脾梗塞を合併したサイトメガロウイルスによる伝染性単核症
川崎市立川崎病院感染症内科
細 田 智 弘 坂 本 光 男
（平成 28 年 5 月 12 日受付）
（平成 28 年 7 月 11 日受理）
Key words : splenic infarction, cytomegalovirus, infectious mononucleosis
序 文
急 性 サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス（cytomegalovirus；
CMV）感染症に伴う伝染性単核症様症候群（cyto- megalovirus-associated infectious mononucleosis-like syndrome；CMV-IM）は日常診療で遭遇することの 多い疾患である．しかし Epstein-Barr virus（EBV）
による伝染性単核症に比して咽頭痛や頸部リンパ節腫 大，脾腫などの所見に乏しく，肝逸脱酵素の上昇も軽 度にとどまり，発熱が主体となることも多い１）．その ため，血液検査や画像検査など，他疾患の鑑別を目的 とした検査を行うこともしばしばある．
伝染性単核症では脾破裂や脾梗塞の合併はまれとさ れるが２），脾梗塞の鑑別診断には骨髄増殖性疾患や悪 性リンパ腫，感染性心内膜炎，マラリア等と並んで，
著明な脾腫を認める状況や CMV 感染症も挙げられて いる３）．
CMV-IM の脾梗塞合併例は少数ながら報告されて いる４）．しかし頻度が少なく様々な臨床経過をとるた め，抗凝固療法や抗ウイルス療法など治療法に一定の 見解がない．今回我々は，免疫正常・凝固正常例にお ける CMV-IM で，脾梗塞を偶発的に診断し，経過中 に悪化した腹痛に対して抗凝固療法を行い，症状の軽 快を認めた症例を経験した．
症 例 患者：48 歳，日本人男性．
主訴：発熱，心窩部痛．
既往歴：高血圧（健康診断で指摘されたが通院歴な し）．
アレルギー：アトピー性皮膚炎．
内服薬：なし．
生活歴：喫煙は 1 日 10 本 27 年．飲酒は機会飲酒．
職業は会社員．妻・子供 2 人と同居しておりペット飼 育歴なし．同性間性的接触歴なし．
家族歴：なし．
輸血歴：なし．
現病歴：入院 28 日前に出張のためインドネシアに 渡航し，同日現地女性と性的接触があった．現地では 生野菜や氷の摂取はあったが，動物接触歴や山林河川 の散策歴はなかった．入院 23 日前に帰国した．入院 7 日前に悪寒と 38℃ 台の発熱，頭痛が出現し，市販 の感冒薬で経過観察していた．入院 3 日前に泥状便を 認めた．入院 2 日前に四肢・体幹の紅斑と食後の心窩 部痛を認めた．輸入感染症の疑いで当院を紹介・受診 し，入院した．
入院時現症：身長 157cm，体重 62kg．体温 37.9℃，
心拍数 112 回/分，血圧 152/102mmHg，呼吸数 27 回/
分，SpO2 95%（室内気）．咽頭の発赤・腫脹や頸部リ ンパ節腫脹はなかった．右上腹部が軽度膨隆し Mur- phy sign を認めた．圧痛は心窩部よりも右季肋部に 強かった．肝脾叩打痛は陰性だった．体幹，前腕に退 色傾向のある紅斑がみられた．
入院時検査所見（Table 1）：白血球の上昇と異型リ ンパ球の出現を認めた．肝逸脱酵素，LDH の上昇を 認めた．凝固異常はなく，ギムザ染色ではマラリア原 虫は見られなかった．便培養検査は陰性であった．胸 部 X 線写真では右横隔膜の軽度上昇を認めた．
入院後経過（Fig. 1）：約 4 週間前の新規パートナー との性交歴，異型リンパ球の出現，肝逸脱酵素の上昇 から CMV や EBV，Human Immunodeficiency Virus
（HIV）の急性感染症を疑い，アセトアミノフェンに よる対症療法のみで経過観察した．入院後徐々に発熱 は改善したが，腹痛は遷延し，左季肋部や心窩部など に移動することもあった．肝膿瘍や悪性リンパ腫の鑑 症 例
別刷請求先：（〒210―0013）神奈川県川崎市川崎区新川 通 12―1
川崎市立川崎病院感染症内科 細田 智弘
Fig. 1 Clinical course Table 1 Laboratory findings
Hematology Coagulation
WBC 13,940 /μL PT-INR 1.01
Neu 54.0 % APTT 25.9 Sec
Eo 2.5 % Fib 318.0 mg/dL
Lym 23.0 % FDP 8.8μg/mL
Atyp. Lym 9.0 % Protein C activity 88 %
RBC 429×104/μL Protein S antigen 70 %
Hb 13.4 g/dL Immunology
Ht 39.6 % CRP 3.50 mg/dL
PLT 19.8×104/μL MPO-ANCA ＜1.0 U/mL
Biochemistry PR3-ANCA ＜1.0 U/mL
TP 6.3 g/dL Antinuclear antibody ×40
Alb 3.4 g/dL Anti-CL β2GPI antibody ＜1.2 U/mL
T-Bil 0.5 mg/dL Anti-CL antibody ＜8 U/mL
AST 59 IU/L Lupus anticoagulant 1.2
ALT 80 IU/L Infection
LDH 602 IU/L CMV-IgM (index) 5.02 (＋)
ALP 322 IU/L CMV-IgG (EIA levels) 4.0 (＋)
γGTP 80 IU/L CMV-DNA PCR 110 copies/mL
BUN 7 mg/dL EBNA ×10
Cr 0.7 mg/dL EB VCA-IgM ×＜10
Na 140 mEq/L EB VCA-IgG ×20
K 3.3 mEq/L HIV Ag/Ab (−)
Cl 103 mEq/L Tb-IGRA (−)
sIL2R 1,130 U/mL Toxoplasma IgM (−)
Ferritin 641 ng/mL Toxoplasma IgG (−)
sIL-2R, soluble interleukin-2 receptor; MPO-ANCA, myeloperoxidase-antineutrophilic cyto- plasmic antibody; PR3-ANCA, proteinase 3-antineutrophilic cytoplasmic antibody; CL, cardio- lipin; GPI, glycoprotein I; CMV, cytomegalovirus; EBNA, Epstein-Barr virus nuclear antigen;
EB, Epstein-Barr virus; VCA, viral capsid antigen; Tb-IGRA, Interferon-Gamma release assay for Mycobacterium tuberculosis
別のために，第 4 病日に頸部から骨盤までの造影 CT を施行し，脾臓の腫大と部分的な造影欠損を認め，脾 梗塞と診断した（Fig. 2a，2b，2c）．肺塞栓症や脾静 脈血栓等はみられなかった．脾梗塞の鑑別として感染
性心内膜炎，悪性リンパ腫，全身性エリテマトーデス，
抗リン脂質抗体症候群，血管炎，プロテイン C や S の欠損をはじめとした凝固異常の合併を挙げた．血液 培養は陰性，経胸壁心エコーでの疣贅はみられず，他
Fig. 2 a, b, c: Contrast enhanced computed tomography performed on the 4th day after admission
A computed tomography examination show splenomegaly with multiple wedge- shaped splenic infarctions.
a
a bb
c c
の検査異常もみられなかった（Table 1）．上下部内視 鏡検査では，胃体中部大弯側にひだの発赤や肥厚を認 めたが，同部位の病理組織診では悪性リンパ腫はみら れなかった．CMV-IgM 抗体陽性，IgG 陽性（抗体価 4.0IU）に加えて，第 8 病日の血液検査で血中 CMV- DNA PCR 110copies/mL であったことから，CMV-IM に伴う脾梗塞と診断した．無治療で経過観察したが，
第 8 病日に異型リンパ球の上昇と，腹痛の増強が見ら れたため未分画ヘパリン（ボーラス投与 50 単位/kg，
維持量 16 単位/kg/時）の投与を行い，APTT 60〜85 秒（コントロール値の 1.5〜2.5 倍）を目標に調整した．
未分画ヘパリンを開始後に症状は軽快し，第 12 病日 に退院した．退院後はアスピリンの内服を行った．4 週間後の造影 CT では脾腫大・造影欠損部位ともに消 失していたためアスピリンは中止した．なお 4 週間後 の抗 HIV 抗原・抗体検査は陰性で，CMV-IgM 抗体 は陽性，CMV-IgG 抗体価は 10.5IU であった．
考 察
本例は，CMV-IM に脾梗塞を合併し，症状の遷延・
悪化に対して抗凝固療法を行った症例である．
CMV 感染に血栓症が合併する機序はいまだ不明確 であるが，CMV が感染した内皮細胞に血小板や白血 球を吸着させて第 X 因子を活性化させる，第 VIII 因 子の循環量を増加させる，一時的に抗カルジオリピン 抗体や抗カルジオリピン・β2GPI 複合体抗体などの抗 リン脂質抗体の産生を増加させるなどの仮説が有力で あ る４）．さ ら に CMV が IL-1βや IL-6，TNF-α，そ の 他の炎症性サイトカインの増加や，プロテイン S 活 性の抑制に影響するなどの仮説もある５）．現段階では これらの 1 つ以上の機序によって CMV 感染時に血栓 症が合併するとされており，抗リン脂質抗体症候群な どの基礎疾患やプロテイン S 欠損症などの先天性の 凝固障害を背景とする患者に血栓症が合併しやすいと 考えるのが自然である．しかし，入院を要した CMV- IM の 97 例をまとめた報告では，血栓症合併率は 6.4%
で，免疫異常のない症例が 65.9% であった４）．また免 疫正常者の CMV-IM，39 例に合併した血栓症をまと めた別の報告では，明らかな先天性及び後天性の凝固
異常を伴わない症例が 34.3% を占めていた６）．よって，
確かに血栓症は CMV-IM の合併症として多くはない が，本例のように免疫異常や凝固異常といった血栓症 のリスクを有さない患者にも生じうる合併症であると いえる．本例は，入院時から CMV などウイルス感染 を疑い対症療法のみを行ったが，腹痛が遷延したため，
肝膿瘍などの他の疾患を鑑別する目的で造影 CT を施 行し，偶発的に脾梗塞の診断にいたった．合併する脾 腫や左側腹部痛に対して腹部エコーを行うことはしば しばあるが，CMV-IM 自体が自然軽快するため，造 影 CT は施行しないことが多い．よって，潜在的には 上記の先行研究よりも多くの症例で血栓症が合併して いる可能性があり，日常診療における CMV-IM の頻 度を考慮すると，血栓症合併例の絶対数は少なくない と考える．
CMV-IM に合併する血栓症の中で，脾梗塞は 12.4%
を占め，深部静脈血栓症・肺塞栓症，脾静脈血栓症に つづいて 3 番目に多いとされている４）．血栓症を合併 した CMV-IM の治療法については一定の見解はない．
CMV-IM に血栓症を合併した報告を集計したメタア ナリシスでは，症例の大部分で抗凝固薬を投与されて いたが，脾梗塞合併例への投与は 12 例中 2 例のみで あった．また投与期間は 20 日間から 9 カ月とばらつ きが大きく，投与期間の根拠が明記された症例は少な かったとされている４）．抗凝固薬の有用性は明らかで はないが，前述のように CMV-IM の血栓形成の機序 が，一過性の抗リン脂質抗体の産生増加やプロテイン S 活性の抑制と関連するとすれば，抗凝固薬の投与は 有用かもしれない．また同報告では免疫不全者で血栓 症を合併した CMV-IM では，ガンシクロビルなどの 抗ウイルス薬を投与した症例が多かった一方で，免疫 正常者では抗ウイルス薬の投与を要することなく治癒 した症例が多かったとされている４）．一般に免疫正常 者の CMV-IM は自然治癒するため，血栓症を合併し た CMV-IM 症例に対する抗ウイルス薬の有用性は不 明である．しかし，免疫正常者の CMV-IM における 脾梗塞合併例で，抗ウイルス薬や抗凝固薬の投与にも かかわらず，経過中に病状が悪化して脾摘を要した症 例の報告もあり，症例によって転帰は様々である７）．本 例は脾梗塞診断後も抗ウイルス薬や抗凝固薬の投与を 行わずに経過観察を行っていたが，対症療法による発 熱の改善に反して異型リンパ球の漸増と腹痛の増強が 生じた．その時点では HIV 感染症やステロイドの長 期使用などの免疫不全を示唆する病歴・検査所見はな かったが，抗リン脂質抗体を含めて先天性・後天性の 凝固障害の合併の有無は不明であったため，まず抗凝 固療法を行った．抗凝固療法開始後に腹痛や異型リン パ球数の改善を認めたが，これらの変化と治療介入と
の因果関係は不明である．全例で治療介入を要するわ けではないが，少なくとも遷延する腹痛や異型リンパ 球数の悪化を認める症例ではより慎重な経過観察を要 すると考える．
本症例の限界として，CMV-IM の診断根拠と，他 の凝固異常の除外の 2 点が挙げられる．本例では血中 CMV-DNA PCR 陽性を根拠に CMV-IM と診断した が，CMV-IgM は急性期のみでなく 4 週間後も陽性で，
またペア血清での IgG 抗体価の上昇も軽度であった．
CMV-IgM は CMV 感染症に対する感度は高いが，初 感染時のみでなく再感染時にも上昇することや，一部 の症例では数カ月から数年間持続的に陽性になること が知られており，特異度が低いとされている８）．この ため，特に初感染か否かが重要になる妊婦では，初感 染時に特異的に検出される IgG avidity の検査を行 い，胎児の先天性サイトメガロウイルス感染症の評価 に重要であるとされている．本例では IgG avidity の 測定は行っておらず，4 週間の経過では IgM の陰転 化に至っていないため，さらに長期的な経過観察が必 要である．また凝固異常については，全身性エリテマ トーデス，血管炎などの膠原病，抗リン脂質抗体症候 群，プロテイン C，S 欠損など主な疾患のスクリーニ ングのみである．たとえば免疫正常者における血栓症 を合併した CMV 感染症のイスラエルからの報告で は，背景となる先天性の凝固障害で最も多かったのは 第 V 因子 Leiden 変異であったとされる６）．ただしこ れまで第 V 因子 Leiden 変異は日本人では報告されて いない９）．また日本人の有病率が高いとされている高 ホモシスチン血症は血栓症の誘発因子であることが知 られている１０）１１）．高ホモシスチン血症は新生児マスス クリーニングで診断される先天性以外に，加齢やビタ ミン B6，B12，葉酸の欠乏等で後天的にも生じると される１１）．本例では特に既往歴や血液検査における大 球性貧血など，高ホモシスチン血症を疑う病歴や所見 はみられなかったものの，血中ホモシスチン濃度の測 定は行っていないため，鑑別は十分でない．
CMV-IM は頻度の高い疾患であり，免疫異常や凝 固異常を伴わない症例でも脾梗塞などの血栓症を生じ るため，血栓合併例は既報よりも多い可能性がある．
治療方法は一定しないが，CMV-IM に伴う脾梗塞は 時に重篤な経過をとりうるため，臨床経過によっては 抗凝固療法も検討される．
利益相反自己申告：申告すべきものなし．
本論文の要旨は第 12 回日本病院総合診療医学会学 術集会総会で発表した．
文 献
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Splenic Infarctions Caused by Acute Cytomegalovirus Infection：A Case Report Tomohiro HOSODA & Mitsuo SAKAMOTO
Department of Infectious Disease, Kawasaki Municipal Kawasaki Hospital
We report a 48-year-old healthy man who presented with a 1-week history of fever and epigastric pain.
He had traveled to Indonesia and had been in sexual contact with a local woman 4 weeks prior to admis- sion. His peripheral blood film showed atypical reactive lymphocytes. A serological test for cytomegalovirus IgM was positive and the quantitative cytomegalovirus DNA level was 1.1×102copies/mL, whereas Epstein- Barr virus IgM, HIV antigen and antibody tests were negative. He was diagnosed as having an acute cy- tomegalovirus infection and was treated with acetaminophen. However, his clinical symptoms deteriorated on the 4th day after admission and a computed tomography examination showed splenomegaly with wedge- shaped splenic infarctions. Blood culture, antinuclear antibodies, antineutrophilic cytoplasmic antibodies, anti- cardiolipin antibodies, and lupus anticoagulant tests were negative. The protein C and protein S activities were normal. He was diagnosed as having a splenic infarction caused by an acute cytomegalovirus infec- tion, and intravenous heparin administration was performed. On day 12, his symptoms had improved and he was discharged. Splenic infarctions caused by acute cytomegalovirus infection can develop in immunocom- petent patients without any coagulation disorder. The possibility of splenic infarctions should be considered in patients with acute cytomegalovirus infection, especially those experiencing a worsening of abdominal pain.
〔J.J.A. Inf. D. 90：814〜818, 2016〕
