1．はじめに
肺アスペルギルス症はアスペルギルス芽胞の空気感染 により成立する．その病型は宿主の全身的免疫状態及び 肺組織構築などにより規定され連続的スペクトラムから なると言われている．現在その病型は大きく菌球型，慢 性壊死性，侵襲性，アレルギー性に大きく分けられてい るが，これらの病型分類は病理学的，臨床学的な要素が 混在し，今日臨床的に混乱を極めている．また，これら の病型のオーバーラップも多数報告されている．今回 我々は慢性 C 型肝炎安定期に喘鳴を伴う呼吸不全で発 症し喘息の治療に伴い侵襲型へ進展したと思われる肺ア スペルギルス症を経験したので報告する．
2．症 例
症例：63 歳，男性．
主訴：発熱，咳嗽，喘鳴，喀痰．
家族歴：父，母，心不全．
生活歴：喫煙，20 本
!
日×40 年．機会飲酒．仕事は事務員であり机上作業．ここ一年以内に真菌類 の多量曝露を示唆する職場，家庭環境はない．
既往歴：41 歳，虫垂炎．58 歳，慢性 C 型肝炎，高血 圧．気管支喘息の既往無し．
現病歴：平成 13 年 3 月 20 日に咽頭痛が出現したため 近医受診し，感冒として内服薬治療を受けた．3 月 25 日に 38.5℃ の発熱，咳嗽，喀痰も出現し，胸部 X 線に て異常影を認め，肺炎の診断にて同院に入院となった．
カルバペネム系，クリンダマイシン系抗菌薬にて加療さ れたが，両側肺野に新たな浸潤影が出現し，精査・加療 目的で 4 月 2 日に当科転院となった．
入院時現症：身長 164.5 cm，体重 64.0 kg，体温 39.5℃，
脈 拍 86
!
分，整，血 圧 114!
60 mmHg，意 識 清 明．チ ア ノーゼを認める．貧血，黄疸なし．呼吸音，全肺野に喘 鳴を聴取し，両側下肺野に水泡性ラ音を聴取した．心音，異常所見なし．腹部異常なし．四肢異常なし．神経学的 に特記すべきことなし．
入院時検査成績（Table 1）：WBC 15,720!
µl，分画で
は好中球 77％ と増加を認めた．動脈血ガス分析では，室内気において PaO2 60.9 Torr，PaCO2 37.8 Torr と著 明な低酸素血症を認めた．血清生化学にて軽度の肝障害 を認め，HCV 抗体陽性であった．CRP 12.0 mg
!
dl と強 い炎症反応を認めた．免疫学にてβ
-D グルカン 45.6 pg!
ml と上昇を認め，MPO-ANCA，PR 3-ANCA は共に陰 性であった．血清アスペルギルス抗原は陰性であったが，アスペルギルス抗体は陽性であった．また，IgE は 2,282 IU!ml と上昇していたが，アスペルギルス特異的 IgE の上昇は認めなかった．アスペルギルス皮内反応も陰性 であった．喀痰検査では，培養にて
Aspergillus fumigatus
陽性であった．●症 例
急速に多彩な病態を呈した肺アスペルギルス症の 1 例
森脇 篤史 萩本 直樹 綿屋 洋 吉見 通洋
中島 信隆 前山 隆茂 桑野 和善 中西 洋一
要旨：症例は 63 歳，男性．平成 13 年 3 月下旬に発熱，喘鳴，咳嗽が出現，近医にて肺炎と診断され抗生 剤投与を受けたが改善を認めなかった．喘鳴，胸部 CT にて中枢気管支に沿った浸潤影，喀痰検査にて
As-
pergillus fumigatus
を認め，血清 IgE 上昇も認めたことからアレルギー性気管支肺アスペルギルス症を疑った．喘鳴を伴う進行性の呼吸不全に対し，ステロイド療法を施行した．喘鳴は消失したが，胸部 CT にて新 たに空洞を伴う多発浸潤影の増強を認めたため，侵襲性肺アスペルギルス症を疑い，抗真菌剤の投与を開始 した．全身性血管炎等の鑑別のため加療途中で開胸肺生検を施行したが，器質化肺炎の所見のみであった．
その後，抗真菌剤の投与にて病状は安定した．約 3 週間という短期間でアレルギー性気管支肺アスペルギ ルス症から侵襲性肺アスペルギルス症へ進展したと思われる稀な 1 例であった．
キーワード：アレルギー性肺アスペルギルス症，侵襲性気管支肺アスペルギルス症，全身性血管炎 Allergic bronchopulmonary aspergillosis，Invasive broncho-pulmonary aspergillosis，
Systemic vasculitis
〒812―8582 福岡市東区馬出 3 丁目 1 番 1 号 九州大学大学院医学研究院附属胸部疾患研究施設
（受付日平成 15 年 8 月 1 日）
Table 1 Laboratory data on admission
ChE 25 U/l
Hematology
T-chol 97 mg/dl
RBC 391 × 104 /μl
TG 98 mg/dl
WBC 15,720 /μl
Glucose 95 mg/dl
Neut 77.0 %
Na 132 mmol/l
Lymp 10.1 %
K 4.8 mmol/l
Mono 11.6 %
Cl 57 mmol/l
Eos 1.0 %
Ca 8.1 mg/dl
Baso 0.3 %
CRP 12.0 mg/dl
Hb 12.7 g/dl
Immunology Plt 23.8 × 104 /μl
β-D glucan 45.6 pg/ml Biochemistry
MPO-ANCA （−）
TP 6.8 g/dl
PR3-ANCA （−）
Alb 2.9 g/dl
Aspergillus-Ag （−）
BUN 15 mg/dl
Aspergillus-Ab （＋）
CRE 0.6 mg/dl
HCV-Ab （＋）
UA 3.2 mg/dl
IgE 2,282 IU/ml
TB 0.7 mg/dl
ABGs（room air at rest）
DB 0.3 mg/dl
pH 7.437
AST 51 U/l
PaCO2 37.8 torr
ALT 27 U/l
PaO2 60.9 torr
LDH 492 U/l
SaO2 91.7 %
ALP 316 U/l
Sputum culture Aspergillus fumigatus γ-GTP 29 U/l
PCR（Bronchial washings） Aspergillus（＋）
入院時胸部 X 線（Fig. 1）：両側上〜中肺野，左下 肺 野に気管支に沿った多発性浸潤影を認めた．肺野末梢に も浸潤影を認めた．右上肺野縦隔側には結節状にみえる 陰影も認めた．
また，患者が平成 12 年 4 月に撮影した健康診断時の
胸部 X 線では既存肺構造の破壊を示唆する所見はなく，
正常であった．
入院時胸部 CT（平成 12 年 4 月 2 日）（Fig. 2A）：中枢 側 に 気 管 支 血 管 束 に 沿 っ て 浸 潤 影 を 認 め，末 梢 側 に ground glass opacity を認めた．写真には示していない が，胸部レントゲン上右上肺野縦隔側に認める大結節状 陰影は気管支に沿った浸潤影の集蔟であった．
気管支鏡所見（平成 12 年 4 月 3 日）：細胞診において 多数の好中球を認め，培養にて
A. fumigatus
を検出した．また気管支洗浄液のアスペルギルス PCR も陽性であっ た．
入院後経過：入院時，喘鳴が強く，喀痰より
Aspergil- lus
spp. を検出し，気管支洗浄液の PCR 陽性，胸部 X 線写真にて中枢気管支辺縁，両側肺野に浸潤影を認めた こ と か ら ア レ ル ギ ー 性 気 管 支 肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症（ABPA）を疑った．喘鳴を伴う低酸素血症が著明であっ たためメチルプレドニゾロン 500 mg
!
日を 3 日間施行し た．喘鳴は軽快し，イトラコナゾール（ITCZ）400 mg!
日の投与を開始したが画像上浸潤影は急速に拡大し，次 第に増悪傾向を示した（Fig. 2B）．このとき，薬剤性肺 炎を示唆する所見はなかった．血清アスペルギルス PCR が陽転し，侵襲性アスペルギルス症を疑い直ちに抗真菌 剤アムホテリシン B（AMPH-B）25 mg!
日を追加投与 し，75 mg!
日まで増量した．ITCZ も 600 mg!
日まで増 Fig. 1 Chest radiograph taken on admission量した．治療開始後一週にても画像，炎症所見は改善な く，病変の空洞化も著明で（Fig. 2C）血管炎等の鑑別 のため開胸肺生検を施行した．開胸肺生検（Fig. 3）で は気管支腔内に線維芽細胞と炎症細胞の浸潤と肉芽形成 を認める器質化肺炎の所見であったが，血管炎の所見は 認めなかった．またアスペルギルスの菌糸も認めなかっ た．病理学的には条件は満たさないが，投薬後であるこ と，急速な進展という臨床経過から侵襲型肺アスペルギ ルス症と考えた．AMPH-B は腎機能障害のため中断し たが ITCZ を投与続行したところ，6 月に入り炎症所見 と画像所見の著明な改善（Fig. 2D）を認めたため，ITCZ を減量し 7 月下旬に退院となった（Fig. 4）．その後 ITCZ を漸減し 150 mg
!
日の投与にて平成 15 年 7 月の時点で 再発を認めていない．3．考 察
肺アスペルギルス症は Gefter1），Binder2）らが半侵襲 性，慢性壊死性の概念を提唱して以来大きく 3 型に分け て考えられるようになった．さらに Gefter らが原著で 述べているように，その 3 型は基本的には連続的スペク トラムと考えられ，宿主の免疫状態によってこれらの 3 型間を移行しうる．本例は喘鳴を伴う呼吸困難，発熱で 発症し，中枢気管支周囲の陰影と末梢浸潤影，気管支洗 浄液のアスペルギルス PCR 陽性，喀痰アスペルギルス
Fig. 2 A : Chest CT on April 2, 2001, demonstrating low-attenuation areas bilaterally along the bronchi pre- dominantly in the upper and middle lung. B : Chest CT on April 12, 2001, showing deterioration of the dif- fuse low-attenuation areas. C : Chest CT on April 19, 2001, showing cavitary formations in each low- attenuation area. D : Chest CT on July 9, 2001, showing improvement of low-attenuation areas with cavita- tions.
Fig. 3 Microscopic examination of resected lung speci- men. Intraluminal polypoid fibrinous and fibrous exu- dates in organization. Focally lymphocytic infiltration is prominent.（Original magnification ; ×125）
培養陽性，IgE 高値，
β
-D グルカン高値を示した．末梢 血好酸球正常，アスペルギルス特異的 IgE は陰性，皮 内反応も陰性であり，Rosenberg の診断基準3）を満たさ ず，ABPA と診断はできなかった．しかし，ABPA の 急性発作時には必ずしも好酸球増加を示さない例も見ら れる4）．Rosenberg の診断基準の妥当性については異論 のあるところであるが，本症例のように，ABPA と気 管支炎のいわば中間型が存在し，これらに対する治療と して副腎皮質ステロイドが選択される可能性は充分考え られる．本症例は副腎皮質ステロイド治療後に ITCZ の 投与中にもかかわらず，侵襲性アスペルギルス症に進展 したと考えられ，副腎皮質ステロイドの影響が示唆され る．アスペルギルスに対するステロイドの影響としては，ITCZ への感受性亢進作用5）などの報告もあるが，ハイ ドロコルチゾンの菌増殖促進6），肺胞マクロファージへ の貪食能低下作用7），などの報告があり，重症型移行へ の危険因子と考えられる．本症例では喘鳴を伴う急性呼 吸不全にてやむなく副腎皮質ステロイドを使用したが，
このような短期間の使用においても重症化する危険性を 常に考慮する必要性がある．また，本症例は治療途中で 開胸肺生検を施行し，診断を試みたが器質化肺炎を認め るのみで，病理学的には侵襲性とは診断できなかった．
侵襲性の定義は従来病理組織学的分類が基本であるが，
本症ではしばしば十分な組織標本を得ることが困難なこ とが多い上，本症例のようにある程度状況証拠にて治療 を開始されるケースが多い．今回得られた病理所見もイ トラコナゾール治療 8 日目，さらにアムホテリシン B を追加投与して 5 日目であり，治療による修飾を受けて いたと考えられる．このような場合病理学的な侵襲の診
断は困難である．こういった臨床診断と病理診断の混乱 が本症の治療やデータ集積に少なからず悪影響を及ぼし ている．これに比し，倉島8）らが提唱している臨床疾患 概念は非常に明解である．すなわち
!
Hematogeneous disseminated aspergillosis，"
Acute aspergillus pneu- monia!
traceobronchitis，#
Chronic pulmonary asper- gillosis の 3 型に分類し!
は従来の invasive aspergillosis にあたり病理組織診断によらず，血行性の診断は新しい 抗原検索や PCR 法の導入によって可能としている．本 症例も病理学的には診断できないが，臨床学的には侵襲 性気管支肺アスペルギルス症と考えている．侵襲性アス ペルギローシスの血清抗原診断における PCR 法による 検出は現在 real-time PCR によるものが主体であるが9）当時，当施設では nested-PCR10）を施行していた．本症 例において血清アスペルギルス抗原は全経過を通して陰 性であったが，血清 nested-PCR は平成 12 年 4 月 11 日，
4 月 16 日，6 月 25 日に計 3 回施行し，画像上急性悪化 した時期と一致して 4 月 16 日に陽性化し，他の時期に おいては陰性であった．本症例のように多病型を移行す る場合，画像を含めこれらを総合的に判断する必要性が あろう．
初期に ABPA 様の病態をとり，急速に侵襲性感染症 まで進行した肺アスペルギルス症を経験した．特に職場 や家庭環境内において真菌多量曝露を示唆するような生 活歴もなく，この経過に副腎皮質ステロイド治療が関与 している可能性を充分留意しなければならない．このよ うな症例においては病態，病期の正確な把握が必要であ る．本症例はその後 ITCZ を中心とした治療にて軽快し 現在まで ITCZ を内服中であるが，再燃を認めていない．
Fig. 4 Clinical course
連続的スペクトラムを示す肺アスペルギルス感染症の診 断，治療を考える上で貴重な症例であると考える．
文 献
1）Gefter WB, Weingrad TR, Epstein DM, et al : Semi-invasive pulmonary aspergillosis. Radiology 1981 ; 140 : 313―321.
2）Binder RE, Faling LJ, Pugatch RD, et al : Chronic ne- crotizing pulmonary aspergillosis : A discrete clini- cal entity. Medicine 1982 ; 6 : 109―124.
3）Rosenberg M, Patterson R : Clinical immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmon- ary aspergillosis. Ann Intern Med 1977 ; 86 : 405―
414.
4）Breslin AB, Jenkins CR : Experience of allergic bronchopulmonary aspergillosis : Some unusual fea- tures. Clin Allergy 1984 ; 14 : 21.
5）Ramondenc I, Pinel C, Parat S, et al : Hydrocorti- sone, prednisolone and dexamethasone act on asper- gillus fumigatus in vitro susceptibility to itracona-
zole. Microbios 2001 ; 104 : 17―26.
6）Ng TT, Robson GD, Denning DW : Hydrocortisone enhanced growth of Aspergillus spp. : implications for pathogenesis. Microbiology 1994 ; 140 : 2475―
2479.
7）Schaffner A : Therapeutic concentrations of gluco- corticoids suppress the antimicrobial activity of hu- man macrophages without impairing their respon- siveness to gamma interferon. J Clin Invest 1985 ; 76 : 1755―1764.
8）倉島篤行：非侵襲性アスペルギルス症．化学療法の 領域 1977 ; 13 : 62―69.
9）Kami M, Fukui T, Ogawa S, et al : Use of real-time PCR on blood samples for diagnosis of invasive as- pergillosis. Clin Infect Dis 2001 ; 33 : 1504―1512.
10）Yamakami Y, Hashimoto A, Tokimatsu I, et al : PCR detection of DNA specific for Aspergillus species in serum of patients with invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1996 ; 34 : 2464―2468.
Abstract
A case of rapidly deteriorated pulmonary aspergillosis with various clinical manifestations
Atsushi Moriwaki, Naoki Hagimoto, Hiroshi Wataya, Michihiro Yoshimi,
Nobutaka Nakashima, Takashige Maeyama, Kazuyoshi Kuwano and Yoichi Nakanishi
Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, 3―1―1, Maidashi, Higashiku, Fukuoka 812―8582, Japan
A 62-year-old man with chronic hepatitis was admitted to the hospital because of severe asthma, fever, and a chest radiograph abnormality. He had previously been treated unsuccessfully with several antibiotics in another hospital. The chest radiographs and CT films showed multiple infiltrations along the bronchi and in the peripheral regions of both lungs.
Aspergillus fumigatus
was detected in a sputum culture and the non-specific serum IgE was elevated. Allergic broncho-pulmonary aspergillosis（ABPA）was suspected and then steroids were administered.Although the asthma symptoms improved after the steroid therapy, lung infiltration deteriorated rapidly, affect- ing both lungs, and cavitations appeared. We concluded that invasive aspergillosis had developed from ABPA.
Itraconazole and amphotericin B were administered, resulting in gradual improvements in the bilateral infiltration seen in the chest radiographs. The patient underwent open lung biopsy to rule out systemic vasculitis. The histo- logical diagnosis was organizing pneumonia without vasculitis and without aspergillus or other organisms. The pathological findings resulted from the intensive anti-fungal therapy. There is a possibility that the temporal ster- oid therapy may have affected the conversion of ABPA to invasive aspergillosis.
