ピリドンカルボン酸系抗菌剤とフェンブフェンの併用による痙攣発作誘発の機序に関する薬物動態学的研究

(1)

ピリドンカルボン酸系抗菌剤jとフエンプフエンの併用による痘翠発作誘発の機序に関する薬物動態学的研究履歴書論文目録論文内容要旨直良浩司

(2)

(3)

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論文目録報告￨甲 J 翠 ( ( . ___ .1 第 11

fo

号￨氏名番号￨薬修直良浩司学位論文題目ピリドンカルボン酸系抗菌剤とフェンブフェンの併用による痘掌発作誘発の機序に関する薬物動態学研究公刊論文

1 )

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(4)

論文目録公刊参考論文 1 ) メコパラミン錠・カプセル剤の薬剤学的検討 . 佐伯孝雄，片桐義博，平野栄作，直良浩司 . 基礎と臨床

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4 ) ニフェジピン軟カプセル剤の薬剤学的検討 . 平野栄作，直良浩司，片桐義博，佐伯孝雄 . 医学と薬学

1

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5 .

5 ) ニフェジピン硬カプセル剤の薬剤学的検討 . 直良浩司，平野栄作，片桐義博，佐伯孝雄 . 医学と薬学

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，

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5 .

6 ) 帯状癌疹に対するインドメタシン - リファンピシンクリームの臨床応用 . 山崎昭仁，野津芳正，大塚昭雄，松浦達也，一川暢宏，直良浩司，板倉忠則，馬淵和英，片桐義博 . 医学と薬学

1

6 :

1

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6 .

7 ) イソジン・シュガー軟膏の調製と使用経験 . 野津芳正，山崎昭仁，秋山美岐，森脇洋司，河合利夫，秦直子，一川暢宏，直良浩司，板倉忠則，片桐義博，岩本喜久生 . 医学と薬学

1

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7 .

8 )

院内製剤インドメタシン・リファンピシンクリームの調製とその安定性 . 一川暢宏，直良活司，板倉忠則，馬淵和英，片桐義博，山崎昭仁，野津芳正，大塚昭雄 . 病院薬学

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σbOMNnD ハ U y i_よ十し n T 4 ・ 9UFiV 恥品開川町川円 U F i nunu'QU P I -ム L U ' h u r l p A D i n u n u -ょ σ b ・ 1 円_u n u m 川 t i n t e u o a h μ n u -1 v n n し・ 1 ょ + し 11 品 n a -n v i -n じ・司_i n u p し m 川 4 1 u n u F i ・ n u a e a m m + L m a niOLCUU 円ハ UAUnaTi r -i 下ム h U A . e s v h

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(6)

喧喧園田論文内容要旨報告￨甲菜

子苦第

2

号￨氏名直良浩司番号ピリドンカルボン酸系抗菌剤とフェンブフェンの併用による子位論文題目￨痘当主発作誘発の機序に関する薬物動態学的研究近年，厚生省医薬品副作用情報などにより，ピリドンカルボン目立系抗菌剤(キノロン斉u) と非ステロイド性鎮痛消炎剤フエンブフエン

(

F

N

B

)

の併用時に痘営発作を誘発することが報告された . その発現機序の解明は有効かっ安全な薬物療法を遂行する上で重要である . 本研究では，ラットを用いて

4

種のキノロン剤 ( シプロフロキサシン

=

C

P

F

X

，エノキサシン，ノルフロキサシン，オフロキサシン)と

F

N

B

との薬物動態学的な相互作用に関して基礎的かっ系統的な検討を行った . まず3 各キノロン剤単独静注時と

F

N

B

併用時のキノロン剤の血祭中濃度推移3 速度論的パラメータおよび蛋白結合率を比較することにより，キノロン剤の血中動態に及ぼす

F

N

B

の影響を検討した . 静注後のキノロン剤の血疑中濃度は二指数関数的な消失挙動を示した .

F

N

B

を同時投与するとキノロン剤の消失相の血築中濃度が上昇し，消失相での半減期の延長あるいは全身クリアランスの低下が生じた .

F

N

B

はその

9

児以上が血清中で蛋白と結合するため3 併用薬の蛋白結合に影響を与える可能性が考えられる . キノロン剤の結合形分率は，

F

N

B

の併用によりわずかに低下する場合が一部に認められた . 以上のようなフェンブフェン併用によるキノロン剤の血禁中濃度の上昇や結合形分率の低下は，中枢におけるキノロン剤濃度を上昇させると予想され，併用による窪掌誘発に関係するものと考えられた . 次に，

F

N

B

とその活性代謝物フェルビナク

(

F

L

B

)

の血中動態に及ぼすキノロン剤の影響を検討した . いずれのキノロン剤を併用しても

F

N

B

および

F

L

B

の血続中濃度推移ならびに速度論的パラメータに変化は認められなかった .

(7)

さらに，蛋白結合率に関してもキノロン剤の影響は観察されなかった. キノロン剤は高い割合で尿および胆汁中ヘ未変化体として排泊されることが知られている. FNB の併用によって生じたキノロン斉Ijの血中濃度の上昇を説明するために， CPFXの腎および胆汁中排池に及ぼす FNBの影響を検討した. CPFX静注後 180分までの未変化体の尿中累積排池率は FNBの併用により低下したのに対し，胆汁中排池率に変化は認められなかった . さらに併用時には CPFXの腎クリアランスが約 20%低下する傾向を示した . このことから， FNBの併用時に観察された血疑中からの CPFXの消失の遅延には，その腎クリアランスの低下が関与していることが示唆された. 次に，キノロン剤および FNBの併用と窪掌発作誘発とを関連付けるため 3 中枢神経系への CPFXの移行動態に及ほす FNBの影響を検討した.FNsの併用により静注後の血清，脳および脳脊髄液 (CSF)中の CPFX濃度は上昇した. 併用群の脳 / 血清中非結合形濃度比ならびに CSF/ 血清中非結合形濃度比は単独群に比較して高値を示した.さらに， CPFXの血液脳および血液 -CSF聞の見かけの拡散クリアランスは FNB の併用により増大することが明らかとなった.これらの結果から， Fi¥Bの併用は CPFXの血中濃度を上昇させるだけでなく，血液 - 脳あるいは血液 -CSF関門の透過性を允進させることにより， CPFXの中枢神経系への移行を増大させる可能性が示唆された. 以上のことから，FNB の併用はキノロン剤の血中動態ならびに中枢移行

￨

動態を変化させ，中枢神経系におけるキノロン剤の濃度を上昇させるため，キノロン剤の有する中枢神経系の副作用である痘筆発作を誘発すると考えられる.本研究によって明らかとなったキノロン剤と FNBの薬物動態学的な相互作用は，両薬物の併用時に報告されている痘響発作誘発のメカニズムの一つであると考える. J

(8)

ピリドンカルボン酸系抗菌剤と

フェンブフェンの併用による

座肇発作誘発の機序に関する

薬物動態学的研究

199 1

年

直良浩司

(9)

〉

.

ピリドンカルボン酸系抗菌剤と

フェンブフェンの併用による

座肇発作誘発の機序に関する

薬物動態学的研究

199 1

年

直良浩司

(10)

目

ミ欠

F

事ユ.~吾、両sU

オ豆

言命 ₄ 第 I章ニューキノロン剤の血中動態に及ぼすフエンブフエンの影響 … ー一一一司ー一一一一一一ーー一一一 4 1 -1 血禁中濃度一一一一一一ーー.---・-ーーー---一ーーーーー・ーー守ーーー・・・ーー 4 1 -2 血清蛋白結合率ー一ー一一一一-一一一一ーーーーーーーーー一一一一一一 9

1 -

3

まとめ一一一一一一ーー一一一一一・一一一一一一一一一一一一一一…

1

3

第

I

章フエンブフェンおよびフエルビナクの血中動態に及ぼすニューキノロン剤の影響 …一一一一一…一一一一一一一一一…一一一…--

1

4 I

I

-

1

血禁中濃度一一一一一一一一一ー一一一--・-一一一一一一一一一一ー---一一

1

4 I

I

-

2

血清蛋白結合率ーーー一一 … … ーーーーーーー_.-一一一---

1

9 I

I

-3

まとめ -……---.--一一一一一一一一一一一… …一一一一一一一一一一一

2

0

第

I

章シプロフロキサシンの腎および胆汁中排池に及ぼすフェンブフェンの影響一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一… …

2

1 I

I

-

1

尿中および胆汁中排池率一一一一一ー一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

2

1 I

I

-2

腎および胆汁中排池クリアランス一一一一一一一……一一一一…一一一一一一

2

1 I

I

-3

まとめー宇守・ー一一ーーーーーーーーーーー・・・9・・ーー・ーーーー-."---.-ーーー・ーーーーー'ーーー一一・一一一-

2

4

第

W

章シプロフロキサシンの中枢移行動態に及ぼすフェンブフエンの影響 ---ーーーーー・ー・ー・ーーーーーーーーー・ーーーーーーーーー_."._.・・ーーーーー---ーーーーーーーー一一一 26 N-1 血清中濃度および蛋白結合率一・・ーーーー一一一一一一-一一・・ー一一一 26

N-2

脳および脳脊髄液中への移行一一…ーーー・ーー・・・・ーー・・ー._--ーーー----ーーー._---ー・・ーーー---. 29

N-3

まとめー…ーー一一一一一一一一一一 ---一一一一一一一一一一…

3

、・ l a r -(

(11)

~-:r '1‘n 言命ラ主主馬尖<TJ音β

1

. 実験材料

1 -

1

化合物

1 -

2

実験動物

2.

動物実験操作

2 -

1

血紫中濃度測定実験

2 -

2

血清蛋白結合実験

3

5

3

9

3

9

3

9

3

9

3

9

3

9

4

0

2 -

1 In-vivo

実験ーーー…ーーー苧...一ーーーー・一一一一..

4

0

2 -

2 In-vitro

実験 .._---ーーーー一一…_..-ーーー.._---ーーーーー...

4

0

2 -

3

腎および胆汁中排池クリアランス実験一一ー一一一一一一一一一一一一一一

4

1

2 -

4

脳および脳脊髄液中濃度測定実験一一一一一一一一一………一一一一一一一...

4

1

3.

定量操作ーーーーーーー・一一一一一ー一一ーーーーー一---_..一一一

4

2

3 -

1

血紫，血清，透析液ならびに限外鴻過鴻液中のニューキノロン剤，フェンブフェンおよびフェルビナクの同時定量一一一一---一一一一---一一---_.一一一一一一…....

4

2

3 -

2

シプロフロキサシンの血紫，尿および胆汁中濃度の測定ー一一一一一一ー一一一一一一一一一ーー... 43

3 -

3

シプロフロキサシンの脳および脳脊髄液中濃度の測定 ……...

4

4.

データ解析一一一ーーー一一一一一一一一一一一一..".一司守ー...

4

5

4 -

1

ニューキノロン剤およびフェンブフェンの血禁中濃度ー … …

4

5

4 -

2

フェルビナクの血禁中濃度 …一一……一一一一一一一一一一一一ー一一一一一一一…...

4

6

4-3 腎および胆汁中排池クリアランス …一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 47 4-4 中枢移行動態

4 -

5

統計処理 ( 2 ) 47 48

弓

I

J

=

F

J

~乞南太

4

9

謁寸舌辛

5

4 (

3 )

(12)

略号表 PAb PAc Qc t占 t

ね

Cmax 血禁中濃度一時間曲線下面積脳内薬物濃度胆汁中薬物濃度脳脊髄液中薬物濃度血清中非結合形薬物濃度時間 tにおける血禁中薬物濃度血清中総 ( 結合形 + 非結合形 ) 薬物濃度尿中薬物濃度最高血祭中薬物濃度全身クリアランス胆汁中排池クリアランス腎クリアランス脳脊髄液から血液への

e

f

l

u

x

クリアランス体重当りの薬物投与量血清中結合形分率 2-コンパートメントモデルにおける中央コンパートメントから末梢コンパートメントへの分布速度定数 tmax 血液一脳聞の見かけの拡散クリアランス血液一脳脊髄j夜間の見かけの拡散クリアランス脳脊髄液の生成速度終末相における消失半減期 β相における消失半減期最高血築中濃度到達時間 2-コンパートメントモデルにおける中央コンパートメントの分布容積 2-コンパートメントモデルにおける末梢コンパートメントの分布容積平均脳容積単位時間当りの胆汁量脳脊髄液容積見かけの分布容積脳内分布容積比単位時間当りの尿量ラット体重本論文においては下記の略号を用いた . AUC V1 c n E U

C

f

C

p

C

t

C

u V2 Vb VB Vc

C

L

Vd

C

L

s

C

L

R Ve Vu ，A ， A e T L P し W D

f

b

k 12 _{図表中においては薬物名を下記の略号で表した .}

k

21 2-コンパートメントモデルにおける末梢コンパート CPFX _{シプロフロキサシン} メントから中央コンパートメントへの分布速度定数 FNB フェンプフェン

k

e

₂_-_{コンパートメントモデルにおける中央コンパート} _FLB _{フェルビナク (}

₄

_-

_{ビフェニル酢酸)} メントからの一次消失速度定数 OFLX オフロキサシン

k

m

1 -

コンパートメント・一次代謝モデルにおける代謝物の生成速度定数 k (m) トコンパートメント・一次代謝モデルにおける代謝物の消失速度定数

(

4 )

(

5 )

(13)

F

茅

言命

ピリドンカルボン酸系抗菌剤 ( キノロン剤 ) は，ナリジクス酸に端を発し，めざましい発展を続けている合成抗菌剤である . これらの物質は， DNA

g

y

r

a

s

e

阻害作用を有し DNAの合成を随害することにより，殺菌作用を発現すると考えられている 1)その基本骨格にピベラジニル基とフッ素を有するノルフロキサシンが

1

9

8

0

年に登場して以来，オフロキサシン，エノキサシン，シプロフロキサシンなど同様な誘導体が次々と開発された

(Fig.1).

これらの一群はニューキノロン剤と呼ばれ，その広範囲な抗菌スペクトルおよび強力な抗菌力のため，臨床において各種感染症に対して繁用されているが，一方でそれらは中枢神経系への副作用を有することも知られている 2) フェンブフエンはフェニル酢酸系化合物に属し，ビフェニル骨格を有す 1) New

Qu

inolones

。

吋

y

A

;

J

以

by42CCHO2ON H 〆" H/〆 Enoxacin Norfloxacin

。叩

f

ハ

l)F4

ム

]

r

COOH HJC/ H/ Ofloxacin Ciprofloxacin (OFLX) (CPFX) 2) Fenbufen (刊B) 3) Felbinac (FLB)

。

…

Q-O-

CHZCOOH

Fig. 1. structural Formulae of New Quinolones

，

Fenbufen and Felbinac

(14)

る酸性の非ステロイド性鎮痛消炎解熱剤であり，経口投与後体内で活性代謝物 4ービフエニル酢酸 ( フエルビナク ) に変換されて効力を発揮するプロドラッグである

(

F

i

g

.

1).3)この薬物は消化管に対する副作用が少ないことから臨床において比較的繁用されている .ニューキノロン剤とブエンブフエンは炎症や発熱を伴う感染症，すなわち呼吸器・泌尿器感染症などの治療において併用される機会が多い . 近年，厚生省医薬品副作用情報など4・5)により，エノキサシンとブエンブフエンの併用時に重篤な痘翠発作を誘発することが報告された . その後，エノキサシンだけでなく，ノルフロキサシンに関しても併用による同様な痘筆誘発が報告され 6) さらに実験動物ではこの態管発作が他の多くのニューキノロン剤でも観察されていることから 7・8)臨床におけるニューキノロン剤とフエンプフエンの併用に対して注意が喚起されている . その発現機序の解明は有効かつ安全な薬物治療を行う上で非常に重要である . 薬物一薬物聞の相互作用はその機序から，薬物受容体などの作用部位において生じる薬力学的相互作用と，薬物の吸収，分布，代謝，排池の各過程で生じる薬物動態学的相互作用に大別される . 最近，両薬物併用による痘壁誘発の機序についての薬力学的な研究が多数報告されている Tsuji らは

i

n

-

v

i

t

r

o

での研究の結果，キノロン剤は抑制性中枢神経伝達物質 y-アミノ酪酸 (

G

A

B

A

) の受容体への結合を濃度依存的に阻害すること 9)およびその悶害作用はフエンブフエンの共存により増強されること 10) を明らかにした. 赤池11 )は煙管発作発生部位のーっとされる海馬より単離した細胞を用い，フエルビナク共存下ではキノロン剤の

G

A

B

A

受容体結合限害作用が強められることを報告した . また， Akahaneら12)はキノロン剤の有する

G

A

B

A

受容体結合阻害作用の強さとその痘響誘発作用との関連性を示した. さらに野崎 13 )は，実験動物に発現させた痘掌に対して種々の抗痘翠薬を用いることにより，併用により誘発される怒掌は

G

A

B

A

受容体機構のみでは説明できない複雑な機序によるものであることを示した . しかしながら，ニューキノロン剤とフエンブフエンの併用による窓掌誘発の機序をより総合的に明らかにするためには，これらの薬力学的な検討のほか，両薬物の中枢移行動態にかかわる薬物動態学的な相互作用に関する基礎的かつ系統的な検討もまた不可欠である . それにもかかわらず，そのような研究はこれまでほとんど行われていない . 本研究では，ニューキノロン剤とフエンブフエンの単独投与時と併用時の生体内挙動を比較することにより，両薬物の併用時に報告されている怒型軽誘発に関する薬物動態学的な機序を解明することを目的とした . ニューキノロン剤として，

1

9

8

9

年までに臨床に供された

4

種の薬物すなわちノルフロキサシン，エノキサシン，オフロキサシンおよびシプロフロキサシンを選び，また実験動物としてラットを用いて，1)静注時のニューキノロン剤の血中動態に及ぼすフェンブフェンの影響ならびに 2)フェンブフェンとその活性代謝物フェルビナクの血中動態に及ぼすニューキノロン剤の影響を検討した . さらに，これらのニューキノロン剤の中からモデル薬物としてシプロフロキサシンを選び，

3 )

その腎・胆汁中排池ならびに

4

)中枢移行動態に及ぼすフエンブフェンの影響を検討した . 円ノ μ 町、_u ー司且

(15)

オ

ζ 言命 ₁₀ 、-' 3 -・...・・-_ー_・_・_._._._ー_ー『句旬、旬、』丈 a) - 0‘

.

、

f J ... '旭区T 第 I章ニューキノロン剤の血中動態に及ぼすフエンブフエンの ( ) [ 自 ¥ ∞ ユ昼〈事邸14 -17) 双シ主主ロ 0 ・H キJ c!j

お

1 ロ Q) U 口

。

ω0.3 >< 与4 仏 ιJ 薬物の体内動態を研究する上で最も基礎的な情報は，静注後の血中薬物濃度推移ならびに薬物の蛋白結合率である . 本章では，ニューキノロン剤とフエンブフエンとの体内動態における相互作用の有無を明らかにするための基礎的検討として，静注後のニューキノロン剤の血張中濃度推移および血清蛋白結合率に及ぼすフエンブフェン併用の影響について，ラットを用いて系統的に検討した . 投与量はヒトにおける常用量を基準に，キノロン剤

5

mg/kgおよびフエンブフエン

1

0

mg/kgとした. 0.1

r

l

o

30 60 90 120 Time after administration (rnin)

1 -

1

血禁中濃度

Fig. 2. Plasma Concentration-Time Courses of CPFX after Bolus Intravenous Administration (5 mg/kg) with (0) or without (・)FNB (10 mg/kg) in Rats

E

a

ch point and vertical bar indicate the mean and S.D. of 5 rats. The lines represent the computer-fitted biexponential curves for the mean data. a)Significantly different from CPFX alone at pく0.05. ラットにシプロフロキサシン

5

mg/kgを単独静注およびフェンブフエン

1

0

mg/kgを併用した時の血禁中シプロフロキサシン濃度推移を

F

ig.

2

に示す . シプロフロキサシンの血禁中濃度は単独群，併用群共に二指数関数的な推移を示した . フエンブフェン併用群では，単独群に比較して血禁からの消失が遅延する傾向を示した . 薬物投与後

1

2

0

分において単独群の血築中濃度が

0.240

士

0.063μg/ml

であったのに対し，併用群では

0 .

:

3

6

1 :

:

t

0.087μg/ml

となり，有意差が観察された

(

p

(

0 .

0

5 )

.

シプロフロキサシンの血中動態を速度論的に解析するため Yamaokaらの非線形最小二乗法プログラム MULTI18 ) を用いて，各ラットから得られた血禁中濃度一時間データの指数関数へのあてはめを行った Akaikeの情報量規準 (AIC) 19) をモデル選択の指標として種々の指数関数について検討した結果，シプロフロキサシンの血禁中濃度一時間データは二指数関数を表わす式に最もよく適合することが示された . したがって，このデータを

2 -

コンパートメントモデルにあてはめて解析し，速度論的パラメータを算出した . その結果を Table

1

に示す. 血禁中濃度推移からも明らかなように，消失相における血禁中濃度一時間曲線の傾き βは，フェンブフェンの併用で減少した . 単独群の消失相における血禁中半減期 (tお)は

4

0 .

5

分であったのに対し，併用群では

57.6

分となりフエンブフエンの併用により約 1 .

5

倍に延長した . さらに，フェンブフェンの併用時には，全身クリアランス (CL) は約

2

0 %

低下する傾向を示し，血祭中濃度一時間曲線下面積 (AUC)の増加傾向が認められた . 中央ならびに末梢コンパートメントの分布容積 (

V

1， V 2 ) に対してはフェンブフェンの影響は認められなかった . エノキサシンおよびノルフロキサシンについても，シプロフロキサシンと同様にその血中動態に及ばすフェンブフェンの影響を検討した . 静注後のエノキサシンおよびノルフロキサシンも，シプロフロキサシンの場合とほぼ同様に二指数関数的な消失挙動を示した . 両キノロン剤ともに，フェンブフェンの併用により血禁中からの消失は遅延する傾向を示し，ノルフ

-4 -

﹁_円 U

(16)

フェン併用時は，エノキサシン，ノルフロキサシンともに

C

L

および

A

U

C

にほとんど変化は認められなかった . また， V 1， V 2 に対するフエンブフエンの影響も観察されなかった . エノキサシンとノルフロキサシンは，静注後の血禁中濃度推移や消失挙動が類似していることが明らかにされている 20)本節で得られた結果はそれを裏付けるものであった . フェンブフエン併用による血紫中濃度推移ならびに速度論的パラメータの変化についても，ノルフロキサシンとエノキサシンは類似していることから，これらの変化は同様の機序によって生じているものと推察される . 次に，ラットにオフロキサシン

5 mg/kg

を単独静注およびフェンブフエン

1

0 mg/kg

を併用した時の血禁中オフロキサシン濃度推移を

F

i

g

.

3

に示す . オフロキサシンの血禁中濃度は他のキノロン剤と同様に二指数関数的な推移を示したが，シプロフロキサシン，エノキサシンおよびノルフロキサシンに比較して，その消失は緩やかであった . フェンブフェン併用時

Table 1. Pharmacokinetic Parameters f

o

r

C

P

F

X

a

f

t

e

r

B

o

l

u

s

Intravenous Administration with o

r

w

i

t

h

o

u

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F

N

B

i

n

R

a

t

s

Parameter

CPFX a

l

o

n

e

W

i

t

h

F

N

B

A

μg/ml

9.02

:t

4 .

4

9 .

4

0

:t

1

2 .

9

B

μg/ml

1.

5

9

:t

0 .

2

1.

4

:t

0 .

0

6 α

1

0 -

2

min

-

1

_38.3

_:_t

₁

₁_.

₆

₃

₀

_.

₇

_:_t

₁

₉

_.

₃

β

1

0 -

2

min

-

1

₁

_.

₇

₄

_:_t

₀

_.

₂

₅

₁_.

₂

₃

_:_t

o

.

2

0

_a)

t

さβ

mln

40.5

:t

6 .

1

5

7 .

6

:t

1

0 .

7

a)

A

U

C

μg.min/ml

1

5 .

7

:t

2

0 .

5

1

4

2 .

8

:t

1

8 .

3 C

L

ml/min/kg

44.3

:t

7 .

7

3

5 .

5

士

4 .

7

V 1

ml/kg

5

3

2

:t

1

7

9

8

3

6

:t

4

1

9

V2

ml/kg

1

5

:t

2

1

5

1

6

4

3

士

1

5

8 Each

value

represents t

h

e

mean

:t

S

.

D

.

o

f

5 r

a

t

s

.

a

)

S

i

g

n

i

f

i

-cantly

different from CPFX alone a

t

p

(

O

.

0

5 .

P

l

a

s

m

a

c

o

n

c

e

n

t

r

a

-tion

(Cp)-time (

t

)

data o

f

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10

r-i 園

、

_。

ユ

、

-ロキサシンではシプ -ロフ -ロキサシンと同様に投与後

1

2

0

分において単独群と併用群の間でその血禁中濃度に有意差が観察された . エノキサシンおよびノルフロキサシンの血禁中濃度一時間データを， 2-コンパートメントモデルにあてはめて解析することにより速度論的パラメータを算出し，単独群と併用群で比較した . エノキサシンの tおは単独群

4

3 .

2 :

:

t

8 .

9

分，併用群

5

0 .

9

士

5 .

2

分であり，フエンブフエンの併用により延長する傾向を示した. ノルフロキサシンに関しては，単独投与時に

3

5 .

7 :

:

t

2 .

4

分であった t~8 は，フエンブフエンの併用により 43.0 士 3.4 分へと有意に延長した

(

p

(

O

.

O

l

)

.

しかし，これらの変化は，シプロフロキサシンとフェンブブエンの併用時に観察されたものに比べて小さかった . 単独静注時におけるエノキサシンおよびノルフロキサシンの

C

L

はそれぞれ

4

2 .

7

士

9 .

4

および

3

9 .

5

士

4 .

2 ml/min/kg

，また

A

U

C

はそれぞれ

1

2

1.

4 :

:

t

2

5 .

3

および

1

2

7 .

.

7 :

:

t

13.4μg.min/ml

であり，両キノ口ン剤はほぼ同じ値を示した . フェンブ

0 .

1

ロ

。

.，-¥ ~ 伺

己

1 ロ ω ω 口

。

υ0.3

_MJ

﹄

。

3

。

60

120 180 240

Time after administration (min)

Fig. 3

.

Plasma Concentration-Tirne Courses of OFLX after

Bolus Intravenous Administration (

5 r

n

g

/

k

g

)

with

(0)

or

without

(・)

FNB (

1

0 r

n

g

/

k

g

)

in Rats

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a

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S

.

D

.

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0 .

0 5 o

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0 .

0

1.

-

7