR
andEanazawaS.学術雑誌名:TheJournalofAntibiotics,51,1069･1074(1998)
既発表学術論文 1) 題目:▲NovelHumanTbpoisomeraseIInhibitors,TbpopyronesA,B,CandD.Ⅰ. Producing,Strain,Fermentation,Ⅰ$01ation,Phy$ico･ChemicalPropertiesand BiologicalActivityl 著者名:KanaiY;Ⅰ$hiyamaD,SendaH,IwataniW恥kaha$hiH,EonnoH, 恥kumasuS,andEanazawaS.学術雑誌名:TheJournalofAntibiotics,53,863-872(2000)
2) 題目:Glomo$POrin,aNovelAntifungalCyclicDep$ipeptidefrom肋呼8招$P･ Ⅰ.Production,Isolation,Physico･ChemicalPropertie$･andBiologicalActivities. 著者名:Sato℃IshiyamaD,HondaR,SendaH,KonnoH,TbknmasuS, andEanazawaS. 学術雑誌名:TheJournalofAntibiotics,53,597･602(2000)3)
題目:Monoterpene･AIcohoIsfromaMu8hroom劇的叩血閥it2 著者名:Ⅰ8hiyanlaD,Fukn$hiY;0lmi$hi･knmeyamaM,Nagata℃MoriH,Inaknma ℃Ⅰ$higⅦrOY;LiJ,andKawagi$hi学術雑誌名:PbytocbemistⅣ,50,1053･1056(1999)
㊥
題目:Dictyophorines A and B,Two Stimulator$Of NGF･Synthesisfromthe
MⅥSbr00m肋赫αⅥ血血β血由.
