PowerPoint プレゼンテーション

(1)

東京医科歯科大学難治疾患研究所免疫疾患

安達貴弘

(2)

感染症は主な死亡原因

世界（５７００万人）

１．微生物感染症（１５００万人）

２．心疾患

３．がん

４．脳疾患

日本（約１１５万人）

１．がん

２．心疾患

３．脳疾患

４．微生物感染症（肺炎１０万人）

微生物感染症

①肺炎

②エイズ

③下痢症

④結核

⑤マラリア

(3)

免疫とは？

. .

病原体

（カビ、ウィルス、

細菌）

病原体

（カビ、ウィルス、

細菌）

健康な人

免疫不全、AIDS

病原体からの生体防御機構

●

(4)

免疫はどこにあるか？

骨髄

胸腺

リンパ節

扁桃

脾臓

パイエル板

白血球が作られるところ

白血球が集まるところ

小腸

_{単球、マクロファージ} 血液細胞=血球液体成分= 血漿（けっしょう）血液赤血球リンパ球好酸球好中球好塩基球血小板白血球 10ミクロン（10万分の1メートル）

(5)

病原体をやっつける方法

!

抗体

細菌毒素

ウイルス

Ｂ細胞

● Ｂ細胞は抗体を作り、毒素や病原体をやっつける。

細胞

キラー細胞

● _{キラー細胞（T細胞やNK細胞）は、ウイルス} が感染した細胞をウイルスといっしょに殺す。 ● マクロファージや好中球は、細菌を食べて殺菌。

マクロファージ

好中球

自然免疫

獲得免疫

(6)

免疫記憶とは？

１回目の感染の時に

記憶細胞

が作られ、この細胞は、

２回目の感染の時に迅速で強い免疫反応をする。

この免疫記憶はワクチン療法の根源。

● 病原体

. .

１回目の感染

回復

記憶細胞

２回目の感染

(7)

Ｂ細胞

＝抗原受容体

膜型免疫グロブリン 分泌型免疫グロブリン

＝抗体

抗体と抗原受容体

(8)

DNAの再構成

T細胞、B細胞の抗原受容体の可変部遺伝子がたくさんある 利根川進博士抗体生成に関する免疫グロブリンの構造を解明 1987年ノーベル生理学・医学賞 H鎖 L鎖可変部のペア > 3 x 10 6 V2 Vn V1 V3 1 2 3 4 5 Cκ 生殖細胞型DNA V2 V1 Cκ B細胞 DNA ヒト免疫グロブリン軽鎖（κ鎖） 4 5 可変領域 定常領域 Vκ Jκ V2 Cκ 4 mRNA

どうやって様々な病原体に対応できるのか？

免疫グロブリン

(9)

可変領域 VH D J Cγ１ Cγ2 Cγ4 Cμ Cδ Cγ3 Cα１ Cε Cα2 ヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子 Cγ１ Cα１ Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 Cγ2 Cγ4 Cα１ Cε Cα2 Cα2 Cε IgG1 IgA1 IgE IgM/IgD VH D J VH D J VH D J 定常領域 IgE IgE IgA1 IgA1 IgG1 IgG1 B細胞の抗原受容体の定常領域も複数ある （重鎖のクラススイッチ遺伝子組換え）

どうやって様々な病原体に対応できるのか？

(10)

Y

リンパ球の活性化

Ｔ細胞

Ｂ細胞

樹状細胞

マクロファージ

抗原受容体 抗原受容体

樹状細胞、マクロファージ、B細胞が抗原をT細胞に提示し、T細胞

を活性化する。

●

(11)

CD80/CD86 CD4 MHCクラスⅡ 抗原ペプチド CD40 CD28 CD40L TCR CD19 ICOS SAP

Y

Ｔ細胞

Ｂ細胞

マクロファージ

Ｔ細胞

病原体の断片 （抗原ペプチド） 病原体の断片 （抗原ペプチド） 抗原受容体 抗原受容体

リンパ球の活性化

Ｔ細胞

Ｂ細胞

抗原提示細胞とT細胞の間で様々な膜分子同士の相互作用により

リンパ球を活性化する。

●

(12)

Y Y Y

抗体産生に至る免疫応答の流れ

Y Y Y Y

Ｔ細胞

Ｂ細胞

樹状細胞

（抗原提示細胞）

(13)

北里柴三郎 (1853.1.29-1931.6.13) コッホに師事ベーリングと共に破傷風菌の純粋培養に成功血清療法を発見しジフテリア毒素と破傷風毒素に対する抗血清を開発伝染病研究所を設立腺ペストの病原菌を共同発見北里研究所を設立慶應義塾大学医学部の初代学部長日本医師会を創設初代会長に就任

日本の細菌学の父

感染症

(14)

病原体

● ウィルス、細菌、酵母、カビ、寄生虫

● _{新興性、再興性人獣共通感染症}

（インフルエンザ、ＳＡＲＳなど）

● 免疫記憶を利用した感染防御を目指すワク

チンの開発が盛んに行われている。

抗生物質

生理活性阻害剤

ワクチン

(15)

大腸菌 _4.5Mbp 約４，３００遺伝子酵母 _13.8Mbp 染色体３約６，０００遺伝子カビ（アスペルギルス） _13Mbp 染色体２約１０，０００遺伝子イネ _430Mbp 染色体２４約４０，０００遺伝子ショウジョウバエ _120Mbp 染色体８約１３，６００遺伝子ニワトリ _1,000Mbp 染色体７８約２０，０００遺伝子ヒト _3,000Mbp 染色体４６約２２，０００遺伝子細菌菌類植物昆虫 爬虫類 両性類 鳥類 哺乳類 軟骨魚類

DNA量と生物の複雑さ

10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 10 11 （塩基数）（ウィルスインフルエンザウィルス１３Ｋ_bp ８遺伝子_）

(16)

インフルエンザウィルス

不織布のマスク

花粉

大腸菌

１ミクロン

抗原の大きさ

(17)

インフルエンザウィルス

新型インフルエンザ （H1N1)

0.1 m

m

ヘマグルチニン(H) ノイミラーゼ(N) １本鎖RNA ウィルス Nature Communication 2012

(18)

(19)

免疫のバランスが崩れると・・・

● _{過剰な場合：アレルギー（花粉症、喘息など）、自己}

免疫疾患（ＳＬＥ．関節リウマチなど）

(20)

アレルギー

の分類

Ⅰ型（即時型）

IgE

マスト細胞

炎症性メディエーター

例：花粉症、食物アレルギー

Ⅱ型

IgMあるいはIgG抗体

補体

自己を攻撃

例：自己免疫溶血性貧血

Ⅲ型

IgG抗体

抗原と抗体の複合体

例：SＬＥ

Ⅳ型（遅延型）

Ｔ細胞

マクロファージ

炎症性メディエーター

例：接触過敏症

(21)

石坂公成 （ラホイヤ・アレルギー免疫研究所名誉所長） Ishizaka Kimishige 1925 年、東京都生まれ。

IgE

IgEの発見

(22)

アレルギー（Ⅰ型）の発症機序(その1)

健常人

アレルギー患者

マスト細胞

_{マスト細胞}

Y

_Y

_{Y Y}

(23)

アレルギー（Ⅰ型）の発症機序（その２）

健常人

アレルギー患者

マスト細胞

Y

Y Y

Y

脱顆粒

アレルギー性炎症

(24)

Y Y Y Y

抗原提示細胞

Ｔ細胞

Ｂ細胞

Y

ＩｇＥ抗体

Y

マスト細胞

好塩基球

炎症

Ⅰ型アレルギー（即時型過敏症）

ヒスタミン

花粉

花粉の一部が抗原提示細胞の取り込まれ、花粉と反応

できるＴ細胞を活性化する。Ｔ細胞はＢ細胞に働きかけ、

花粉に対するIgE抗体を作る。IgE抗体はマスト細胞など

に結合し、花粉がやってくると炎症を起こすヒスタミンな

どを放出する。

(25)

マスト細胞 ダニ粉塵 花粉粒 脱顆粒 アレルゲン

アレルギー（Ⅰ型）の役者たち

(26)

http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html

医薬品に関する情報

(27)

免疫記憶

ワクチン療法の開発

花粉症などのアレルギーや自己免疫疾患の原因解明

新興性・再興性感染症への対策

免疫記憶の理解が必要

免疫記憶を自由自在に操る

(28)

グリーンマウス（オワンクラゲの蛍光タンパク質遺伝子）

バイオテクノロジーの

進歩

青いカーネーション（ペチュニアの遺伝子）クローン羊オワンクラゲ iPS細胞下村脩博士 2008年ノーベル化学賞

(29)

CFP M13 Venus CFP Venus 527 nm 433 nm 476 nm 433 nm FRET Ca2+ Ca2+ CaM

Cameleon

カルシウムに依存して蛍光波長が異なるタンパク質性の蛍光カルシウ

ム指示薬

●

(30)

Ｂ細胞の活性化の可視化

刺激

Cameleonを発現する細胞では細胞内カルシウムを変化させる刺激に

応じてCameleonの色が変化する。

(31)

特定の細胞を可視化マウス：

cameleonマウス：

記憶B細胞の維持・活性化および

抗体産生の分子機構

病原体

細胞が蛍光蛋白質を発現し、かつ活性化

状態をモニターできる

Y

Ｔ細胞

Ｂ細胞

樹状細胞

好塩基球

IgE

(32)

腸間膜リンパ節

小腸絨毛部を上から見たもの 左の拡大

胚

蛍光顕微鏡による観察

(33)

小腸とパイエル板

拡大

腹部の皮膚の裏側の

リンパ節

（明視野）

蛍光顕微鏡による観察

（B細胞特異的Cameleon発現マウス）

(34)

パイエル板

Ｂ細胞

血管

Intestine

(35)

200μm

小腸

Ｂ細胞

Intestine

血管

villus

(36)

脾臓（明視野）

脾臓（Cameleon）

拡大

(37)

YFP (B cell)

CFP (B cell)

FRET (B cell)

(38)

今後の課題

花粉症や食物アレルギーでの免疫記憶の解明

免疫記憶成立の分子機序の解明

記憶細胞の維持・活性化の解明

免疫記憶を自由自在に操る

感染症の防御

アレルギーの治療

(39)

烏山先生、吉川先生（東京医歯大・医・免疫アレルギー）永石先生（東京医歯大・医医・消化器内科）樗木先生（東京医歯大・医難・生体防御）西住先生（東京大学）北村先生 (東京理科大学）松田先生 (名古屋大学) 矢倉先生、水野先生（都立神経研） T. Tedder (Duke Univ)

藤本先生（金沢大学）竹松先生、小堤先生（京都大学） M. Wabl (UCSF) 春宮先生（東京医歯大・医歯・分子情報伝達学）宮脇先生（理研）田中先生（東京医歯大・医難・分子神経）石野先生（東京医歯大・医難・エピジェネ）黒﨑先生（大阪大学）古関先生、饗場先生（理研免疫アレルギー）中村先生（慶応大学）久保先生（東京理科大学） J. Wienands (Gottingen Univ.) M. Reth (MPI)

K. Rajewsky (Harverd Univ)

本研究でお世話になっている先生方

(40)

ヒト組織の遺伝子発現

（pairwise spearman相関、

Am J Med Gent 2006 Sullivan et al.）

リンパ球 _{中枢神経系} 約７０％視床下部 下垂体 前葉 甲状腺 胸腺膵島性腺副腎 リンパ組織 交感神経系 交感神経系 コルチコステロイド _{カテコールアミン} 性ホルモン インスリン Ｔ細胞 胸腺ホルモン IL-1 チロキシン 成長ホルモン 交感神経系

PowerPoint プレゼンテーション

感染症は主な死亡原因

世界 （５７００万人）

１．微生物感染症（１５００万人）

２．心疾患

３．がん

４．脳疾患

日本 （約１１５万人）

１．がん

２．心疾患

３．脳疾患

４．微生物感染症（肺炎 １０万人）

微生物感染症

①肺炎

②エイズ

③下痢症

④結核

⑤マラリア

免疫とは？

. .

病原体

（カビ、ウィルス、

細菌）

病原体

（カビ、ウィルス、

細菌）

健康な人

免疫不全、AIDS

病原体からの生体防御機構

免疫はどこにあるか？

骨髄

胸腺

リンパ節

リンパ節

扁桃

脾臓

パイエル板

白血球が作られるところ

白血球が集まるところ

小腸

病原体をやっつける方法

抗体

細菌毒素

ウイルス

Ｂ細胞

細胞

キラー細胞

マクロファージ

好中球

自然免疫

獲得免疫

免疫記憶とは？

１回目の感染の時に

記憶細胞

が作られ、この細胞は、

２回目の感染の時に迅速で強い免疫反応をする。

この免疫記憶はワクチン療法の根源。

●

病原体

. .

１回目の感染

回復

記憶細胞

２回目の感染

Ｂ細胞

抗体と抗原受容体

DNAの再構成

どうやって様々な病原体に対応できるのか？

どうやって様々な病原体に対応できるのか？

Y

リンパ球の活性化

Ｔ細胞

Ｂ細胞

樹状細胞

マクロファージ

樹状細胞、マクロファージ、B細胞が抗原をT細胞に提示し、T細胞

を活性化する。

●

Y

Ｔ細胞

世界（５７００万人）

日本（約１１５万人）

４．微生物感染症（肺炎１０万人）

_{新興性、再興性人獣共通感染症}

１ミクロン

_{過剰な場合：アレルギー（花粉症、喘息など）、自己}

例：花粉症、食物アレルギー

例：接触過敏症