はじめに
近年，日本においても，脂肪肝が急激に増加 しており，健診受診者における脂肪肝の割合は 25％を超えていると報告されている1）．脂肪肝は アルコール性及び非アルコール性に分類される が，特に肥満や糖尿病の増加と共に，非アルコー ル性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver dis- ease：NAFLD）が増加している．NAFLDを原因と した肝硬変，肝癌も増加しており，欧米では，
近いうちに肝移植の原因としてウイルス性肝炎 を抜いて第1位になると予測されている．NAFLD は，日常臨床において極めて頻繁に遭遇する病
態であり，また，その一部は肝硬変，肝癌に進 行するため，NAFLDの病態（肝脂肪化・線維化）
を正確に評価することは重要である．NAFLDに おいて肝脂肪化・線維化を評価するgolden stan- dardは肝生検である．しかし，本邦に2,000万人 以上存在すると考えられるNAFLD症例全てに肝 生検を行うことは困難であり，非侵襲的な肝脂 肪化・線維化の評価法が開発されてきた．そこ で，本稿では，NAFLDにおける非侵襲的肝脂肪 化・線維化評価法について解説する．
NAFLD診断における 線維化・脂肪化評価
要 旨
玉城 信治
黒崎 雅之 非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease：
NAFLD）において，脂肪肝の診断は従来，超音波画像によって行われて いたが，軽度の脂肪肝の拾い上げの精度は十分でない．エコーによる脂肪 化定量評価が臨床応用されており，今後，肝脂肪化定量評価を行っていく 必要がある．NAFLDでは，肝線維化が発癌や予後と相関するため，高度 線維化症例の拾い上げが最も重要な課題である．大規模なNAFLD集団か ら少数の高度線維化症例を拾い上げるためには，まず血液検査によるスク リーニングを行う．これによってリスクがあると診断された症例について は，超音波エラストグラフィやMR（magnetic resonance）エラストグラ フィによる肝線維化診断を行い，さらにハイリスク症例を絞り込む必要が ある．
〔日内会誌 109：34～41，2020〕
Key words 非アルコール性脂肪性肝疾患，肝線維化，肝脂肪化
武蔵野赤十字病院消化器科
Up-to-Date in the Management of NAFLD/NASH. Topics：IV. Evaluation of liver fibrosis and steatosis in non-alcoholic fatty liver disease.
Nobuharu Tamaki and Masayuki Kurosaki：Department of Gastroenterology and Hepatology, Musashino Red Cross Hospital, Japan.
1．NAFLDにおける肝脂肪化評価
1）NAFLDの定義
NAFLDは，画像検査もしくは組織検査によっ て肝臓に脂肪蓄積を認め，アルコール及び薬剤 等による二次性脂肪肝を除外したものと定義さ れる．エタノール換算で男性30 g/日，女性20 g/
日以上の飲酒でアルコール性肝障害を発症し得 るため，NAFLDの定義としては，これ未満の飲 酒量となる．また，日本や欧米のガイドライン において，脂肪蓄積は 5％以上の脂肪滴を肝細 胞に認めるものを脂肪肝と定義している．
2）超音波B-modeによる脂肪化評価
従来，肝脂肪化の拾い上げには，超音波検査 が中心的な役割を担ってきた．超音波B-modeで は，以下の所見が脂肪肝の所見であり，1 つで も認められれば脂肪肝と判定する．脂肪肝の所 見として，高輝度肝，肝腎コントラスト陽性，
肝脾コントラスト陽性，深部減衰ならびに肝内 門脈・肝静脈の不明瞭化が挙げられる2）．多数 の脂肪滴が超音波を散乱させるため，肝内に微 細な高エコースポットが増加し，肝全体が高輝 度を呈し，そのため，腎実質とのコントラスト を呈する．また，脂肪による高エコースポット のため，脈管が不明瞭となるといった変化が起 こる．しかし，B-modeによる脂肪肝の拾い上げ では，30％以上の肝脂肪を有する例では，良好 な拾い上げが可能であるが，それ以下の場合に は，脂肪肝拾い上げの感度・特異度は低下する と言われている3，4）．また，脂肪肝の定義である 5％以上の脂肪化の診断は困難であるといった 問題点がある．さらに，これらの所見は術者依 存性があり，定量評価することができないとい う問題点もある．超音波B-modeによる脂肪肝の 拾い上げが健診等において今後も重要な意義を 持っているが，このような問題点があることは 確認する必要がある．
3）エコー減衰による肝脂肪化の定量評価 超音波B-modeによる脂肪肝評価の問題点を 解決するために，減衰を用いて肝脂肪化を定量 評価する手法が開発され，臨床応用されてい る．超音波の振幅は生体内を伝播するにつれて 減衰する．脂肪肝では正常肝よりも減衰が多い ことを利用し，脂肪の定量評価にこの手法が応 用されている．Controlled Attenuation Parameter
（CAP，Echosens，Paris，France）による脂肪化 定量法が最も早く実用化され，欧米を中心に広 く普及している．2,500 例を超えるメタアナリ シスにおいても，5～10％以上の肝脂肪化診断 能は感度68.8％，特異度82.2％と高い診断精度 が報告されている5）．しかし，CAPはB-mode画 像がなく，ブラインドで計測しなければなら ず，また，肥満や腹水等の影響で10～15人に1 人程度の計測不能症例が存在するという問題点 が存在する．この問題点を解決するために，
B-mode画像と同時に減衰係数を計測する機器 が 日 本 で 開 発 さ れ， 実 用 化 さ れ て い る（ATI
（attenuationimaging），キャノンメディカルシス テ ム， 東 京， 日 本；UGAP（ultrasound-guided attenuation parameter），GEヘルスケア・ジャパ ン，東京，日本；ATT（attenuation），日立製作 所，東京，日本）6～9）．いずれの手法も先行する CAPと同等の肝脂肪化診断精度を有しており，
臨床上簡便に用いることが可能であるが，検証 された症例数は未だ少なく，今後，大規模な集 団でのエビデンスの集積が必要である（表 1）．
しかし，脂肪肝の増加に伴い，肝脂肪化の評価 の重要性はより高まっており，従来のB-mode画 像による定性評価ではなく，このような手法を 用いた肝脂肪化の定量評価がより重要となると 考えられる．
4）MRIによる脂肪化定量
近年，MRI（magnetic resonance imaging）に よる脂肪化定量評価法が確立され，その有用性
が報告されている．MRIによるproton density fat fraction（PDFF）値の測定が肝脂肪化と強い相 関を認めると報告されている．病理所見との比 較 で は，PDFFに よ る 肝 脂 肪 化 の 予 測 精 度 は AUROC（area under the receiver operating char- acteristic）：0.99と極めて高く，同時に比較した CAP（AUROC：0.85）よりも極めて高い診断精 度を有することが報告された10）．また，本邦に おいても，同様にPDFFの診断精度が優れている ことが報告されている11）．従って，MRI-PDFFは 肝生検に代わる最も精度の高い肝脂肪化評価法 として考えられており，NAFLDを対象とした治 験においても，肝生検を施行せずに，MRI-PDFF の変化をエンドポイントとするようなデザイン もなされている．非侵襲的手法として，MRIに よる脂肪化定量が最も精度が高いことはコンセ ンサスとなっているが，測定可能な施設が限ら れるという問題点がある．
2．NAFLDにおける肝線維化評価
1）NAFLDにおける肝線維化評価の意義
従来，NAFLDは病態のほとんど進行しない非 アルコール性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver：
NAFL）と進行性で肝硬変や肝癌の発生母地とな る非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic ste- atohepatitis：NASH）に分類されてきた．これ は，1999 年に発表されたMatteoniらの論文に よって定義され，広く用いられてきた12）．NAFL
とNASHの区別には，肝細胞の風船様変性（bal- loning）の存在が重要であり，balloningを認め る症例をNASHと定義し，予後不良の病態である とされた．しかし近年，この概念が変わりつつ ある．近年のNAFLDの予後を調査した論文で は，Balloningの有無はNAFLDの予後と関連は少 なく，肝線維化の程度が予後を規定する最も重 要 な 因 子 で あ る と い う 論 文 が 複 数 報 告 さ れ た13）．fibrosis stage 0 をreferenceとした場合に 肝 関 連 死 亡 率 は F1/2/3/4 に お い て 1.41/9.57/16.69/42.30 と上昇する（図 1）14）． また，同様に全死亡率も1.58/2.52/3.48/6.40と 上昇する．このことから，NAFLDの日常診療に おいて，肝線維化を正確に評価することが最も 重要であり，非侵襲的肝線維化評価が重要な意 義を持つ．
2）血液検査による肝線維化評価
NAFLDにおいて，高度線維化症例が発癌や肝 不全のハイリスクであり，大規模な患者集団か らこれらのハイリスク症例を絞り込むことが重 要な課題である．簡便な血液検査による絞り込 みが可能であれば，臨床上重要な意義を持つ．
簡便な血液検査の組み合わせであるFIB-4 index もしくはNAFLD fibrosis score（NFS）が高度線 維化症例の絞り込みに有用であり，米国肝臓学 会によるガイドラインにおいても，スクリーニ ング検査として推奨されている（表2）15，16）．NFS は，年齢，BMI（body mass index），AST（aspar- tate aminotransferase），ALT（alanine transami- 表1 肝脂肪化定量評価による脂肪化5%の診断能
著者 地域 症例数 手法 感度（%） 特異度（%） cutoff値 AUROC
Karlas＊ 多施設 2,735 CAP 68.8 82.2 248 dB/m 0.82
Tada 日本 148 ATI 67.8 87.6 0.66 dB/cm/MHz 0.85
Fujiwara 日本 163 UGAP 81.2 87.1 0.53 dB/cm/MHz 0.9
Tada 日本 126 UGAP 85.5 88.5 0.60 dB/cm/MHz 0.92
Tamaki 日本 351 ATT 72 72 0.62 dB/cm/MHz 0.79
＊5～10%の脂肪化診断
nase），血小板，アルブミンならびに糖尿病の有 無から算出される非侵襲的なスコアリングシス テムであり，その有用性が報告されている．し かし，欧米に比較し，BMIの低い症例の多い本 邦においては，NFSの診断精度はやや低下する と報告されており，さらなる検証が必要であ る17）．FIB-4 indexは，年齢，血小板，ASTならび にALTから算出されるスコアである．必要な項 目は日常臨床で測定される検査値のみであり，
簡便にどこでも算出することができ，肝線維化 診断に有用である．また，大規模なメタアナリ シスにおいても，FIB-4：2.67をカットオフ値と した場合の高度線維化の感度・特異度はそれぞ れ 26.6％，96.5％と高い診断精度が報告されて いる15）．簡便に算出可能であることから，プラ イマリ・ケアにおけるNAFLDハイリスク症例の 絞り込みには極めて有用であると考えられる．
しかし，計算式に年齢が含まれている点は注意
が必要である．高齢者においては，FIB-4 index は高値となり，高齢者の多い日本では，年齢に 応じてカットオフ値を変更すべきであるといっ た議論もあるため，高齢者においてはover diag- nosisする可能性がある18）．WFA+-M2BPは日本に おいて開発・実用化された血液検査である．C 型慢性肝炎における肝線維化を反映する検査で あり，その有用性が多数報告されているが，
NAFLDにおいても肝線維化と相関すると報告さ れている19）．WFA+-M2BPは年齢を考慮する必要 がないため，大規模な集団におけるスクリーニ ング検査として有用である可能性がある20）．し かし，WFA+-M2BPは，欧米ではほとんど普及し ていないのが現状であり，日本からより質の高 いエビデンスを発信していく必要がある．
3）超音波エラストグラフィによる肝線維化評価 transient elastography，acoustic radiation force 図1 肝線維化ステージ毎の死亡リスク（文献14より引用）
肝関連死亡リスク 全死亡リスク
50 40 30 20 10 0
0 1 2 3 4
Fibrosis Stage
Mortality Rate Ratio 1.41 9.57 16.69 42.30
Mortality Rate Ratio
10 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4
Fibrosis Stage
Mortality Rate Ratio 1.58 2.52 3.48 6.40
Mortality Rate Ratio
表2 非侵襲的肝線維化予測式
IFG：impaired fasting glucose
－1.675＋0.037×age（years）＋0.094×BMI（kg/m2）
＋1.13×IFG/diabetes（yes＝1，no＝0）
＋0.99×AST/ALT－0.013×plateletcount（×109/l）
－0.66×albumin（g/dl）
FIB-4
NAFLD fibrosis score
（IU/l）AST 血小板数
（109/l）※ ALT
（IU/l）
）
） （ /
（
（歳）年齢※0.1万/μl
× ×
impulseやshear wave elastographyといった手法 が臨床応用されている．物体を伝搬する剪断波 の速度は，物質の弾性係数と正の相関がある．
すなわち，剪断波の伝搬速度が速いほど硬い物 質であると言える．超音波エラストグラフィ は，外部から与えた超音波パルスや振動によっ て発生する剪断波の速度を測定することで，肝 臓の硬さを計測するものである．transient elas- tographyが最も早く臨床応用され，FibroScan® を用いることで肝硬度とCAPによる脂肪化定量 を同時に測定することができる．1,000 人以上 のNAFLD患者における肝線維化診断能を評価し たメタアナリシスでは，高度線維化及び肝硬変 診断における感度は 85％/92％，また，特異度 は 85％/92％と高い診断精度が報告されてい る21）．しかし，transient elastographyでは，肥 満や皮下脂肪の厚い症例では，一定数の測定不 能症例が存在する．そのため，通常のMプロー ブではなく，このような症例に対応したXLプ ローブが開発された．XLプローブでも同様の高 い診断精度を有しているが，症例に応じて測定 プローブを変更する必要がある，また，B-mode 画像がないといった臨床運用上の問題点も存在 する．しかし，現在のところ，欧米を中心に最 もエビデンスが集積され，幅広く利用されてい るモダリティーである．acoustic radiation force imagingやshear wave elastographyは，B-mode画 像をみながら肝臓に関心領域を設定して肝硬度 を測定することが可能であり，transient elastog- raphyと 同 等 の 診 断 精 度 が 報 告 さ れ て い
る22～24）．従って，B-modeによる脂肪肝の評価，
腫瘍性病変の評価に続いて肝硬度を測定できる ことから，臨床的な有用性は極めて高い．しか し，transient elastographyと比較すると，今後，
さらなるエビデンスの集積が必要である点は留 意する必要がある．
4）MRエラストグラフィによる肝線維化評価 MRIによる肝線維化評価は最も診断精度が高
いとされている．628 人のNAFLDによるメタア ナリシスでは，高度線維化評価のAUROCは0.96 と極めて高い診断精度が報告されている15）．ま た，transient elastographyとMRエ ラ ス ト グ ラ フィを比較した論文でも，その診断精度はMRエ ラストグラフィが優れていると報告されている ことから，非侵襲的肝線維化評価法として，MR エラストグラフィが最も診断精度の高い手法と してコンセンサスを得ている25）．また，機器に よっては，肝線維化評価と同時に脂肪化定量も 可能である．これらを含めて治験による薬効評 価に肝生検を行わずに，MRIによる評価をエン ドポイントする試験も報告されている．臨床的 には，肝線維化の状態をカラーマップで表示す る機能もあることから，患者が視覚的に病態の 進行度合いをイメージ・理解しやすいといった 利点もある（図 2）．しかし，前述したように，
利用可能な施設が限られる点は留意する必要が ある．
3．高度線維化症例を同定するアルゴリズム NAFLD診療においては，肝線維化が発癌や予 後と最も関連するため，肝線維化症例を拾い上 げることが極めて重要である．特に膨大な数の NAFLD症例から線維化進行例を見極めるため に，より簡便で，どこにおいても利用可能なア ルゴリズムが必要である（日本消化器病学会，
日本肝臓学会，アメリカ肝臓学会，ヨーロッパ 肝臓学会のガイドラインを参考とし作成）（図 3）．肝障害を指摘された症例，肥満，糖尿病な らびに脂質異常症等代謝性危険因子を有する症 例は，腹部超音波検査を行う．B-modeや脂肪化 定量によって脂肪肝の所見が確認された場合に は，まず肝線維化マーカーを評価する必要があ る．FIB-4＜1.3，NFS＜－1.45，WFA+-M2BP＜1 は低リスクと考えられるため，採血や画像検査 のフォローアップで問題ない．その他の症例は 中・高リスクの可能性があるため，専門医療機
図2 MREと腹腔鏡所見の比較（武蔵野赤十字病院自験例）
MRE：magnetic resonance elastography
3.2 kPa 3.8 kPa 5.2 kPa 7.4 kPa
stage1 stage2 stage3 stage4
図3 高度線維化症例を効率良く同定するためのアルゴリズム
（日本消化器病学会，日本肝臓学会，アメリカ肝臓学会，ヨーロッパ肝臓学会のガイドラインを参考とし作成）
NFS：NAFLD fibrosis score，MRE：magnetic resonance elastography 脂肪肝の評価（B-modeや脂肪化定量）
かかりつけ医でのスクリーニング 高度線維化症例の拾い上げ
FIB-4＜1.3
NFS＜－1.45 FIB-4＞＿1.3 NFS＞＿－1.45
低リスク 中・高リスク 専門医療機関での精査
高度線維化症例の拾い上げ
肝硬度＜8 kPa
（transient elastography）
MRE＜3.6 kPa
肝硬度＞＿8 kPa
（transient elastography）
MRE＞＿3.6 kPa
低リスク 中・高リスク
肝生検を検討する ウイルス性肝疾患，
アルコール性肝疾患等を除外
関での精査を行う必要がある．専門医療機関で は，利用可能なモダリティーを用いて評価する ことになるが，超音波エラストグラフィやMRエ ラストグラフィを用いて，さらにリスクを層別 化する．transient elastographyによる肝硬度≧8 kPaやMRエラストグラフィによる肝硬度≧3.6 kPaは高度線維化の疑いがあるため，肝生検を 検討する必要がある．また，これらの症例は，
肝癌や食道静脈瘤のハイリスク症例であるた め，定期的なスクリーニング，フォローアップ が必要である．
おわりに
NAFLDを背景とした肝癌，肝硬変症例が急速 に増加しており，ウイルス性肝炎に代わり，肝 疾患の最も重要な背景疾患となると考えられ る．ハイリスク症例の効率的な拾い上げが重要 であり，本稿に示した非侵襲的脂肪化定量評 価，線維化評価を用いて，適切なスクリーニン グ・診断を行うことが重要である．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし
文 献
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