はじめに
肥満は様々な健康障害をもたらし，寿命を短 縮させるほかに，様々な合併疾患によりQOL （quality of life）を著しく下げることが知られて いる．肥満患者においては 3％程度の体重減少 で健康障害が改善することが報告されており， 日本肥満学会のシンポジウムでも現体重の 3％ 以上の体重減少を治療目標とすることが提案さ れている1）．肥満症の治療には食事療法・運動 療法・行動療法のほかに薬物療法・外科療法が 挙げられる． 肥満症の薬物療法の方針としては，まず食事 療法や運動療法といった非薬物療法を，3 カ月 をめどに行い，それで改善が認められない場合 に検討される． その際，「肥満に伴う質的な健康障害を2つ以 上保有してBMI25 以上・内臓脂肪面積 100 cm2 以上の場合」もしくは「肥満に伴う量的な健康 障害を 1 つ以上保有しBMI30 以上の場合」に対 象となるとされている．肥満症治療薬において は単なる減量に加え，肥満に伴う健康障害の改 善も重要であり，その改善が評価の対象となる． 参考までにFDA（Food and Drug Administra-tion）とEMA（European Medicines Agency）の肥 満症治療薬の認可基準と評価項目は表 1の通り である．この基準は肥満に対するBMI基準の彼 我の違いを考慮する必要はあると考えられる が，我が国と同様の要件に注視しており，特に 病態・QOLの改善を要件としているところは重 要である．1．主だった肥満症治療薬
従来多くの肥満症治療薬が開発されたが，こ れまで承認された主だった肥満症治療薬は表肥満症の薬物療法
要 旨 羽田 裕亮 山内 敏正 門脇 孝 肥満症の治療薬はこれまでにも多く開発されてきたが，副作用や効果の面 で十分なものがなく，シブトラミンやリモナバンのように副作用で発売中 止になった薬剤も多くある．現在，日本で使用され得るものはマジンドー ルとセチリスタットだけであり，また，セチリスタットは保険未収載であ る．現在もセロトニン受容体アゴニストのロルセカリンや合剤のトピラ マートやContrave®といった新しい薬剤の開発が進んでおり，その動向が 注目される． 〔日内会誌 104：735～741，2015〕 Key words 肥満，肥満症治療薬，マジンドール，セチリスタット 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科The Update of Obesity Syndrome：Molecular Mechanism, Pathophysiology and Therapies. Topics：II. Recent Topics on Care and Treatment of the Obesity Syndrome；3．Pharmacotherapy of obesity.
Yusuke Hada, Toshimasa Yamauchi and Takashi Kadowaki：Department of Metabolic Disease, Graduate School of Medicine, the University of Tokyo, Japan.
2・3のように分類される2）．このうち，現在で も日本で保険収載されているのはマジンドール だけであり，セチリスタットは製造承認された が，保険収載されていない．それ以外の薬剤も 承認されたものの，効果不十分，あるいは副作 用により発売中止に至るなど肥満症治療薬の開 発の難しさがうかがえる．
2．現在日本で発売されている肥満症治療薬
現在日本で発売されている肥満症治療薬はマ ジンドールとセチリスタットの 2 種類である． 1）マジンドール マジンドールはアドレナリン再取り込み阻害 薬である．アンフェタミン系薬物は前シナプス 細胞からのアドレナリン放出を増強することで 食欲抑制効果を発現するが，アドレナリン放出 が枯渇すると作用が持続しない．マジンドール は再取り込み阻害により放出されたアドレナリ ンの作用を高めるため，中枢神経の興奮や依存 性が起こりにくいと考えられているが，多くの 注意点があるため，保険診療上は厳しく制限さ れている（表 4）． 処方可能期間が制限されている理由は依存性 と肺高血圧症の発症増加による．副作用として は口渇感，便秘，胃部不快感，悪心などが多く， 精神症状，自律神経症状，中枢・末梢神経障害 などが多くみられる．マジンドールは日本では 1992年に承認され，当初，日本以外に欧米でも 使用されていたが，現在では使用されていない． 2）セチリスタット セチリスタットは膵リパーゼ阻害薬である． 類薬にオルリスタットがある． 食物由来の油脂は十二指腸内で胆汁や膵液と 混合され，エマルジョンとなる．この表面でリ パーゼが作用し，中性脂肪は脂肪酸やモノグリ セリドに分解され，胆汁酸とともにミセルが形 成され，さらにミセルが開裂して小腸から吸収 表1 FDA EMA 治療群 BMI30以上の肥満者 あるいはBMI27以上で肥満に併発しやすい合併症 （糖尿病・高血圧症・脂質異常症・睡眠時無呼吸 症候群・心血管疾患）のいずれかを合併する患者 BMI30以上の肥満者 あるいはBMI25以上で肥満に併発しやすい合併 症（糖尿病/耐糖能異常・高血圧症・脂質異常症） のいずれかを合併する患者 目標 体重減少 体重減少 目標の基準 1年間の治療で平均体重減少が下記のうちいずれ かを満たす ・有意差を持って5%以上 ・5%以上体重減少を来した割合が有意差を持っ て投与群の35%以上にみられる 元の体重から10%以上の体重減少が認められ， 12カ月間の治療後もプラセボに比較して5%以上 の体重減少が維持されている 2次目標 血圧・脈拍脂質 空腹時血糖・インスリン値 血圧・脈拍 脂質 空腹時血糖・インスリン値 高感度CRP 不妊 心理社会的側面 その他の評価項目 精神神経機能に関する評価蛋白質製剤の場合は免疫への評価 減量に関わる物質の乱用傾向の有無の評価 心血管疾患に有害でないこと 精神神経機能に関する評価 内臓脂肪の評価 体組成の測定は必須ウェスト周囲長は内臓脂肪の評価の代替にはな らない点の明記あり 体組成の測定は必須 ウェスト周囲長・ウェスト/ヒップ比・CT・MRI による評価を行うされる． セチリスタットは脂溶性が高く，胃内で食物 中の油脂成分と混合されて油滴に溶解する．エ マルジョンの界面でリパーゼを阻害し，食物由 来のTG分解を抑制し小腸での吸収を抑制し，糞 便中の脂肪排出量を増大させる．健常成人でセ チリスタットの内服により累積糞便中脂肪排出 量は増加し，さらに食前より食直後の内服でよ り高値となり，食直後の投与が効果的であると 推察される． 52 週 投 与 で 体 重 減 少 は 2.78％（ プ ラ セ ボ 1.10％）であり，内臓脂肪面積減少は 12.52％ （プラセボ 5.12％）と有意に大きかった．体重 減少3％達成率は39.7％，5％達成率は22.7％で あった． 肥満以外の代謝疾患に対する効果としては， 表2 種類 名称（FDA での承認年） アドレナリンアゴニスト アンフェタミン（1947） メタンフェタミン（1947） フェンメトレアジン（1956） ベンズフェタミン（1960） クロルフェンテルミン（1973） フェンジメトラジン（1959） ジエチルプロピオン（1959） マジンドール（1973） フェンテルミン（1959） フェニルプロパノールアミン セロトニンアゴニスト フェンフルラミン（L型 1973，D型 1996 いずれも発売終了）ロルカセリン（2012） アドレナリン・ セロトニンアゴニスト シブトラミン（1997 心血管リスクで現在は発売中止） 吸収抑制剤 オルリスタット（1999）セチリスタット（2012） カンナビノイド1型 受容体アンタゴニスト リモナバン（米国未発売 EUで2006に発売，自殺リスクで現在は発売中止） 合剤 Qsymia（2012）Contrave（2014） （下線：現在抗肥満症治療薬として販売されていない） 表3 主だった肥満症治療薬の承認年・中止年の日米欧比較 米国 EU 日本 マジンドール モノアミン再取り込み阻害 73年承認→01年中止 中止 92年承認 フェンフルラミン セロトニン刺激 73年承認→97年中止 97年中止 ― デクスフェンフルラミン セロトニン刺激 96年承認→97年中止 97年中止 ― オルリスタット リパーゼ阻害 99年承認 98年承認 05年開発中止 シブトラミン モノアミン再取り込み阻害 97年承認→10年中止 01年承認→10年中止 申請取り下げ リモナバン カンナビノイド受容体拮抗 未承認（07年申請取り下げ） 06年承認→08年中止 08年開発中止
HbA1cは0.53％低下し（プラセボ0.14％），LDL コレステロールは6.51％低下（プラセボは逆に 3.40％上昇）といずれも有意差をもって改善効 果を認めている． 副作用は作用機序から当然ではあるが，脂肪 便・下痢が多く，治験薬投与中止に至った例が 6％程度あり，また便失禁による中止患者も報 告されている3）．その他，類薬のオルリスタッ トで報告された肝障害についても注意する必要 があると考えられる．また，製造承認されたも のの執筆時点では保険収載されていない． 表 4にマジンドールとオルリスタットの使用 上の比較を記載した．
3．現在は使用されていない肥満症治療薬
肥満症に対する薬効が期待されたが，発売中 止あるいは開発中止された薬剤は多々あり，表 3にまとめた．中止の理由は様々であるが，期 待されたが発売中止（あるいは開発中止）になっ たここ最近の薬剤としてシブトラミンとリモナ バンについて紹介する4）． 1）シブトラミン シブトラミンはセロトニンとノルアドレナリ ンの取り込み阻害作用を持つ抗肥満薬である． 褐色脂肪組織でβ3 アドレナリン受容体を介し て熱産生を亢進させる作用ももつ．海外での臨 床試験では投与群の69％の患者が24週間で5％ 以上の体重減少を認め，プラセボに比較し，3 ～5 kgの有意な体重減少を認めた．この効果は 52 週間後まで持続し，中性脂肪・LDLコレステ ロールの低下，HDLコレステロールの上昇を認 め，糖尿病患者では血糖コントロールの改善も 認められた． 日本での第 3 相試験において，BMI25 以上・ 内臓脂肪面積 100 cm2以上といった患者に投与 し た と こ ろ，5 kgの 体 重 減 少（ プ ラ セ ボ は 1.97 kg）を示し，さらに内臓脂肪面積とHbA1c の低下も認め，副作用も軽度から中程度のもの が認められる程度にとどまり，期待された．し かしながら，心血管リスクが高い被験者群での 安全性評価において，非致死的心筋梗塞と脳卒 中の発生のハザード比が1.16と有意差をもって 認められた．また，不整脈や高血圧などの循環 器系の副作用が多いことが明らかとなり販売中 表4 マジンドール セチリスタット 適応 BMI35以上の高度肥満症 または肥満度＋70%以上の肥満 肥満症 ただし，2型糖尿病および脂質異常症をともに 有し，食事療法・運動療法を行ってもBMI25以 上の場合に限る 食事・運動療法を十分に行ったにもかかわらず，効果の認め られなかった症状に対して，食事・運動療法の補助として用 いる インスリン分泌抑制作用があり糖尿病患者では慎重投与 重度の高血圧・脳血管障害・重症の腎/肝/膵障害でも禁忌 学会のガイドラインなど最新の情報を参考 に，肥満症治療の基本である食事療法および 運動療法をあらかじめ行っても効果が不十分 で薬物療法の適応とされた肥満症患者を対象 とすること 用法 0.5 mg錠 2錠分2または3錠分3 食前 継続投与は3カ月まで 1回の処方は14日分まで （1カ月程度で効果が見られない場合には投与中止すること） （保険未収載） 120 mg錠 3錠分3 毎食直後 その他 ・依存性，肺高血圧症に注意・長期服用で減量効果の低下 ・米国では現在抗肥満薬として処方されてはいない ・内分泌性肥満，遺伝性肥満，視床下部性肥 満などの二次性肥満における有効性は確立し ていないげられている． 2）リモナバン リモナバンは快楽・報酬系に作用するカンナ ビノイド受容体のアンタゴニストである．カン ナビノイド受容体は大麻の主成分の受容体であ り，脳内の黒質・大脳皮質・海馬・小脳・淡蒼 球に多く発現し，消化管や脂肪細胞にも発現が 認められる．リモナバンはアンタゴニストとし てカンナビノイド受容体に作用し，ショ糖など の摂食量を減少させる．この機序にはレプチン からの抑制的制御やグレリンなどとの相互作用 も報告されている． 肥満者にリモナバンを投与したところ，体重 減少・腹囲の減少に加え，中性脂肪・アディポ ネクチン・HDL・高感度CRP・メタボリックシ ンドロームの割合などといった項目を改善させ たという結果が得られ，2006年にEMAの承認を 得た． しかしながら2007年にFDAは不安感・抑うつ の増加・自殺企図・自殺増加などのため承認を 否決し，その後，2008年にはEMAもベネフィッ トがリスクを上回らないことから販売を中止 し，日本での治験も中止された．
4．期待される治療薬
上記以外の作用機序による肥満症治療薬も開 発が進んでいる． ここではロルカセリンとトピラマート（フェ ンタミンとの合剤として開発）とContrave®につ いて概説する． 1）ロルカセリン ロルカセリンはセロトニン 5-HT（5-hydroxy-tryptamine）2C受容体アゴニストである．セロト ニンは脳内に存在するモノアミンで，5-HT受容 体を介して摂食抑制・睡眠・情動・疼痛閾値調 5-HT2C受容体は視床下部に発現し，食欲抑制に 関与していることが知られており，そのノック アウトマウスは過食・肥満をもたらすことが知 られている． 他のセロトニンアゴニストであるフェンフル ラミンなどは受容体選択性が低く，5-HT2A受容 体を介した幻覚，5-HT2B受容体を介した肺高血 圧・心臓弁膜症などが認められ，発売中止と なっている．ロルカセリンは 5-HT2C受容体選択 性が強く5），副作用が少ないことが期待されて いる． 2010 年の段階では全臨床試験段階で乳腺腫 瘍と星細胞腫の増加があり，承認が反対された が，その後の第 3 相試験で腫瘍発生の増加がな かったことから，2012年にFDAから肥満症治療 薬として承認されている． 2）トピラマート トピラマートは動物とヒトの双方で抗肥満作 用が報告されており，現在はフェンタミンとの 配合剤であるQsymia®（変更前名称Qnexa®）が 開発されている． トピラマートは我が国では抗てんかん薬とし て 1990 年代に承認されている．トピラマート の機序の1つにはGABA（γ-aminobutyric acid）存 在下におけるGABAA受容体機能増強作用がある と考えられている．GABAは神経伝達物質であ り，脳内に広く分布し，様々な神経作用をもた らすが，一般に中枢では摂食亢進作用を有する と考えられている．体重への作用は様々で， GABAの作用する経路上の様々なノックアウト マウスではエネルギーバランスを正に調整する モデル（AGRP（Agrouti-related peptide）ニュー ロン特異的VGAT（vesicular GABA transporter） ノックアウトマウス6））も負に調整するモデル （視床下部VGATノックアウトマウス7））も知ら れている．GABAは脳血液関門を通過せず，末梢 投与では抗肥満作用をもたらすと考えられている． トピラマート単剤でも 5.3 kg程度の体重減少 を来たすというメタアナリシスがあるが，用量 依存的にうつ病などの精神神経症状がみられる ため，単剤で抗肥満薬として用いるのは現実的 ではない． 一方で，フェンテルミンは中枢でのノルエピ ネフリン放出促進作用をもたらすことから， 1959 年から抗肥満薬として使用されていた． 両者の合剤は作用機序の面からも有効な抗肥 満薬として使用できると考えられた． 56 週間の二重盲検比較においては低用量群 で8.1％，高用量群で10.2％（プラセボ群1.4％） と有意な体重減少を認め，また，10％以上の体 重減少を得た比率も低用量群で37％，高容量群 で 48％（プラセボ群 7％）と有意に多かった． この体重減少は 2 年後も維持されていた． 副作用としては口腔内乾燥・感覚異常・不 眠・めまいなどが認められたが，重大なものは 認められなかったと報告されている． こういった結果をもとにFDAにより 2012 年 に認可されている． 3）ContraveⓇ Contrave®はナルトレキソンとブプロピオン の合剤である． ナルトレキソンはオピオイドの拮抗薬で，ブ プロピオンはドーパミン再取り込み阻害作用を 持つ抗うつ薬である． ブプロピオンは単剤で長期にわたって減量効 果を示すが，1.8％程度と軽度の減量である．ブ プロピオンの作用機序については以下の仮説が 考えられている． ブプロピオンが視床下部のPOMCニューロン を活性化することでαMSH（α melanocyte stim-ulating hormone）を放出し，これは摂食抑制と して働く．この際，活性化されたPOMCニュー ロンか らは同 時にβエンドルフィンも放出さ れ，βエンドルフィンがαMSHに対して自己抑制 的なフィードバック機構として働き，αMSHの 摂食抑制作用を不活化する．したがって，POMC ニューロンを介したブプロピオンによる摂食抑 制機構は本来強くは働かない． ナルトレキソンにはこのβエンドルフィンに よるフィードバックをブロックする作用があ り，ナルトレキソンとブプロピオンの両者を併 用することでαMSHの摂食抑制作用を強めてい ると考えられている． その他に大脳辺縁系の報酬系に対する働きな ども示唆されており，その正確な薬理作用に関 しては不明な点も残っている． 米国で行われた二重盲検試験では 56 週間の フォローでContrave® 16 mg群で 6.5％，32 mg 群で8％（プラセボ群で1.9％）と有意な体重減 少が得られ，10％以上の体重減少者も 16 mg群 30％，32 mg群 34％（プラセボ群で 11％）と 有意に多く8），2014 年にFDAにより認可されて いる．
おわりに
肥満症治療薬の歴史は長いが，十分な安全性 と効果を兼ね備えた薬剤はまだ得られていな い．また，新たに開発されている薬剤も数種類 あるが，海外で有効性と安全性が認められて承 認された薬剤であっても，日本人に対しても有 効性と安全性を維持して使用できるかは十分な 検討を必要とする． これまでの歴史において肥満症治療薬は抗肥 満薬として体重を主要な評価項目として開発さ れてきた．その結果，摂食抑制を目標とした薬 剤の開発が進められた歴史がある．しかしなが ら，摂食の機構については様々な知見が得られ ているものの，神経系を介した複雑な系である ことから，いまだ明らかとなっていない部分も 多く，摂食抑制を目標とした薬剤の開発を困難 にしている面があり，抑うつや自殺といった副 作用がもたらされ発売中止となったリモナバン単なる肥満と健康障害を伴う肥満症は別の概 念であり，肥満症の改善を目指した肥満症治療 薬が必要とされていることを考えると，内臓脂 肪蓄積に伴う代謝異常に注目を置き，単なる体 重の減少よりも代謝異常の改善を試みるという 視点も重要と考えられる．実際にアディポネク チンなどのアディポカインの作用はその経路や 重要な受容体なども明らかになりつつあり，こ こに分子標的を見出し，新たに薬品を開発して われる． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：山内敏正；講演 料（武田薬品工業，ノバルティスファーマ），研究費・ 助成金（ノバルティスファーマ），寄附金（サノフィ， 武田薬品工業，ノバルティスファーマ），門脇 孝；講 演料（サノフィ，武田薬品工業，ノバルティスファー マ），寄附金（サノフィ，武田薬品工業，ノバルティス ファーマ），寄附講座（武田薬品工業） 文 献 1） 宮本恵宏，他：肥満症の診断基準と治療指針．肥満研究 18 : 150―151, 2012.
2） Caveney E, et al : Pharmaceutical interventions for obesity : a public health perspective. Diabetes Obes Metab 13 : 490―497, 2011.
3） Kopelman P, et al : Weight loss, HbA1c reduction, and tolerability of cetilistat in a randomized, placebo-controlled phase 2 trial in obese diabetics : comparison with orlistat（Xenical）. Obesity（Silver Spring）18 : 108―115, 2010. 4） 中里雅光：薬物療法の現状と新規抗肥満薬開発への期待．日本臨牀 71 : 324―328, 2013.
5） Smith BM, et al : Discovery and structure-activity relationship of（1R）-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-meth-yl-1H-3-benzazepine（Lorcaserin）, a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51 : 305―313, 2008.
6） Tong Q, et al : Synaptic release of GABA by AgRP neurons is required for normal regulation of energy balance. Nat Neurosci 11 : 998―1000, 2008.
7） Kong D, et al : GABAergic RIP-Cre neurons in the arcuate nucleus selectively regulate energy expenditure. Cell 151 : 645―657, 2012.
8） Greenway FL, et al : Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults（COR-I）: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 376 : 595―605, 2010.
