高齢者の口蓋垂に生じた扁平上皮乳頭腫の 1 例
三 浦 桂 一 郎
1，2）朝 比 奈 泉
1） 抄録：扁平上皮乳頭腫は，扁平上皮乳頭腫は，表面が顆粒状の皮膚や粘膜上皮に発生する良性の上皮性腫瘍である。 発生原因として慢性刺激のほか，ヒトパピローマウィルス（HPV）の関与が考えられている。好発部位は，舌，口蓋， 口唇，および頬粘膜だが，口蓋垂に発生するのは極めてまれである。口蓋垂尖端に有茎性腫瘤を認めたため，局所麻 酔下に外科的切除を行った。病理組織学的診断は扁平上皮乳頭腫で，HPV 感染を疑う所見は認めなかった。 キーワード：口蓋垂，扁平上皮乳頭腫，ヒトパピローマウィルス 緒 言 口腔内に生じる非歯原性良性腫瘍のうち，上皮由来の良 性腫瘍および良性腫瘍類似病変には，乳頭腫，乳頭状過形 成，角化棘細胞腫，巣状上皮性過形成などがある1，2）。そ のうち，口蓋垂に発生するものは口腔内全体の 4.2％とさ れている3）。口蓋垂は解剖学的に重要な器官の 1 つで，咽 頭後壁の湿潤，舌根部および下咽頭への食物の移動を助け るが4），病変が生じるとこれらの機能低下が生じることが 知られている。口蓋垂に発生した良性腫瘍に対する治療に ついての報告は少ないものの，治療を行うとそのほとんど の症例で症状が改善している3，4，6，7）。今回，われわれは高 齢者の口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫の症例を経験し， 悪性腫瘍とヒトパピローマウィルス（HPV）の関連性が 指摘されていることから，免疫組織学的検討さらに DNA の検索を行ったので，若干の考察を加え，その概要を報告 する。 症 例 患者：86 歳，女性。 初診：2013 年 5 月。 主訴：咽頭部の違和感。 既往歴：高血圧症，虚血性心疾患，洞性頻脈，脂質異 常症，不安神経症，慢性気管支炎，逆流性食道炎，腰痛症， 慢性胃炎，過活動膀胱。 内服薬：フェノフィブラート，ビソプロロールフマル酸 塩，アムロジピンベシル酸塩錠，インダパミドエソメプラ ゾール，バルサルタン，イミダフェナシン，ドキサゾシン メシル酸塩，L-グルタミン・水酸化アルミニウム・ピペタ ナート塩酸塩配合顆粒，糖化菌・アミロリシン-5・サンプ ローゼ F・セルロシン A.P. 配合顆粒，レパミピド，ジメ チルポリシロキサン，L-カルボシステイン，クロチアゼパ ム，ゾルピデム酒石酸塩，ケトプロフェン。 家族歴：特記事項なし。 現病歴：2013 年 4 月より咽頭部に違和感を認め，精査 加療を目的に当科を紹介され受診となった。喫煙の有無， 飲酒，辛いものならびに熱いものに対する嗜好はなかった． 全身所見：体格および栄養状態ともに良好で，異常所見 は認めなかった。 口腔外所見：顔貌は左右対称，顔色は良好で，異常所見 を認めなかった。 口腔内所見：口蓋垂先端に 6 mm×7 mm 大の有茎性腫 瘤を認めた（図 1）。 臨床診断：口蓋垂良性腫瘍。 処置および経過：2013 年 5 月に局所麻酔下に腫瘍切除 術を施行した。口蓋垂と腫瘍との境界は明瞭であったが， 口蓋垂の先端を一部含めて切離した。口蓋垂の切除断端は 吸収糸にて縫合した。術後 1 週間で抜糸を行った時点で， 咽頭部の違和感は消失していた。術後 1 か月（図 2）および， 術後 3 か月現在まで病変および症状の再発はなく，経過良 好である。 切除標本所見：切除標本の肉眼的所見は，6 mm×7 mm ×5 mm，色調は白色，弾性やや硬，表面は乳頭状であっ た（図 3）。 病理組織学的所見：【ヘマトキシリン・エオジン染色所 見】乳頭状に増殖する扁平上皮を認め，少量の線維血管性 の間質を伴っていた。細胞異型はほとんど認めず，表層細 胞には核周囲空胞を伴うものも認めた（図 4）。 【免疫組織学的病理所見】HPV 感染の検索を目的に Monoclonal Mouse Anti-Human HPV Clone K1H8（Dako 社）を用い免疫染色を行ったが，ウィルス感染を疑う所見 は認めなかった（図 5）。症例報告
1）長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科 学講座顎・口腔再生外科学分野（主任：朝比奈泉教授） 2）今給黎総合病院・昭和会クリニック歯科口腔外科 （主任：吉田雅司部長） 〔受付：2014 年 2 月 5 日，受理：2014 年 7 月 9 日〕【ヒトパピローマウィルス遺伝子検索】HPV は中咽頭癌 の原因となりうることが知られているため8），高リスク型 HPV 感染を除外診断する目的で，ウィルス感染の精査を 目的に，HPV タイピング解析を行った9）。タイピングに 使用したプライマーの種類，配列，同定し得るパピローマ ウィルスを表 1 に示した。ポジティブコントロール（PC） は 16 種 類 の HPV（6,11,16,18,30,31,33,35,39,45,51,52,56,58, and 66）のゲノムの混合物（Template mixture: TM）を 用い，ネガティブコントロール（NC）は蒸留水を用いた。 その結果，今回の検査で抽出対象とした遺伝子はどの遺 伝子も検出されなかった（図 6）。
病理組織学的診断：扁平上皮乳頭腫。 図 1 Intraoral photograph at the initial visit
A pedunculated mass was found at the tip of uvula. The size was about 6 mm in diameter.
図 2 Intraoral photograph at the 1 month after resection
No reoccurrence of mass was found.
図 3 Photograph of resected specimen
The specimen was white, slightly-elastic, and the surface was pappilate.
図 4 Histopathological findings
Squamous epithelium grew papillary, and fibrovascular stroma came along squamous epithelium.
図 5 Immunohistological observation
考 察 扁平上皮乳頭腫は肉眼的には疣贅状〜顆粒状の良性上皮 性腫瘍である。口腔領域における好発部位は舌，頬粘膜， 歯肉，口蓋，口唇などで，大きさは米粒大から大豆大のも のが多く，まれに再発することがあるが，悪性化するもの は少ないとされている10，11）。 組織学的には，重層扁平上皮が過角化を伴って乳頭状に 増殖し，樹枝状の構築を呈する。それに伴い間質が増生 し，慢性炎症性細胞の浸潤と毛細血管の拡張を認めること 表 1 同定し得るパピローマウィルスの genotype ならびにプライマーの種類およびプライマーの配列
Genotype Primer Primer sequence（5’〜 3’） Genotype Primer Primer sequence（5’〜 3’） 6 PP×6/F GCT AAA GGT CCT GTT TCGAGG CGG CTA 45 PP×45/F TGT TGG ACA TCA CAC CTACCG TGG A
PP×6/R GGC AGC GAC CCT TCC ACGTAC AAT PP×45/R TCC GTA CCT GAC CCA GAAGAT GCA A 11 PP×11/F GCG TGT TTT GCA GGA ATGCAC TGA C 51 PP×51/F CAA CTA GCA ACG GCGATG GAC TG
PP×11/R TGC GTC TTG TTT GTC CACCTT GTC C PP×51/R CTG CTT CGC GGG CTG ACTAGA A 16 PP×16L/F CGC ACA AAA CGT GCA TCGGCT ACC 52 PP×52/F GGT GTT GGT GCT GGT GCTTTT GCT A
PP×16L/R TGG GAG GCC TTG TTC CCAATG GA PP×52/R CAG TTA CAG GGG GACGAA TGG TGG A PP×16U/F TCC TGC AGG TAC CAA TGGGGA AGA GG 56 PP×56/F TGT TGT TTT TCC GCC ATTTTG TAC ATG CAA CC PP×16U/R TGC CAT ACC CGC TGT CTTCGC TTT PP×56/R TGG CCT ACA TAG TGT ATTCTG CAA GCC AAA AC 18 PP×18/F AAC AGT CCA TTA GGGGAG CGG CTG GA 58 PP×58/F ACC ACC GAG GCC ACC AACAAC GAA AGT PP×18/R TGC CGC CAT GTT CGC CATTTG PP×58/R CGT GGT CTA CTG TCC ACGGCG CAG TCT 30 PP×30/F ACG CAG ACG AAA ACGGGC CTC TGC T 59 PP×59/F CCG AGC AAG ACA CCTAAG ACA GCA ACG
PP×30/R GGC CTA GCA GGG GATGCG TCC ACA A PP×59/R TCG GAG TCG GAG TCAGGT AAT TGC T 31 PP×31/F GCG GTC CAA ACG CTC TACAAA ACG CAC T 66 PP×66/F GCG GGC GGC TCC TAC CTCTTC CTC TTC
PP×31/R GCA GGG GCA CCA ACATCA ACA ATT CCA PP×66/R CCA CCT AAC CTG ACA CACACT GCC CAA GG 33 PP×33/F ACA CAG AGG CAG CCCGGG CAT TGT TT IC PP×IS/F TTA TCC CGA GTC CCC CAGGCC TTT CT PP×33/R CAC GGG TTT GCA GCA CGATCA ACA PP×IS/R TGG CTT GGC CCC AAC TTCCAT CA 35 PP×35/F CCA TAA CAT CGG TGG ACGGTG GAC AGG EC PP×ES/F CGT GGA TGT CCA TGAAGG ATG AAG G
PP×35/R CCA TTA CAT CCC GTC CCCTCC CCT TCA PP×ES/R GTT CTG GGA ACA GGCGGG GAT T 39 PP×39/F CCG ACG GAG TGT CCC TGGACC ATC TTA
PP×39/R CCA GCG TTT TTG GTT CCCTTA CCC CGT A
もある。通常，細胞の上皮性異形成は見られないが，とき に有棘細胞層が肥厚し，また基底細胞層の細胞に軽度の 上皮性異型性を疑う過形成と核分裂像を認めることもあ る。また，増殖上皮の表層にウィルス感染を疑うコイロサ イトーシスを認めることがある。乳頭状過形成 oral flouid papillomatosis との鑑別疾患が必要である。乳頭状過形成 は，上皮の炎症性増殖によって形成される粘膜の多発性乳 頭状隆起である。病理組織学的には，上皮化に線維性組 織の増生と炎症細胞浸潤を認める点で乳頭腫と異なる10）。 免疫組織化学的にコイロサイトの核に HPV-6，-11 が検出 されることがあるとされている10，11）。自験例においても乳 頭状に増殖する扁平上皮を認め，少量の線維血管性の間 質を伴っており，一部コイロサイトーシスを疑う核周囲 空胞を認めたが，ウィルス感染を示す所見は認めなかっ た。 扁平上皮乳頭腫の発生原因は現時点では明確ではない が，慢性刺激のほか，HPV の関与が指摘されている10︲12）。 自験例では，慢性的な喫煙歴や飲酒歴，明らかな機械的刺 激源も認めず，免疫組織学的検索および遺伝子検索におい ても HPV は検出しなかった。また，多数の薬の内服の履 歴があるも自験例との関連性は不明であった。自験例にお いては，飲酒，喫煙，ならびに辛いもの，熱いものへの嗜 好はなく原因は明確ではなかったが，食物による慢性刺激 によって口蓋垂尖端に乳頭腫を形成したものとも考えられ る。近年，HPV は中咽頭癌の原因として注目され8），上 咽頭癌の原因として，Epstein-Barr virus（EBV）との関 連性も指摘されている13）。高リスク型 HPV 感染を除外診 断する目的で，ウィルス感染に対しての病理組織学的診 断および生化学的検討は必要に応じて行うことが望まし い。 扁平上皮乳頭腫は各年代に生じ，性差は明らかではな く，好発部位は舌，口蓋，歯肉，口唇，頬粘膜とされる1）。 口蓋垂に発生した腫瘍または腫瘍性病変は，われわれが渉 猟しえた限りでは，自験例を含め，国内外併せて 6 例であ り（表 2），そのうち扁平上皮乳頭腫の病理学的診断を得 たものは 3 例と，極めて報告数は少なかった。また，自験 例の大きさは最大径 7 mm と，全 6 例中では中等度であっ た。口蓋垂は解剖学的に重要な器官の 1 つで，咽頭後壁の 湿潤，舌根部および下咽頭への食物の移動を助ける4）とさ れ，口蓋垂に病変が生じると，授乳時の咳嗽および嘔吐5）， 重度のいびき6），嚥下障害3，7）が起こることが知られてい る。これらの症状に伴い，QOL の低下，睡眠障害などが 生じる事が考えられるため，処置としては症状改善を目的 とした外科的切除が第一選択と考えられる。手術法に関し ては，口蓋垂はその基部を残して切断することにより，術 後の鼻咽腔閉鎖不全などの問題は起こさないと言われてお り15），本症例においても，同術式に基づき切除した。 術後約 3 か月が経過した現在，再発および機能障害は認 めず，咽頭部の違和感も消失し，良好な臨床経過を得てい る。 表 2 過去に口蓋垂に生じた腫瘍または腫瘍性病変 報告者 報告年 年齢 性別 口腔の症状 病理組織学的診断 サイズ（mm） 経過 石川ら14） 1976 30 男性 無症状 papillary hyperplasia 5 異常なし 水城ら4） 1984 43 男性 違和感 pleomorphic adenoma 栂指頭大 改善 長瀬ら6） 1999 59 男性 重度のいびき papillary hyperplasia 10 改善 小林ら7） 2006 14 男性 咽頭部違和感 squamous papilloma 5 改善
Lindsayら3） 2012 22 女性 嚥下障害 squamous papilloma 15 改善
本症例 2013 86 女性 咽頭部の違和感 squamous papilloma 7 改善
図 6 The result of HPV gene analysis
No band or peak that is compatible with each gene was found. PC: Positive Control （sixteen HPV genotypes（genotypes（6,1
1,16,18,30,31,33,35,39,45,51,52,56,58, and 66））） NC: Negative Control （destilled water）
Pd21: Pseudomonas diminuta cloned to plasmid pCRII-TOPO （Invitogen Corporation）; It is pseudomonas gene used
as external standard （ES） to check that PCR reaction is normal.
ALAS1j: Aminolevulinate delta-synthase 1 （GenBank accession no. NM 000688）; ALAS1 gene was used as internal standard （IS） to check that PCR amplification prog-ress normally in human genome.
結 語 今回，われわれは口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫を経 験したので，若干の考察を加え報告した。 謝辞 稿を終えるにあたり，本症例にご指導ならびにご助言を 頂きました今給黎総合病院・昭和会クリニック歯科口腔外科吉田 雅司先生，ならびに今給黎総合病院・昭和会クリニック病理診断 科白濱浩先生に深謝致します。 引用文献 1） 石川悟朗：非歯原性腫瘍．石川梧朗監修；口腔病理学Ⅱ，改 訂版，永末書店，東京，1984，531︲536 頁． 2） 天笠光雄：良性腫瘍および腫瘍類似疾患．尾崎登喜雄；口腔 内科学，第 1 版，飛鳥出版室，高知，2008，319 頁． 3） Lindsay AG, Andleeb K, et al: Symptomatic squamous
pap-illoma of the uvula: report of a case and review of the liter-ature. Case reports in Otolaryngology Volume 2012 （2012）, Article ID 329289, 2 pages
4） 水城春美，柳沢繁孝，清水正嗣，他：口蓋垂先端に発生した 多形性腺腫の 1 例．日口腔外会誌 30：1840︲1843，1984． 5） 高田 訓，中江次郎，宮島 久，他：乳児口蓋垂に見られた 先天性粘液貯留嚢胞の 1 例．日口腔外会誌 42：445︲447， 1996． 6） 長瀬麻里子，吉増秀實，寺井正憲，他：口蓋垂に発生した乳 頭状過形成の 1 例．日本口腔科会誌 48：72︲75，1999． 7） 小林理恵，村岡道徳：口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫の 1 例．形成外科 49：445︲448，2006． 8） 服部賢二：喉頭癌における HPV16-E7 陽性発現の検討．頭頸 部癌 39：33︲36，2013．
9） Nishiwaki M, Yamamoto T, et al : Genotyping of Human Papillomaviruses by a Novel One-Step Typing Method with Multiplex PCR and Clinical Application. : JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 46：1161︲1168, 2008. 10） 高田 隆，森 昌彦，小川郁子：良性上皮性腫瘍，白砂兼光， 古郷幹彦；口腔外科学．第 3 版，医歯薬出版株式会社，東京， 2011，227 頁． 11） 佐藤方信，立川哲彦，長谷川博雅：口腔粘膜上皮の腫瘍およ び腫瘍状病変，高田 實監修：口腔病理アトラス．第 2 版， 文光堂，東京，2010，222︲223 頁． 12） 濱本和彦，大西祐一，柚木大和，他：口腔乳頭腫の臨床的検 討およびヒトパピローマウィルス（HPV）DNA の検出．日 口腔外会誌 43：883︲886，1997．
13） 浅田秀夫：Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers メラ ノーマ・皮膚癌 Ⅲ．EB ウィルスと皮膚疾患．Jpn J Cancer Chemother 40：462︲465，2013．
14） 石川武憲，渡辺義明，田中昭裕，他：口蓋垂先端に発生した papillary hyperplasia の 1 症例における病因的考察．日口腔 外会誌 22：36︲41，1976．
15） Ito H, Nakajima T, Hibi G, et al : Epidermoid cyst of the uvula; Report of a case. Jpn Stomatol Soc 15：89︲92, 1966.
別冊請求先：三浦桂一郎 〒 852︲8588 長崎県長崎市坂本 1︲7︲1
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展 開医療科学講座顎・口腔再生外科学分野
A Case of Benign Squamous Papilloma of Uvula in an Elderly Patient
Kei-ichiro M
IURA1，2）, and Izumi A
SAHINA1）1）Department of Regenerative Oral Surgery. Unit of Translational Medicine,
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences （Chief: Prof. Izumi ASAHINA）
2）IMAKIIRE General Hospital Department of Oral Surgery
（Chief: Dr. Masashi YOSHIDA）
J. Jpn. Oral Medicine, 20：8 〜 13, 2014 Abstract：Squamous papilloma is benign epithelial tumor with granular surface, which originate from skin or mucosal epithelium. Chronic stimulus and human papilloma virus （HPV） are considered to be etiological factors. Favorite site of squamous papilloma are tongue, palate, lip and buccal mucosa, but the occurrence at uvula is very rare. 86-year-old female visited our hospital with a chief complaint of strangeness at pharyngeal region. Pedunculated tumor mass was presented at the tip of uvula. She underwent surgical resection under local anesthesia. Histopathological diagnosis was squamous papilloma. Infection of human papilloma virus （HPV） was not found.
Key words：uvula, squamous cell papilloma, human papilloma virus
Reprint requests to Kei-ichiro MIURA, Department of Regenerative Oral Surgery. Unit of Translational Medicine, Nagasaki University
Graduate School of Biomedical Sciences, 1︲7︲1 Sakamoto, Nagasaki-shi Nagasaki, 852︲8588, Japan.
