はじめに
サルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽種 疾患であるが，臓器病変の中でも心病変が致命 的になることが多く1～3），心病変を合併したサ ルコイドーシスは慎重な経過観察と治療が必要 である．心臓サルコイドーシスの治療はステロ イドが中心となるが，ステロイド投与中であっ ても経過中に再燃することも少なくない．再燃 時にはステロイドの再増量が基本となるが，ス テロイド不応症例やステロイド投与の副作用が 問題となり，治療困難となることがある．また， 心臓サルコイドーシスに対する非ステロイド治 療では，現在明確な治療指針はない．今回提示 する症例は，心臓サルコイドーシスで 5 mg/日 のステロイド維持投与中に心病変の再燃を認 め，メトトレキサートの併用を行い，有効に治 療できた．心臓サルコイドーシス再燃に対して
メトトレキサートの併用が
有効であった1例
伊勢 孝之 高木 恵理 岩瀬 俊 楠瀬 賢也 山口 浩司 八木 秀介 山田 博胤 添木 武 若槻 哲三 佐田 政隆 要 旨 心臓サルコイドーシスの標準的治療はステロイドであるが，ステロイドを投与中であっても再燃を認めること も多く，またステロイドの多岐にわたる副作用も問題となることが多い．症例は 70 歳代，女性．心臓サルコイ ドーシスの診断でプレドニンを維持量 5 mg/日で加療されていた．定期検査で施行した心電図で陰性T波，前壁 心尖部に新規の左室壁運動異常を認めた．FDG-PET，Gaシンチグラフィーで壁運動異常部位に一致して集積を 認め，心臓サルコイドーシスの再燃と判断した．本症例では，ステロイドの副作用として糖尿病，肥満，白内障 などを認めており，ステロイド増量が躊躇され，メトトレキサートの併用を開始した．メトトレキサート開始 後，特に副作用を認めず，心電図ならびに左室壁運動異常の改善が認められた．ステロイド投与で再燃を認める 心臓サルコイドーシス症例にはメトトレキサート併用も考慮すべきであると考えられた． 〔日内会誌 104：1175～1179，2015〕 ポイント ・心臓サルコイドーシスの主たる治療はステロイドであるが，経過中に再燃することがある． ・ステロイドは副作用が多く，増量が困難となることも少なくない． ・心サルコイドーシスに対する非ステロイド治療では，現在明確な治療指針はない． Key words 心臓サルコイドーシス，再燃，ステロイド，メトトレキサート，副作用 〔第111回四国地方会（2014/11/30）推薦〕〔受稿2015/01/19，採用2015/03/03〕 徳島大学病院循環器内科 Case Report；Successful treatment with methotrexate and low-dose corticosteroids for recurrent cardiac sarcoidosis. Takayuki Ise, Eri Takagi, Takashi Iwase, Kenya Kusunose, Koji Yamaguchi, Shusuke Yagi, Hirotsugu Yamada, Takeshi Soeki, Tetsuzo Wakatsuki and Masataka Sata：Department of Cardiovascular Medicine, Tokushima University Hospital, Japan.症例
患者：70 歳代，女性．主訴：労作時息切れ． 現病歴：2012 年心室中隔基部の菲薄化および 壁運動異常，心室性期外収縮の多発があり，精 査施行し，心臓サルコイドーシスと診断した． プレドニゾロン 30 mg/日より開始し，5 mg/日 の維持量に漸減し，寛解状態が得られていた． ステロイドの副作用として糖尿病，高血圧，不 眠，白癬，中心性肥満，齲歯など多数認めた． 2014 年 5 月，心電図で陰性T波，心エコー検査 で心尖部の壁運動異常を認め，心臓サルコイ ドーシスの再燃が疑われ，入院した．既往歴： 高血圧，糖尿病．家族歴・生活歴：特記事項な し．身体所見：身長 155 cm，体重 65 kg．体温 36.7℃．脈拍 58/分，整．血圧 120/72 mmHg． 心音はS1・S2 正常，心雑音なし．心膜摩擦音 （－）．呼吸音はnormal vesicular sound．下腿浮 腫なし．その他，特記事項なし．内服薬：pre- donine 5 mg/日，carvedilol 10 mg/日，candesar-tan cilexetil 4 mg/日，rosuvastatin calcium2.5 mg/日，alogliptin benzoate 25 mg/日．血液 検査所見：赤血球392万/μl, Hb 13 g/dl，白血球 8,900/μl， 血 小 板 27 万/μl，AST 17 IU/l，ALT 110 IU/l，LD 210 IU/l，CK 73 IU/l，BUN 13 mg/ dl，Cr 0.65 mg/dl，HbA1c 6.3％，CRP 0.05 mg/ dl，BNP 174 pg/ml. ステロイドの副作用として，糖尿病，高 血圧，不眠，白癬，中心性肥満，齲歯な ど多数認めた． 心 電 図 検 査 所 見（図 1）： 入 院 時 の 心 電 図 （2014 年 5 月） は 2014 年 2 月の心電図と比較 し，I，II，aVL，aVF，V3～6 で陰性T波を認め る．胸部レントゲン写真：心胸郭比 54％．肺 うっ血なし，胸水なし．経胸壁心臓エコー検査 （図2左）ならびにFDG-PET検査所見（図2右）： 経胸壁心臓エコー検査左室前壁中部から心尖部 にかけ，asynergy認める．また，エコーでの新 規asynergy部に一致してFDG-PET集積を認める． 冠動脈造影：左右冠動脈に有意狭窄なし． 一口メモ 図1 心電図検査所見 Ⅰ Ⅱ aVL aVR Ⅲ aVF V4 V5 V6 V3 V2 V1 Ⅰ Ⅱ aVL aVR Ⅲ aVF V4 V5 V6 V3 V2 V1 2014年5月 2014年2月
臨床経過
冠動脈支配領域に一致しない左室壁運動異常 と，壁運動異常部位に一致するFDG-PET集積亢 進を認め，心臓サルコイドーシスの再燃と診断 した．ステロイドは 5 mg/日の維持投与量を内 服していたが，ステロイドの副作用を多数合併 しており，ステロイドの増量が躊躇された．副 作用が比較的少なく，長期の投与を行いやすい メトトレキサートの併用を行う方針とした．メ 図3 臨床経過 画像所見 入院 10日 20日 30日 ECG （V6誘導） Therapy 病日 PSL 5 mg/dayUCG FDG-PET UCG
息切れ MTX 8 mg/week MTX 消失 6 mg/week FDG-PET 収縮期 拡張期 拡張期 収縮期 拡張期 収縮期 図2 心エコー/FDG-PET検査所見 PET-CT 収縮期 拡張期 左室前壁中部から心尖部に かけ局所壁運動低下認める してFDG-PET集積を認める局所壁運動低下の部位に一致
トトレキサートを入院後 6 mg/週の内服投与か ら開始し，8 mg/週に増量した．メトトレキサー ト併用開始後，特に副作用を認めず，心電図で の陰性T波，心尖部の壁運動異常は改善し，FDG-PETでの心筋集積は消失した．退院後もステロ イド5 mg/日とメトトレキサート8 mgの併用を 行い，サルコイドーシスの再燃なく，良好な経 過が得られている（図 3）． 本邦においてメトトレキサートはサル コイドーシスの場合 5～8 mg/週を維持 量としていることが多い．
考察
全身性サルコイドーシスの治療の主体はステ ロイドであるが，効果が不十分な症例や再燃を 認めることがしばしばある．特に心臓サルコイ ドーシス病変は他の臓器病変に比べ，ステロイ ド不応症例が多く認められることが報告されて いる4）（図4）．ステロイド抵抗性やステロイドの 副作用が懸念される症例には非ステロイド治療 を考慮すべきであるが，現在のところ，非ステ ロイド治療の確立された治療プロトコールはな い．非ステロイド治療として，これまで種々の 免疫抑制薬や抗菌薬，抗ヒトTNFαモノクローナ ル抗体などが試みられてきた5～8）．その中で免 疫抑制薬のメトトレキサートは，自己免疫疾患 での使用経験が多く，比較的安全に長期間投与 でき，また，心臓サルコイドーシスでプレドニ ンとの併用で有効であった報告もあり8），心臓 サルコイドーシスの非ステロイド治療として用 いられることが比較的多い． メトトレキサートの副作用として①骨 髄抑制，②間質性肺炎，③感染症，④肝 障害，⑤リンパ増殖性疾患，⑥粘膜障 害，⑦消化器症状などがあり，注意が必 要である．また，投与禁忌として妊婦・ 挙児希望（催奇形性），高度腎障害（Ccr ＜30 ml/分），活動性感染症などがある． 本症例ではステロイドの副作用として 糖尿病，肥満，白内障などを認めてお り，ステロイド増量が躊躇され，メトト レキサートの併用を開始した．メトトレ キサート開始後，特に副作用を認めず， 心機能の改善を認め，有効であった．ス テロイド抵抗性の心臓サルコイドーシ ス患者にはメトトレキサート併用が有 効である可能性があり，併用治療を検討 すべきである． 一口メモ 一口メモ 図4 ステロド治療の効果と限界 サルコイドーシス1328症例中ステロイド治療症例163症例（12%） 心臓55%，眼29%，肺12%がステロイド投与 0% 20% 40% 60% 80% 100% その他 肺病変 眼病変 心病変 消失 軽快 不変 増悪 （Tsuda T, et al：サルコイドーシス治療ガイドライン策定1999, 141より改変引用）最終診断
心臓サルコイドーシス再燃 心臓サルコイドーシスに対し，5 mg/日のステ ロイド維持療法中の女性患者で，冠動脈支配領 域に一致しない左室壁運動異常とFDG-PETで壁 運動異常部位に集積を認め，また，免疫抑制剤 投与により左室壁運動異常が改善したことよ り，総合的に診断した．おわりに
心臓サルコイドーシスは経過中再燃すること も珍しくなく，慎重に臨床経過を観察し，再燃 が疑われる症例はステロイド増量や免疫抑制剤 の使用を考慮する必要がある．ステロイドは副 作用も多く，メトトレキサートなどの免疫抑制 薬を併用することで，ステロイドの副作用を増 悪させることなく，心臓サルコイドーシスの病 勢コントロールに有用な場合がある． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献 1） Sharma OP, et al : Myocardial sarcoidosis. Chest 103 : 253―258, 1993. 2） Perry A, Vuitch F : Causes of death in patients with sarcoidosis. A morphologic study of 38 autopsies with clini-copathologic correlations. Arch Pathol Lab Med 119 : 167―172, 1995. 3） Ise T, et al : Extensive late gadolinium enhancement on cardiovascular magnetic resonance predicts adverse out-comes and lack of Improvement in LV function after steroid therapy in cardiac sarcoidosis. Heart 100 : 1165― 1172, 2014． 4） Tsuda T, et al : サルコイドーシス治療ガイドライン策定．1999，141． 5） Kouba DJ, et al : Mycophenolate mofetil may serve as a steroid-sparing agent for sarcoidosis. Br J Dermatol 148 : 147―148, 2003.6） Judson MA, et al : Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis : results from a randomised trial. Eur Respir J 31 : 1189―1196, 2008. 7） Park DJ, et al : Minocycline for the treatment of ocular and ocular adnexal sarcoidosis. Arch Ophthalmol 125 : 705―709, 2007. 8） Nagai S, et al : Treatment with methotrexate and low-dose corticosteroids in sarcoidosis patients with cardiac lesions. Intern Med 53 : 427―433, 2014.
