序 文
さまざまな免疫不全症は，近年治療学の進歩に 伴い生存率の著明な向上がみられている．しかし 患児達の延命が進むに従い，真菌感染症などの治 療抵抗性の日和見感染症の合併が患児達の予後を 考える上で重大な問題となっている．
びまん性汎細気管支炎 diffuse panbronchiolitis
（DPB）は，両側の呼吸細気管支に慢性炎症を呈す る原因不明の難治性呼吸器疾患である1）．本症の 病態に関係する免疫学的機序に関する報告には，
ツベルクリン反応の陰性化，寒冷凝集素価の上昇，
リウマチ因子陽性，血清 IgA の増加などがみら れ，せん毛の構造異常だけでなく，さまざまな免 疫学的異常が関与している可能性も推測され2）， 他の慢性閉塞性肺疾患とは別な概念として取り扱 われている．
本疾患において少量エリスロシン療法という治 療の波及に伴い3），年間死亡率も明らかに減少し 延命が可能になったされている4）．
今回我々は，小児期より DPB として経過観察 中に SLE を発症した 1 例を経験した．症例は，
DPB という易感染性や免疫異常状態が根底にあ り，さらに SLE の治療として種々の免疫抑制療法 が必要であった． そのため， SLE の加療中より，
治療抵抗性の真菌感染症が出現し，その後も SLE の再燃に伴い SLE の治療を行いながら，真菌感染
症をコントロールしなければならないという点で 難治性の経過をたどった．今後免疫不全症の患者 管理上においても重要な症例と考え，報告する．
症 例
症例は 21 歳女性．主訴は発熱，関節炎．家族歴 では，父方の祖父と叔父が慢性関節リウマチで現 在加療中である．現病歴は，生直後より肺炎に罹 患，その後，年に 2〜3 回の割合で肺炎を繰り返し ていた．13 歳時よりびまん性汎細気管支炎の診断 で，当科経過観察となった．以前より時々みられ ていた膝関節痛が 1995 年 9 月 16 日に突 然 増 強 し，9 月 20 日には 38.3℃ の発熱，その後全身性の 関節痛に移行したため当科入院．入院時身体所見 では，両側の眼球結膜の充血，胸部では全肺野で 湿性ラ音が聴取された．上肢末梢側は全体的に浮 腫状で，手指関節において左手第 1 指の MP 関 節，第 2 指の MP 関節と DIP 関節，右手第 2 指の DIP 関節，第 3 指の PIP 関節に暗赤色の紅斑を伴 う関節炎の所見がみられた．症例の胸部 X 写真 は，含気量の増加に加え両側肺野に広がった粒状 陰影という DPB の所見のみがみられ，その他の 局所的な浸潤陰影はみられなかった．
症例の一般血液検査について，SLE の発症前と 発症後に分けて（Table 1）に示す．発症後では，
貧血，血小板数の低下に加えてリンパ球の減少を 伴う白血球数の低下を認めた．また生化学検査で は GOT，LDH が上昇し，蛋白分画ではγ―グロブリ ン分画が発症前の結果よりさらに増加していた．
真菌感染症を併発した SLE 合併のびまん性汎細気管支炎の 1 症例
1）東京慈恵会医科大学柏病院小児科，2）東京慈恵会医科大学小児科
和田 靖之
1）久保 政勝
1）衛藤 義勝
2）（平成 12 年 9 月 5 日受付）
（平成 13 年 7 月 17 日受理）
臨 床
別刷請求先：（〒277―0004）柏市柏下 163―1 東京慈恵会医科大学柏病院小児科 和田 靖之
Key words： diffuse panbronchiolitis, systemic lupus erythematosus, candidiasis
Table 1 Changes of laboratory findings
1995. 9. 22 1995. 3. 17
1995. 9. 22 1995. 3. 17
（IU/ml）
57 15
GOT
（g/dl）
11.2 13.0
Hb
（IU/ml）
28 11
GPT
（%）
34.9 41.5
Ht
（IU/ml）
435 259
LDH
（ × 104/µl）
393 464
RBC
（mg/dl）
0.8 0.2
T-B
（ × 104/µl）
9.2 25.8
Plat
（mg/dl）
0.3 0.1
D-B
（/µl）
2,500 6,800
WBC
（IU/ml）
11 γ-GTP 6
（%）
9 14
St
（IU/ml）
42 37
LAP
（%）
57 59
Seg
（IU/ml）
64 39
CK
（%）
20 17
Ly
（IU/ml）
80 91
AMY
（%）
4 8
Mo
（mg/dl）
6 11
BUN
（%）
3 1
Eo
（mg/dl）
0.4 0.4
Cr
（%）
0 1
Ba
（mg/dl）
4.1 3.2
UA
（%）
7 0
Aty.
（mg/dl）
0.9 0.9
CRP
（‰）
3 9
Reti
（mm/hr.）
117 35
ESR
（g/dl）
8.30 7.90
TP
（µg/ml）
533 28.9
Amyloid A
（%）
41.5 56.1
alb
Immune complex
（%）
2.9 α1 3.3
（µg/ml）
7.7 2.8
（aC3d）
（%）
8.4 α2 7.9
（µg/ml）
＞ 40.0 24.1
（C1q）
（%）
5.8 β 6.7
Coombs
（%）
41.4 26.0
γ
（−）
（−）
direct
（±）
（−）
indirect
Table 2 Changes of immunological findings
1995. 9. 22 1995. 3. 17
1995. 9. 22 1995. 3. 17
（U/ml）
173 160
Rf
（mg/dl）
3,134 2,739
IgG
640 RARA
（mg/dl）
496 376
IgA
6.0 5.6
IgG Rf
（mg/dl）
354 319
IgM
（−）
LE test
（mg/dl）
2.1 3.4
IgD
（＋）
LE cell
（mg/dl）
16 85
C3
1,280 × 40 ×
ANA
（mg/dl）
2 13
C4
（Sp ＋ H）
（H ＋ Sp ＋ C）
（u/ml）
11 30
CH50
＞ 100 110
ss-DNA IgG 87（80―125）
C1inactivator
82 8
ds-DNA IgG 30（14― 30）
C1esterase inhibit.
（IU/ml）
65 anti-DNA（RIA）
（1.1 ＞）
＞ 10 1.5
C4d/C4
（−）
anti-SM
（%）
41.2 35.6
CD4
4 × anti-RNP
（%）
22.0 23.5
CD8
（−）
C-ANCA
（%）
80 70
T cell
（−）
P-ANCA
（%）
5 10
B cell
（−）
anti-SS-A
（%）
2 1
B cell sm IgG
（−）
anti-SS-B
（%）
2 1
IgA
anti-Cardiolipin
（%）
4 10
IgM
3.0
IgG
（%）
4 10
IgD
1.2
IgM
（CPM）
38,061 37,856
PHA
（−）
anti-Scl-70
（CPM）
15,587 21,622
con-A
（−）
lupus anticoagulant
（CPM）
583 140
cont.
炎症反応では，CRP は発症前後で変動はみられな かったが，赤沈は発症後異常な亢進が認められた．
また免疫複合体は C1q 法，抗 C3d 法のいずれも発 症後により高い値となった．免疫学的検索では，
発症前よりみられていた高ガンマグロブリン血症 はさらに増加し，補体系では C3，C4，CH50 がそれ ぞれ低下し，C4 C4d も増加し，補体経路の活性化 が出現した（Table 2）．自己抗体では，抗核抗体が 40×から 1,280×と増加し，抗 DNA 抗体陽性，さ らに LE 細胞も陽性であったため，臨床的に SLE と診断した．また血清ウイルス抗体価では，EIA 法によるParvovirus B19（B19）の IgG，IgM がと もに陽性で，血清の PCR-DNA 法による検索にお いても陽性所見を呈していた．DPB という免疫異 常状態に突然の SLE の発病と，ウイルス学的検査 所見とを考え併せると，本症例において B19 感染 症が SLE の発症に何らかの関与をしたと推測し た．
症 例 の 喀 痰 の 細 菌 定 量 培 養 で はPseudomonas aeruginozaeが 106個以上認められていたため，各 種抗生剤を用いP. aeruginozaeの増殖を抑制しな がら，prednisolone と mizoribine の併用療法によ り SLE の加療を行った（Fig. 1）．その後，以前よ りみられていたP. aeruginozaeの定量培養の菌量 は低下傾向となったが，mucoid 型のP. aerugino- zaeやPseudomonas fluorescensなどが出現したが，
菌量はそれほど多くはなかった．本治療により SLE の疾患活動性は，臨床症状ならびに検査所見
上で著明な改善が得られた．1995 年 10 月中旬に 行った血中の endotoxin の測定では，ES 法に比し て toxicolor 法が陽性という結果で真菌感染症を 疑い，fluconazole 200mg day の投与を開始した．
しかし，fluconazole の投与にもかかわらず，pred- nisolone と mizoribine の 併 用 開 始 後 約 1 カ 月 の 11 月 7 日の胸部 X-p 上で左肺に浸潤陰影が出現 した．さらに Ga シンチグラフィーでは左の舌区 と右 S3 に異常集積像がみられ，活動性の強い肺 炎と考えられた．入院時よりカンジダ抗原，抗体 が陽性，抗真菌剤開始前に行った喀痰培養よりカ ンジダが検出されていたこと，さらに 2 法による endotoxin の測定値も真菌感染症を示唆する所見 で持続し，その値も上昇傾向であったためカンジ ダ肺炎の合併を積極的に考え，fluconazole 400mg day に増量し 5FU 1,200mg day を併用した．同 病変の詳細な検討を行う目的で胸部 CT を比較す る（Fig. 2）．左の入院時 CT では特に有意な所見は みられなかったが，11 月 30 日の CT では右の S3，
左の舌区に結節状の陰影が出現した．患児の肺炎 の経過は，抗真菌剤によって一時的に改善傾向に 向かうものの，再燃を繰り返した．SLE 合併前の 高γ―ブ ロ ブ リ ン 血 症 は prednisolone と mizorib- ine という免疫抑制療法により，進行性にγ―グロ Fig. 1 Clincal course
ブリンは低下し，補充をしないような状況下では 低γ―グロブリン血症が出現した．そのため，随時 γ―グロブリンの補充療法を行い血清 IgG として 2,000mg dl 台を維持し，注意深く，且つ速やかに prednisolone を減量した．しかし，その後も肺の結 節状陰影は増大し，（Fig. 2）の右に示す 1996 年 4 月 5 日の CT では結節状陰影に加え，Ga シンチグ ラフィーで活動性を有していた左肺の舌区の病変 は，内部に空洞を有し，典型的な真菌感染症の陰 影を呈するようになった．以上の経過より，本症 例の DPB 合併 SLE に対する免疫抑制療法が真菌 性肺炎を，より治療抵抗性にしている可能性が推 測された．そのため SLE の疾患活動性に増悪傾向 がみられていないことから，prednisolone の減量 をさらに積極的に進め，併用していた mizoribine を 1996 年 3 月中旬より 6 週間かけて減量中止と
した．さらに抗真菌剤を itraconazole 200mg day に変更，prednisolone が 5mg 隔日投与になった時 点で，itraconazole を 400mg day まで増量したと ころ，臨床症状ならびに検査所見の改善をみられ た．しかし，その後約 2 年経過した後に SLE が再 燃，内科に転科し免疫抑制療法を再開した後に胸 部所見の増悪をきたし，気管支肺胞洗浄液（BAL）
にて肺アスペルギルス症の合併と診断された．そ の後に，リポ化した amphotericin-B などの特異的 な治療を行ったが，抵抗性を示し不幸な転帰をた どった（Fig. 3）．
考 案
DPB はわが国特有の慢性呼吸器疾患で，その組 織学的所見には，細気管支周囲の単核球浸潤，リ ンパ濾胞の形成，肉芽腫形成が認められるとい う5）．また DPB の特異な臨床検査所見として，ツ Fig. 2 Chest CT findings on her course
before SLE therapy October, 1995
during SLE therapy April, 1996
Localized active inflammation in left middle lung , right lung hilum, mediastinum
ベルクリン反応陰性6），寒冷凝集素価の上昇7），血 清 IgA の高値8）などがいわれており，本症におけ る免疫学的機序の関与が強く推測されている．特 に寒冷凝集素価の上昇は，本症の病勢を反映する ともいわれているが，その機序は不明な点が多い．
田中らの報告によれば，寒冷凝集素価と血清 IgA，
IgM の変動は正の相関関係にあり，炎症における 免疫反応の異常，つまり T cell と B cell の不均衡 や B cell 系の亢進状態を示唆しているのではない かとしている9）．また細気管支周囲にリンパ球や 形質細胞，マクロファージという免疫担当細胞が 浸 潤 し て い る こ と，経 過 中 の immune complex の上昇10），さらにさまざまな高γ―グロブリン血症 を有するリンパ球増殖性疾患の合併の報告などか ら，B cell 系の機能亢進状態が本疾患の免疫異常 状態の中心的な部分である可能性も考えられた．
今回我々の経験した症例でも，SLE 発症以前の経 過中に免疫グロブリンの高値，immune complex 陽性，リンパ球の subpopulation における B cell の比率の増加など B cell の機能亢進状態と考えら
れる検査所見を有していた．
本症例は，DPB の経過中に発熱，関節炎が出現 し，その後 SLE の診断基準を満たした．その際血 清中のHuman Parvovirus B19（B19）の EIA 法に よる抗体価 IgG，IgM の陽性がみられた．B19 の発 見以来，さまざまな疾患における本ウイルスの関 与が報告されている11）．特に B19 感染後に SLE を発症したとする報告も散見され，SLE 発症に B 19 が何らかの役割を果たしている可能性も示さ れている．本症例においても，DPB という免疫異 常状態に B19 の初感染が加わり，SLE の病態形成 に何らかの関与をした可能性が推測された．
DPB の治療として，副腎皮質ホルモン剤が試行 されることはしばしば臨床の場で経験される．そ の使用法は 2 つに大別され，初期例の根治療法と して用いられる場合と，病期が進行し呼吸不全に 至った症例に対する治療として用いられている場 合とがある12）．しかしこれらの 治 療 法 は，DPB の根底に存在する現在知られている免疫異常状態 の面からすれば，いずれも確立されたものには成 Fig. 3 Chest X-p and Chest CT at August, 1998
り得ていない．また典型的な DPB の経過では，重 症のカンジダ感染症を発症することは少ない13）と もされており，本疾患に対して免疫を抑制する薬 剤は積極的に用いられていないのが現状である．
これらのことより DPB 症例で使用される副腎皮 質ホルモン剤の使用量は，少量投与であることが 多い．本症例は，経過中に SLE の合併をきたした ため prednisolone と mizoribine という免 疫 抑 制 療法の治療を余儀なくされた．さらに本治療開始 後約 1 カ月後よりカンジダ肺炎が疑われた．その 後血液検査所見では血清免疫グロブリンの異常な 低下が出現したため，詳細な経過観察を行い，血 清 IgG として 2,000mg dl 台を維持するように免 疫グロブリンの補充療法を併用した．SLE に対す る免疫抑制療法としての prednisolone を速やか に減量し， その後 mizoribine も減量中止とした．
小野寺らによれば，DPB に対する免疫グロブリン 療法は補体系の関与したオプソニン効果の増強と ともに，単球の活性化やリンパ球の抑制作用など の細胞性免疫に対しても何らかの調節作用を有す るとし，臨床的に効果があるとする報告もみられ ている14）．本症例においては，免疫グロブリン補 充療法が経過にどのような作用を及ぼしたかは明 らかではない．しかし SLE の治療として用いた prednisolone と mizoribine は，本症例において進 行性の免疫グロブリンの低下を導き，真菌感染症 の発病に何らかの関与をしたと考えられた．その ため，血清 IgG として 2,000mg dl を維持する目 的で行った免疫グロブリンの補充療法は，カンジ ダ感染症の病勢を抑制する上で，有用であると考 えられた．さらにこのような免疫異常状態時に合 併した SLE では，通常の免疫抑制療法をより短期 間にするか，また，量の調節をする必要性なども 考えられた．
DPB は疾患活動性のコントロールが難しく，そ の根底に免疫異常状態が存在するためにさまざま な疾患を合併する可能性も高い．その合併症に対 して免疫抑制療法を行わざるを得ない症例が存在 し，日和見感染症の治療に苦慮する症例も少なく ない．さらに本症例のように，合併症の再燃に伴 い真菌感染症を繰り返し，不幸な転帰をたどった
ことを考え併せると，より注意深い経過観察を行 う必要があると考えられた．
本論文の要旨は，第 74 回日本感染症学会総会（平成 12 年 4 月 20 日，福岡）にて発表した．
文 献
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A Case of Diffuse Panbronchiolitis with SLE Complicated by Fungal Infection Yasuyuki WADA1）, Masakatsu KUBO1）& Yoshikatsu ETOH2）
1）Department of Pediatrics, Kashiwa Hospital, Tokyo Jikei University School of Medicines
2）Department of Pediatrics, Tokyo Jikei University School of Medicines
We report a patient who developed SLE during the course of diffuse panbronchiolitis（DPB）and had candidiasis later. The patient fulfilled the criteria for diagnosis of SLE after appearance of fever and general peripheral arthritis. Regarding serum virus antibody values at the time of SLE diagnosis, IgG and IgM ofhuman Parvovirus B19（B19）were positive by the EIA test and also by the serum PCR test. For continuouslyPseudomonas aeruginozaein sputum cultures because of existing DPB, immuno- suppressasnt therapy with prednisolone and mizoribine was given while suppressing proliferation of bacterial infections with antibiotics. As a result, the intensity of SLE decreased smoothly. About l month after beginning of the treatment, the chest X-ray revealed infiltrative densities in the lingual area of the left lobule and in S3 of the right lobule. Judging from the clinical course and various ex- amination findings, concurrence of candidiasis was suspected. Fungal infection in this patient was progressive, so various antifungal agents were used concurrently. Futhermore, immunoglobulin ther- apy was supplemented while determining serum immunoglobulin levels, and doses of prednisolone and mizoribine were reduced rapidly. Afterward the patient followed a satisfactory clinical course.
About 2 years later SLE recurred, aspergillosis developed concurrently and the disease progressed rapidly to its termination.
DPB itself is difficult to control and often complicated with various diseases. Therefore, immuno- suppresant therapy for complications is sometimes used in addition to the treatment of DPB. More careful observations on the clinical course are necessary in dealing with this disease.
〔J.J.A. Inf. D. 75：970〜976, 2001〕
