反復 す る慢性 中耳 炎耳漏 の細菌学 的検 討
岡 山大学 医学 部耳 鼻 咽喉 科学教 室(指 導:増 田
游教授)
小
坂
正
和
(平成5年5月13日
受 稿)
Key words: bacteriological study, chronic otitis media, sensitivity to antibiotics, otorrhea
緒 言 耳 鼻 咽 喉 科 感 染 症 は 新 し い 抗 生 物 質 の 開 発 に 伴 って 種 々 の 耐 性 菌 及 び 菌 交 代 現 象 を生 じ た た め,そ の 様 相 は 変 化 しつ つ あ る.特 に,慢 性 中 耳 炎 の 場 合 に は,比 較 的 長 期 間 に わ た り抗 生 剤 を全 身 的,局 所 的 に 投 与 す る機 会 が 多 く,薬 剤 耐 性 が 生 じや す い と考 え ら れ て い る. 慢 性 化 膿 性 中 耳 炎 の 細 菌 学 的 検 索 につ いて は, 多 数 の 報 告1)-4)がみ られ る が,岡 山 大 学 耳 鼻 咽 喉 科 で は,岡 田 ら1)が1987∼1989年 の3年 間 に つ い て 耳 漏 か らの 検 出 菌 と薬 剤 感 受 性 に つ い て 報 告 して い る.検 出 細 菌 で は, Methicillin-Resistant Staph. aureus(以 下MRSAと 呼 ぶ), P. aeru
ginosaが 問 題 で,こ れ らに 対 し て は 有 効 な 抗 生 剤 が 少 な く,難 治 性 とな りや す い こ とが 知 ら れ て い る2)-4). 今 回,我 々 は1988∼1990年 の3年 間 に3∼4 回 の 耳 漏 反 復 を み た44例 の 慢 性 中 耳 炎 患 者 に 対 して,検 出 菌 と薬 剤 感 受 性 の 変 化 に つ い て 検 討 し た の で 若 干 の 考 察 を加 え て 報 告 した. 対 象 と 検 査 法 1988年1月 か ら1990年12月 ま で の3年 間 に 当 科 外 来 を受 診 し,少 な くと も一 ヵ 月以 上 の 間 隔 で 数 回 の 反 復 す る 耳 漏 が 認 め ら れ,か つ 細 菌 検 査 を施 行 した 慢 性 中 耳 炎44耳(非 手 術 耳:24耳, 術 後 耳:20耳)を 対 象 と し た.真 珠 腫 性 中 耳 炎 は今 回 の 検 討 か ら 除 外 し た. 方 法 は キ ャ リー メー ト耳 鼻 科 用(小 野 薬 品 社 製)に て 直 接 耳 漏 を採 取 し,当 院 中央 検 査 室 で の 結 果 を も とに 分 離 菌 及 び薬 剤 感 受 性 に つ い て 検 討 し た.薬 剤 感 受 性 は 昭 和 デ ィ ス ク(昭 和 薬 品化 工)を 用 い,阻 止 円 直 径 よ り感 受 性(一) ∼(_??_)の4段 階 の 判 定 を行 っ た ま た,こ れ と は 別 に 慢 性 中 耳 炎 で 検 出 さ れ た Staph. aureus 27例 に つ い てDMPPCに 対 す る MICを 測 定 し た.MIC測 定 は 日本 化 学 療 法 学 会 最 小 阻 止 円 濃 度(MIC)測 定 法 に 従 っ た. 結 果 対 象 と した44耳 の 耳 漏 か らの 検 出 菌 は16種155 株 で あ っ た.内 訳 は グ ラ ム 陽 性 菌94株(60.6%), グ ラム 陰 性 菌61株(39.4%)でStaph. aureus が50株 と最 も 多 く, Staph. epidermidis, 37株, P. aeruginosa, 36株 の 順 で あ っ た. P. cepacia. が4株 検 出 さ れ た が,こ れ は 同 一 耳 か ら の検 出 で あ っ た(表1). ま た 同 一 菌 種 の 検 出 頻 度 に つ い て み る と,3 ∼4回 の 反 復 耳 漏 に 対 し て い ず れ も 同 じ菌 種 で あ っ た症 例 が24例(55%),2回 が 同 一 菌 種 で あ っ た 症 例 は13例(30%),3回 と も異 な っ た 菌 種 で あ っ た も の が7例(15%),で あ っ た(表2). さ ら に,3∼4回 の 反 復 耳 漏 か ら の 検 出 菌 が 同 一 種 で あ っ た24例 に つ い て み る と, Staph. aureus. 10例, P. aeruginosa. 9例, Staph. epidermidis. 4例, P. cepacia. 1例 で あ り,反 復 耳 漏 で はStaph. epidermidisの 検 出 頻 度 が 低 下 して い る の が 特 徴 で あ っ た(表3). 表4及 び 表5に は,3∼4回 反 復 す る 耳 漏 か らの 検 出 菌 が い ず れ もStaph. aureusで あ っ た 症 例 の 薬 剤 感 受 性 と,耳 漏 発 生 時 に 投 与 し た 抗 733
734 小 坂 正 和 生 剤 の 種 類 を示 して い る.表4で は 初 回 耳 漏 の 検 出 菌 はMRSAを 疑 わ せ る 薬 剤 感 受 性 と な っ て お り,以 後 に 発 生 し た 耳 漏 か ら 検 出 さ れ た Staph. aureusも 類 似 した 薬 剤 感 受 性 と な っ て い る.し か し,各 薬 剤 に つ い て み る と,初 回 時 (1988年7月)のNFLX投 与 後,NFLXの 感 受 性 の 低 下 とCEZの 感 受 性 の 回復 傾 向 が 認 め ら れ て い る.表5で 示 した 症 例 で も,検 出 され たStaph. aureusに 対 す る薬 剤 感 受 性 は 類 似 し た 傾 向 を 示 し て い る が, AMPC, CM, FOM等 で 薬 剤 感 受 性 の 回 復 が 認 め ら れ て い る. 表1 検 出 菌 の 種 類 耳 漏 か ら の 検 出 菌 は16種155株 で,グ ラ ム 陽 性 菌94株(60.6%),グ ラ ム 陰 性 菌61株(39.4 %)で あ り,ま た,検 出 頻 度 は, Staph. aureus, Staph. epidermidis, P. aeruginosaの 順 で
あ っ た. 表2 反復 す る耳 漏か らの検 出菌 頻 度か らみた分 類 同一 菌 種 の検 出頻 度 につ いて み る と,3∼4 回の 反復 耳 漏 が いずれ も同 じ菌 種 であ った症 例 は24例(55%)と 最 多 であ っ た. 表3 3∼4回 共 に 同 一 菌 種 で あ っ た慢 性 中 耳 炎 の 検 出 菌 3∼4回 の 反 復 耳 漏 が い ず れ も同 一 菌 種 で あ っ た 症 例 の 内,19例(79%)でStaph. aureus, P. aeruginosa.が 検 出 さ れ た. 表4 検 出菌 が いず れ もStaph. aureusで あっ た症 例 の 薬剤 感 受 性(39YF) 各 耳 漏発 生 時 の検 出菌 はMRSAを 疑 わせ る 薬 剤 感受 性 とな って い るが,NFLX投 与 後, NFLXに 対 す る感 受性 の低 下 及 びCEZに 対 す る感 受 性 の 回復 が 認め られ る. 表6に は,検 出 菌 が い ず れ もP. aeruginosa で あ っ た 症 例 を示 して い る. P. aeruginosaの 薬 剤 感 受 性 は 各 回 で 大 き な変 化 は 認 め られ ず, 多 くの 報 告2)-5)と同 様 にLMOX, CM, AMK, NFLX,が 高 い感 受 性 を示 し て い る. 表7は,検 出 菌 が い ず れ もP. cepacia,で あ っ た症 例 に つ い て 示 し て い る. P. cepaciaの 薬 剤 感 受 性 はST, MINO, NFLXに 感 受 性 を示 す 程 度 で,他 の 多 くの 薬 剤 に 耐 性 を示 して い た. 小 川 ら6)も報 告 して い る よ う に,本 症 例 も極 め て 難 治 性 で,1989年 以 後 も時 にP. cepacia,に よ る急 性 増 悪 を きた して い る. 表8は1988年10月 及 び1988年12月 にMRSA
と 考 え ら れ るStaph. aureusが 検 出 さ れ た あ と, 1989年3月 に は, Staph. epidermidisが 検 出 さ れ た 症 例 を 示 し て い る が,こ こ で 検 出 さ れ て い るStaph. epidermidisの 薬 剤 感 受 性 も, Staph. aureusに 極 め て 類 似 し,多 く の 薬 剤 に 耐 性 を 示 し て い た. 表5 検 出 菌 が い ずれ もStaph. aureusで あ っ た症 例 の 薬 剤感 受 性(34YM) 検 出菌 の 感受 性 は極 め て 類似 し,表4∼ 表8 と もあ わせ,宿 主 内 に生 着 して い る細 菌 の再 感染 が 推 定 され た. 表6 検 出 菌 が い ず れ もP. aeruginosaで あ っ た 症 例 の 薬 剤 感 受 性(58YM) P. aeruginosaの 感 受 性 は 各 回 で 大 き な 変 化 は 認 め ら れ ず, LMOX GM, NFLX等 が 高 い 感 受 性 を 示 し て い た. 表7 検 出 菌 が い ず れ もP. cepaciaで あ っ た 症 例 の 薬 剤 感 受 性(15YM) P. cepaciaはMINO, NFLXに 感 受 性 を 示 す 程 度 で,極 め て 難 治 性 で あ り,1989年 以 降 も 急 性 増 悪 を繰 り返 し て い る. 表8 多 くの 薬 剤 に 耐 性 を 示 し たStaph. epider midisの 検 出 さ れ た 症 例(58YF) 1988年10月 及 び1988年12月 の 検 出 菌 は MRSAと 考 え ら れ る が,こ れ に 極 め て 類 似 し た 薬 剤 感 受 性 を 示 すStaph. epidermidisが 1989年3月 に 検 出 さ れ た. 図1は,慢 性 中 耳 炎 の 耳 漏 か ら 検 出 さ れ た Staph. aureus 27例 のDMPPCに 対 す るMIC を 示 して い る.破 線 で 示 し た グ ラ フ は 神 田 ら7)の
736 小 坂 正 和 報 告 を 引 用 し た も の で あ る.こ れ と 比 較 して, 慢 性 中 耳 炎 の 耳 漏 か ら 検 出 さ れ るMRSA (DMPPC: 3.13μg/ml含 有 培 地 に て発 育 した も の をMRSAと 判 定 した.)は,現 時 点 で は,27 例 中5例 と頻 度 は 少 な く,ま た 高 度 耐 性 菌 も少 な い こ と が 特 徴 的 で あ っ た. 図1 慢 性 中耳 炎 の耳 漏 か ら検 出 されたStaph. aur eus 27株 のDMPPCに 対 す る感 受 性 慢 性 中耳 炎 に お い て,DMPPCに 対 す るMIC か ら推 定 したMRSAは,神 田 らの報 告 と比 較 して,27株 中5株 と少 な く,か つ,高 度 耐 性 菌 も少 ない の が特 長 で あ った. 考 察 慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 に伴 う耳 漏 出 現 に 対 し て,そ の 起 因菌 が 外 来 細 菌 に よ る も の か,あ る い は 宿 主 的 に 生 着 し て い る細 菌 に よ る も の か の 検 索 は 困 難 と され て い る.し か し,今 回,我 々 の 検 索 し た 反 復 す る耳 漏 か らの 検 出 菌 が い ず れ も同 一 菌 種 で あ っ た 症 例 は,44例 中24例 と55% を 示 して い た点,及 び 検 出 さ れ た 同 一 菌 種 が 症 例 に よ り類 似 の 薬 剤 感 受 性 を示 して い る点 か ら, 宿 主 内 に 生 着 して い る細 菌 に よ る再 感 染 が 大 き く関 与 し て い る も の と推 察 さ れ る. と こ ろ で,最 近,血 管 留 置 カ テ ー テ ル 等 で 細 菌 が 自 己 の 生 育 に と っ て 不 利 な環 境 に お か れ た 場 合, glycocalyxを 産 生 し,こ れ を介 し て 周 辺 の 物 質 に 粘 着 あ る い は 凝 集 し,そ の 物 質 の 表 面 にbiofilmを 形 成 す る こ とに よ り,病 原 菌 が 長 期 間 生 存 し,か つ 抗 生 剤 に 抵 抗 性 を 示 す こ とが, 感 染 症 の 難 治 化,慢 性 化 の 原 因 の 一 つ と して 注 目 さ れ て い る8).し か も,こ のbiofilmを 形 成 す る菌 種 と し て,現 在, Staph. aureus, Staph. epidermidis, P. aeruginosa, K. pneumoniae,
等 が 知 られ,慢 性 気 道 感 染 症 患 者 の 気 道 擦 過 標 本 では 緑 膿 菌biofilmの 存 在 が確 認 され て いる9). 今 回 の 検 索 で は3∼4回 と も に 同 一 菌 種 で あ っ た 症 例 は44例 中43例 がStaph. aureus, P. aer uginosa, Staph. epidermidisで あ り,こ の biofilm形 成 も慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 に 関 与 して い る 可 能 性 が あ り,今 後 更 に 検 討 の 必 要 が あ る と思 わ れ た. 更 に,小 針 ら10)は,慢 性 中 耳 炎 に お け る骨 導 聴 力 低 下 を単 独 感 染 耳 に つ い て 菌 種 別 に 比 較 し, P. aeruginosaに 比 較 してS. aureusの 感 染 で 特 に 高 周 波 数 域 で の 骨 導 聴 力 低 下 が 大 き い傾 向 に あ る と報 告 して い る.今 回の 検 討 例 で はStaph. aureus,が 反 復 す る 頻 度 が 最 も高 く,慢 性 中 耳 炎 に お け る長 期 罹 患 後 の 聴 力 低 下 に 対 す る重 要 な 因 子 の 一 つ と して 注 目す る必 要 が あ る と思 わ れ た. と こ ろ で,現 在 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 に お い て も MRSA感 染 症 が 重 視 さ れ て い る11)が,今 回 の 調 査 で も,表4及 び 表8に 示 され た よ うに,MRSA に よ る と考 え ら れ る慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 が 観 察 さ れ て い る.表4で 初 回 耳 漏 に 検 出 さ れ た Staph. aureusは ペ ニ シ リン 系 及 び セ フ ェ ム 系 抗 生 剤 に 対 して 耐 性 を示 して お りMRSAで あ る と推 察 さ れ た.初 回 耳 漏 出現 時NFLX400mg/ 日が 投 与 さ れ た 以 後 で は そ の 薬 剤 感 受 性 が 低 下 し て い るが,逆 にCEZ, LMOX等 の 薬 剤 感 受 性 の 回復 が 観 察 さ れ た. 一 般 にMRSAは 周 囲 環 境 に β-ラ ク タ ム剤 が 存 在 して 初 め てPBP2'等 を産 生 す る誘 導 耐 性 の 機 構 で あ る と考 え ら れ て い る.一 方NFLXの 作 用 点 はDNAgyraseで あ り,今 回 の 観 察 結 果 か らは,こ の よ うに 作 用 機 序 の 異 な る抗 菌 剤 を 投 与 し,β-ラ クタ ム剤 を避 け るこ とに よ り,PBP2' の 産 生 が 低 下 し て い る 可 能 性 の あ る こ とが 推 察 さ れ た.こ の こ と は,逆 に,生 方 ら12)も指 摘 して い る よ うに,本 質 的 に は メ チ シ リ ン 耐 性 菌 で あ
っ て も,条 件 に よ っ て は 感 性 菌 と見 誤 る場 合 が あ る こ と を示 唆 して い る.
一 方 表8に はMRSAに よ る 急 性 増 悪 の 後 薬 剤 感 受 性 の 極 め て 類 似 し たStaph. epider midisが 検 出 され,い わゆ るMethicillin-Cephem -Resistant Staph epidermidis (MRSE)で あ る可 能 性 が 高 い と考 え られ る13).この 症 例 で の 抗 生 剤 投 与 につ い てみ る と,感 受 性 の な いCCL1500 mg/日 が 初 回 に,2回 目 の 耳 漏 出 現 時 に は CFIX30qmg/日 が 投 与 され て お り,こ の よ う な環 境 下 の も とにStaph. epidermidisの 耐 性 化 が 促 進 され た もの と推 察 さ れ た. 一 般 に 慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 に は デ ィ ス クテ ス ト施 行 時 に広 域 抗 生 剤 を投 与 す る こ とが 多 く, 今 後 更 に こ の よ う なMRSEの 出 現 す る 可 能 性 が あ る.こ れ を予 防 す る為 に は 諸 家 の報 告11),13),14) に み られ る よ う にNFLX等 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン 剤 やFOM+CMZ等 の 併 用 療 法 が 有 効 と考 え ら れ る.最 後 に,今 回 の 調 査 で はP. cepaciaに よ る反 復 耳 漏 が 一 例 観 察 さ れ た が,こ の 菌 は 院 内 感 染 の 原 因 と し て極 め て 難 治 性 と な りや す い こ とが 報 告6)さ れ て お り,今 後 は こ の 菌 に 対 して も 十 分 な 対 策 を行 う こ とが 必 要 で あ ろ う. 結 論 1) 反 復 す る耳 漏 か らの 検 出 菌 で は3∼4回 と も同 一 菌 種 で あ る 症 例 が44例 中24例 と最 も 多 く,ま た 各 回 の 薬 剤 感 受 性 は 類 似 し て い た.こ の こ とか ら,慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 の 反 復 に は 宿 主 に 生 着 し て い る 菌 の 関 与 が 大 き い と推 察 さ れ た. 2) DNAgyraseを 作 用 点 とす るNFLX投 与 に よ り,β-ラ ク タム剤 の 投 与 をや め る とMRSA
と考 え ら れ るStaph. aureusに 対 す るCEZ, LMOX等 の セ フ ェム 系 抗 生 剤 の 感 受 性 回復 が 認 め られ た. 3) MRSAに よ る と推 定 され た 慢 性 中 耳 炎 の 薬 物 療 法 の 経 過 中,MASEと 考 え られ る 菌 交 代 現 象 が 認 め られ た. 稿 を終 え るに あ た り,本 研 究の 機 会 を与 えて 下 さ り,終 始 御 懇 切 な る御指 導,御 校 閲 を頂 き ま した 岡 山大 学 耳 鼻咽 喉科 増 田 游教 授 に 深甚 な る謝 意 を捧 げ ます.ま た,御 援 助,御 校 閲,御 助 言 い ただ きま した藤 本政 明 講 師 に厚 く御 礼 申 し上 げ ます. 文 献 1) 岡 田 聡 子, 小 坂 正 和, 三 浦 基 志, 田 中 文 雄, 川 上 晋 一 郎, 増 田 游:過 去3年 間 に お け る 慢 性 中 耳 炎 耳 漏 の 検 出 菌 と そ の 薬 剤 感 受 性. 日 耳 鼻 感 染 誌 (1991) 9, 69-73. 2) 広 野 喜 信, 山 本 悦 性, 伊 藤 信 輔, 倉 田 響 介:慢 性 中 耳 炎 の 検 出 菌 と そ の 薬 剤 感 受 性. 耳 鼻 臨 床 (1986) 79, 723-728. 3) 小 関 芳 宏, 大 内 利 昭, 熊 谷 陽 子, 島 田 均, 井 上 康 夫, 伊 藤 博 喜, 近 良 江, 後 藤 治 典, 田 中 康 夫:慢 性 中 耳 炎 の 耳 漏 よ り検 出 さ れ るStaph: aureusとP. aeruginosaに 対 す る 細 菌 学 的 検 討. 日耳 鼻 感 染 誌 (1986) 5, 20-27, 4) 栗 田 口敏 一, 高 坂 知 節, 古 和 田 勲:難 治 性 慢 性 中 耳 炎 の 細 菌 学 的 検 討. 日耳 鼻 感 染 誌 (1986) 5, 28-31. 5) 本 田 一 陽:抗 菌 薬 耐 性 化 の 問 題 点. 日本 臨 床 (1988) 46, 246-255. 6) 小 川 茂 雄, 坂 本 裕, 川 崎 順 久, 土 橋 信 明:当 院 耳 鼻 科 外 来 に 於 け るPseudomonas感 染 症 に つ い て. 日 耳 鼻 感 染 誌 (1985) 4, 64-67. 7) 神 田 佳 代 子, 横 田 健:最 近 分 離 した 高 度 メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌 の13薬 剤 に 対 す る感 受 性. Chemo therapy (1988) 36, 289-293. 8) 小 林 宏 行:細 菌 バ イ オ フ ィ ル ム の 臨 床. Chemotherapy (1992) 40, 108-110. 9) 藤 井 良 知:細 菌 のbiofilm形 成 と難 治 性 感 染 症. 化 学 療 法 の 領 域 (1991) 7, 2189-2194. 10) 小 針 伝 美, 大 谷 巌, 赤 池 徹 哉, 猪 狩 絵 里 子, 大 内 仁:慢 性 中 耳 炎 に お け る 骨 導 聴 力 低 下 に つ い て. 臨 床 耳 科 (1984) 11, 254-255.
738 小 坂 正 和
11) 菊 池 賢, 清 水 喜 八 郎: Methicillin-Res-stant Staph. aureus. JOHNS (1989) 5, 1661-1666. 12) 生 方 公 子:MRSA及 び 表 皮 ブ ドウ 球 菌 遺 伝 子 耐 性 株 の 耐 性 機 作 化 学 療 法 の 領 域 (1988) 4, 2310-2316. 13) 横 田 健:MRSA感 染 症 の 現 状 と 対 策 . メ デ カ ル レ ビ ュ ー 社, 東 京 (1990) PP 92-108.
