はじめに
急性期脳梗塞に対するアルテプラーゼ（rt-PA）静注療 法後の早期症候改善は，閉塞血管の再開通1~8）や長期的 な転帰良好1, 2, 4, 5, 7~12）と関連することが知られている． 一方で，有効再開通後早期には症候改善を認めないも のの長期的に転帰良好となる患者群の存在が知られ， 脳組織の一時的かつ可逆的な気絶状態である“stunned brain syndrome”という概念が提唱されている．末梢循 環障害や虚血再灌流障害13）が原因と考えられ， 治療前の拡散強調画像（diffusion weighted image: DWI）高信号
体積14）との関連が報告されているが，早期症候改善群
との違いは明らかではない．
循環器領域では，虚血による心機能低下が虚血改善 後 も す ぐ に 回 復 せ ず 遷 延 す る 現 象 は stunned myocardium15）と呼ばれ，“stunned brain syndrome”の語 源となった．再灌流による細胞内カルシウム過負荷， フリーラジカルの発生が原因と考えられている．心筋 の stunning の程度は虚血の持続時間や強さと共に虚血 に陥った際の心筋の状態にも左右され，突然の，ある いは繰り返す冠動脈閉塞，運動後などの酸素需要の急 激な増加，心筋梗塞の末梢部分や体外循環時にみられ ることが知られている16）． 今回，我々は急性期脳主幹動脈閉塞に対する血管内 治療により，有効再開通を獲得し 3 カ月後転帰が良好 受付日：2017 年 4 月 3 日，受理日：2017 年 5 月 17 日 1国立循環器病研究センター脳血管内科 2現 岐阜大学医学部附属病院脳神経外科 3国立循環器病研究センター脳卒中集中治療科 4国立循環器病研究センター脳神経内科 5国立循環器病研究センター脳神経外科 ＊〒 501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1 TEL: 058-230-6271 FAX: 058-230-6272 E-mail: nfunatsu@gifu-u.ac.jp doi: 10.16977/cbfm.28.2_257
急性期脳主幹動脈閉塞に対する血管内治療後の
転帰良好例における早期症候改善についての検討
船津奈保子
1, 2＊，早川 幹人
1，山上 宏
3，吉本 武史
4，園田 和隆
1佐藤 徹
5，髙橋 淳
5，長束 一行
4，豊田 一則
1 要 旨 【背景】血管内治療で再開通を得て，3 カ月後転帰良好であった急性期脳主幹動脈閉塞例において，早期症候 改善の意義や関連因子は明らかでない．【方法】2012 年 4 月∼2016 年 3 月の急性期脳主幹動脈閉塞血管内治療 施行連続 173 例のうち有効再開通が得られ 3 カ月後転帰良好（modified Rankin Scale ［mRS］スコア 0–2）に至っ た症例を対象に，early dramatic recovery（EDR，24 時間後の NIHSS スコア 10 以上改善または 0–3）の臨床転帰 への影響，および関連因子を後方視的に検討した．【結果】53 例（年齢 70.3±12.1 歳，女性 17 例，術前 NIHSS スコア中央値 15 ［四分位範囲 11–21］）を対象とした．EDR 群（45 例）は非 EDR 群に比し 3 カ月後 mRS が低く （中央値 1［0–2］ vs. 2［1–2］, p=0.03），白血球数（7826.7±2827.7 vs. 10137.5±3112.2/µl，p=0.03），血清 BUN/Cre 比 （18.1±6.0 vs. 24.7±8.1，p=0.02）が低値であった．多変量解析では血清 BUN/Cre 比が EDR に関連した（オッズ比0.81，95％信頼区間 0.65–0.94）．【結論】血管内治療で有効再開通が得られ 3 カ月後転帰良好であった脳主幹動 脈閉塞例では，血清 BUN/Cre 比低値が EDR に関連し，EDR 例は非 EDR 例に比べて 3 カ月後 mRS スコアが低 かった．
（脳循環代謝 28：257∼263，2017） キーワード : 脳梗塞，血管内治療，再開通，早期症候改善
となった症例を対象として，早期の劇的症候改善例 （early dramatic recovery: EDR）と改善しなかった（非 EDR），いわゆる”stunned brain syndrome”に相当する症 例を比較し，その関連因子を調べた．
方 法
2012 年 4 月から 2016 年 3 月に当施設で血管内治療 を施行した急性期脳主幹動脈閉塞例のうち，発症前 modified Rankin Scale （mRS）スコア 0–2 で，Thrombolysis In Cerebral Infarction （TICI）グレード 2b 以上の有効再 開通を獲得し，3 カ月後に mRS スコア 0–2 に到達した 症例を後方視的に検討した．発症 24 時間後に NIHSS スコアが治療前に比し 10 以上改善，または合計 3 以 下へ改善したものを EDR6, 8）と定義した． EDR 群と非 EDR 群の 2 群間で，年齢，性別，虚血 性脳血管障害の危険因子（高血圧症，糖尿病，脂質異 常症，心房細動，喫煙），脳梗塞／一過性脳虚血発作 の既往，病前 mRS スコア，病前経口抗血栓療法，術 前 NIHSS スコア，DWI における Alberta Stroke Pro-gram Early CT Score（DWI-ASPECTS），ASPECTS+W に
おける W17）に相当する深部白質の DWI 高信号病変の 有無，閉塞血管（近位部閉塞：内頸動脈，中大脳動脈 近位部［起始部から 5 mm 以内］18），椎骨動脈または脳 底動脈の閉塞），脳梗塞病型，治療前血圧，来院時血 液検査所見（白血球，ヘモグロビン，血小板，尿素窒 素［BUN］，クレアチニン［Cre］，推算糸球体濾過量， Dダイマー，C 反応性たんぱく，血糖，LDL コレステ ロール，脳性ナトリウム利尿ポリペプチド，ヘモグロ ビン A1c），rt-PA 静注療法の有無，発症 再開通時間 （発症時刻不明例は最終健常確認時刻を発症時刻とし た），発症 24 時間後，7 日後，退院時の NIHSS スコ ア，退院時および 3 カ月後の mRS スコア，入院日 数，自宅退院の有無を比較，検討した． 血管内治療は，原則的に発症 8 時間以内に治療可能 な， rt-PA 静注療法が適応外もしくは無効例で，術前 NIHSSスコア 8 以上（2015 年 3 月以降は 6 以上），前 方循環閉塞例では ASPECTS 6 以上もしくは DWI-ASPECTS 5以上，後方循環閉塞例では梗塞巣が脳 幹・ 小 脳 の 1/2 を 超 え な い（2015 年 3 月 以 降 は posterior circulation Acute Stroke Prognosis Early CT Score ［pc-ASPECTS： 両側視床，小脳，後大脳動脈領域を各
1 点，中脳，橋を各 2 点とし，10 点満点の減点法でス
コア化］19） 6以上）症例を対象として，主に局所麻酔下
に総大 動脈穿刺により施行された．心原性脳塞栓症 等の塞栓性閉塞に対しては，2010 年 12 月から 2013 年 3月までは Merci リトリーバー（Stryker Neurovascular,
Mountain View, CA, USA），2013 年 4 月から 2014 年 2 月までは Penumbra システム（Penumbra Inc., Alameda, CA, USA），2014 年 3 月から 10 月まではステントリト リーバー，2014 年 11 月以降は Penumbra 5MAX ACE カテーテル（Penumbra Inc.）を用いた“a direct aspiration first pass technique”（ADAPT）20）を第一選択手技とし，
TICI グレード 2b 以上の再開通に至らない場合は，他 の承認されたデバイスに切り替えた．アテローム性動 脈硬化あるいは動脈解離による in situ 閉塞に対して は，血管形成術，ステント留置術を施行した．経動脈 的血栓溶解療法は原則的に行わなかった． 統計学的評価は，カテゴリカル変数はカイ二乗適合 度検定もしくは Fisher 正確確率検定を，連続変数は Mann-Whitney U検定を行い，p<0.05 を有意と判定し た．また，年齢，性別および単変量解析にて p<0.05 となった因子を強制投入した多重ロジスティック回帰 分析により，EDR に関連する因子を同定した．統計解 析には SAS JMP12（SAS Institute Inc.,Cary, NC, USA）を 使用した．
結 果
1．患者背景 対象期間に血管内治療を施行された急性期脳主幹動 脈 閉 塞 連 続 173 例 の う ち，53 例 を 対 象 と し た（Fig. 1）．平均年齢 70.3±12.1 歳，女性 17 例（32％），心原性 脳塞栓症 36 例（68％）であった．術前 NIHSS スコア中 央値は 15［四分位範囲 interquartile range: IQR 11–21］ で，rt-PA 静注療法は 30 例（57％）で施行されていた．Fig. 1．登録患者の詳細
mRS: modified Rankin Scale, EVT: endovascular therapy, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, TICI: Thrombolysis In Cerebral Infarction
EDRは 45 例（85％）に認められた． 2．EDR 群と非 EDR 群の比較（Table 1）
EDR 群と非 EDR 群では，年齢，性別，虚血性脳血 管障害危険因子や病前抗血栓療法の有無，治療前血 圧，画像所見や閉塞血管，発症 再開通時間に有意差 は認めなかった．EDR 群は非 EDR 群に比べ，重症の 傾向（術前 NIHSS スコア中央値 17 vs. 12, p=0.07）にあ り，血液検査所見で白血球数が少なく（7826.7±2827.7 vs. 10137.5±3112.2/µl，p=0.03），血清 BUN 値（17.9±8.3 vs. 23.5±7.6 mg/dl，p=0.04），BUN/Cre 比（18.1±6.0 vs. 24.7±8.1，p=0.02）が低値であった． Table 1．患者背景 n （％） EDRあり（n=45, ％） EDR なし（n=8, ％） p値 男性 32（71） 4（50） 0.25 年齢，平均 ±SD 71.4±11.6 63.9±13.7 0.12 DWI-ASPECTS，中央値［IQR］ 8［7–10］ （n=38） 8［6–9.3］（n=7） 0.60 深部白質 DWI 病変あり 23/38（59） 4/7（67） 1.00 近位部閉塞 28（62） 5（63） 1.00 閉塞血管 0.53 内頸動脈 14（31） 1（13） 中大脳動脈 25（56） 6（75） 脳底動脈 6（13） 1（13） 心原性脳塞栓症 32（71） 4（50） 0.25 アルテプラーゼ投与 25（56） 5（63） 1.00 高血圧症 31（69） 6（75） 1.00 糖尿病 4（9） 1（13） 0.57 脂質異常症 17（38） 2（25） 0.70 心房細動 30（67） 3（38） 0.14 喫煙 10/43（23） 1/8（13） 0.67 脳卒中／TIA の既往 6（13） 0（0） 0.57 病前抗血小板療法 14（31） 1（13） 0.42 病前抗凝固療法 12（27） 1（13） 0.66 発症 再開通時間（分），中央値［IQR］ 254［192–362］ （n=41） 363［213.3–530.8］（n=8） 0.17 治療前収縮期血圧（mmHg），中央値［IQR］ 151［127.5–164］ 126［113.5–182］ 0.18 治療前拡張期血圧（mmHg），中央値［IQR］ 80［74–90.5］ 71［55.3–87.5］ 0.15 治療前 NIHSS スコア，中央値［IQR］ 17［11.5–21］ 12［11–15］ 0.07 WBC（/µl） 7826.7±2827.7 10137.5±3112.2 0.03 Hb（g/dl） 12.9±2.1 13.2±2.2 0.86 Plt（×104/µl） 19.1±8.2 21.6±4.1 0.06 BUN（mg/dl） 17.9±8.3 23.5±7.6 0.04 Cre（mg/dl） 1.1±1.1 1.0±0.4 0.94 BUN/Cre 18.1±6.0 24.7±8.1 0.02 eGFR（ml/分/1.73 m2） 68.5±29.8 56.0±31.7 0.37 Dダイマー（µg/ml） 2.4±2.6 （n=40） （n=5）2.7±2.5 0.56 CRP（mg/dl） 1.2±3.3 （n=43） （n=8）0.6±1.1 0.81 Glucose（mg/dl） 126.6±29.5 140.3±22.8 0.12 LDL-Cho（mg/dl） 102.0±26.3 124.4±36.1 0.095 BNP（pg/ml） 351.8±554.0 （n=42） 336.4±405.9（n=8） 0.63 HbA1c（％） 5.8±0.5 （n=41） （n=8）5.8±0.6 0.99 EDR: early dramatic recovery, DWI: diffusion-weighted image, ASPECTS: Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score
3．EDR に関連する因子（Table 2）
年齢，性別および単変量解析で p<0.05 であった白 血球数，血清 BUN/Cre 比を強制投入（BUN は BUN/
Cre比と交絡するためモデルに含まず）した多重ロジス ティック回帰分析では，血清 BUN/Cre 比低値が EDR と有意に関連した（オッズ比 0.81, 95％信頼区間 0.65– 0.94）． 4．EDR の有無と転帰（Table 3） EDR 群は非 EDR 群に比べ重症の傾向にも関わら ず，発症後 7 日目の NIHSS スコア（中央値 1［0–1］ vs. 4.5［3.3–5.8］，p=0.0004）， 退 院 時 NIHSS ス コ ア（0 ［0–1］ vs. 1.5［0.3–3］，p=0.04），3 カ月後の mRS スコア （1［0–2］ vs. 2［1–2］，p=0.03）が低く，自宅退院が高率 で（69％ vs. 13％，p=0.004），入院日数も短い傾向に あった（20［14.5–25］日 vs. 29［20–33.8］日，p=0.06）．
考 察
本検討では，血管内治療により有効再開通を獲得し 3カ月後転帰良好に至った急性期脳主幹動脈閉塞例に おいて，EDR として定義された早期症候改善は 85％ に認められ，多変量解析で血清 BUN/Cre 比低値が EDRと関連した（オッズ比 0.81，95％信頼区間 0.65– 0.94）ことが明らかとなった． 再開通治療後の早期症候改善および“stunned brain syndrome”の既報を Table 4, 5 にまとめた．早期症候改 善には様々な定義があるが，その割合は 22∼40％1~12） とされ，Felberg ら2）は再開通を得た場合，58％に認め られたと報告している．早期症候改善に関連する因子 と し て は， ASPECTS 高 値7, 8, 11, 12）， 深 部 白 質 の 術 前 DWI高信号域がないこと11），発症から治療までの時間 が短いこと6, 9, 11, 12），女性，高血糖でないこと10）が， “stunned brain syndrome”に関連する因子としては，乏 しい側副血行，脳浮腫，末梢循環障害，no-reflow phenomenon，再灌流障害13），術前 DWI の高信号体積が大きいこと14），石灰化などの動脈硬化による血管反
応性低下，贅沢灌流21）等が報告されている．本研究で
は，EDR 群，非 EDR 群で血清 Cre 値や推算糸球体濾 過量に差を認めず，非 EDR 群で EDR 群に比べ有意に
BUNが高値であった．腎性の要素を除外する目的で
血清 BUN/Cre 比で検討したところ，早期症候改善と の有意な関連が見出された．Stunned brain syndrome と 捉えられる非 EDR 群における血清 BUN/Cre 比の増加 は， 運 動 誘 発 性 虚 血 や 体 外 循 環 後 の stunned myocardiumの病態16）と類似した，体液量減少による脳 および全身の末梢循環不全や蛋白異化亢進に伴う酸素 消費量の増大と関連している可能性がある．本研究結 果は，急性期再開通治療と並行して行う全身管理の重 要性も示唆するものである．前向き研究による知見の 確立が期待される． 多くの既報で早期症候改善が良好な転帰を予測する とされているが，3 カ月後転帰良好例のみを対象とし た本検討では，EDR 群は治療前 NIHSS スコアが高い （中央値 17 vs. 12, p=0.07）にも関わらず，非 EDR 群に 比して自宅退院率（69％ vs. 13％, p=0.004）が高率で，3
Table 3．Early dramatic recovery の有無と転帰
中央値［IQR］ EDRあり（n=45） EDRなし（n=8） p
7日目 NIHSS スコア 1［0.1］ 4.5［3.3–5.8］ 0.0004 退院時 NIHSS スコア 0［0–1］ 1.5［0.3–3］ 0.04 退院時 mRS スコア 1［1–2］ 2［1–3］ 0.03 3カ月後 mRS スコア 1［0–2］ 2［1–2］ 0.03 入院日数 20［14.5–25］ 29［20–33.8］ 0.06 自宅退院，n（％） 31（69） 1（13） 0.004
EDR: early dramatic recovery, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, mRS: modified Rankin Scale
Table 2．Early dramatic recovery に関連する因子
オッズ比（95％ 信頼区間） p値
年齢 1.09（0.99–1.23） 0.058
性別（男性） 1.06（0.15–9.79） 0.94
WBC 0.99（0.99–1.00） 0.47
カ月後 mRS スコアも低値（中央値 1［0–2］ vs. 2［1–2］, p=0.03）であった．EDR は 3 カ月後転帰良好例におい てもより良好な転帰と関連する可能性が示された． 本研究の limitation として，少数例の後方視的研究 であるため種々のバイアスが生じ得ること，発症時刻 不明例が混在していること，半定量的梗塞体積評価で ある DWI-ASPECTS での検討は行ったが，DWI 高信 号体積の評価を行っていないこと，側副血行の発達具 合の評価を行っていないことが挙げられ，今後の症例 の蓄積と詳細な評価が必要である．
結 語
当院で急性期脳主幹動脈閉塞に対し脳血管内治療を 行い，有効再開通により長期的に転帰良好となった 53 例中，45 例には早期症候改善を認めたが，8 例は遅れ て症候が改善した．早期症候改善には血清 BUN/Cre 比低値が関連していた．脳梗塞発症時の病態の違いが Table 4．早期症候改善に関する既報のまとめ 著者 発表年 治療 NIHSS定義（24 時間後のスコアの改善） 割合（％） 転帰への影響 関連因子 Alexandrov1） 2000 rt-PA+TCD ≥10，計 0 40 89％が良好 再開通Felberg2） 2002 rt-PA ≥10， 計 3 以 下（rt-PA
投与終了時） 22 24帰も良好時間後，長期的な転 再開通 Brown9） 2004 rt-PA ≥8，計 0 31 3カ月後の mRS スコア 0–1に関連 若年，短い発症 治療時間 Saposnik10） 2005 rt-PA ≥8，計 1 以下 28 3カ月後の mRS スコア 0–1，短い在院日数 女性，血糖値<8 mmol/l，24時間後の皮質梗塞なし （CT）
Mikulik3） 2007 rt-PA+TCD 40％ 以 上（rt-PA 投 与
終了時） 完全再開通
Nam4） 2009 IV t-PA and/or IA UK 20％以上 27 3カ月後の mRS スコア 0–2と関連 再開通，内頸動脈先端部閉塞のないこと，出血性 変化のないこと Kawano11） 2010 rt-PA ≥10，計 2 以下 37 90日 後 の mRS ス コ ア 0–1に関連 DWI-WCTS，短い発症 治療時間がない，高 ASPE-Kharitonova5） 2011 rt-PA 計 1 以下 90日後 mRS スコア 0–2 再開通 Mazighi6） 2012 I V / I A r t P A , MET ≥10，計 3 以下 29.4 3カ 月 後 mRS ス コ ア 0–1，治療 24 時間後の 少ない出血性変化 再開通度，短い発症 再開 通時間
Aoki7） 2013 rt-PA ≥10，計 1 以下 24 DWI-ASPECTS ≥7，早期
再開通 Apoil12） 2013 rt-PA 40％ 以 上（rt-PA 投 与
終了時） 23 24カ 月 後 の mRS ス コ ア時間後の再開通，3 0–1 治 療 前 NIHSS ス コ ア 低 値， 発 症 治 療 時 間<120 分，DWI-ASPECTS ≥6 Rocha8） 2014 rt-PA ≥10，計 3 以下 23 3カ 月 後 mRS ス コ ア 0–2 高 ASPECTS，再開通 NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, TCD: transcranial Doppler, mRS: modified Rankin Scale, IV: intravenous, IA: intra-arte-rial, UK: urokinase, DWI: diffusion-weighted image, ASPECTS: Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, MET: mechanical endovascular therapy
Table 5．Stunned brain syndrome に関する既報のまとめ
著者 発表年 治療 定義 割合 関連因子
Alexandrov13） 2004 rt-PA 24時 間 後 の NIHSS ス コ ア改善 4 以下かつ 3 カ月 後の mRS スコア 0–2 再開通例の 14％ 側副血行が乏しいこと， 脳浮腫，末梢循環障害， no-reflow phenomenon，虚 血再灌流障害 Bang14） 2011 IV，IA，血栓回 収，PTA，ステ ント 24時 間 後 に 40 ％ 以 上 の NIHSSスコア改善なく， 90日後の mRS スコア 0–2 全体の 40％ 術前 DWI 高信号体積が大 きいこと
NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, mRS: modified Rankin Scale, IV: intravenous, IA: intra-arterial, PTA: percutaneous transluminal angioplasty, DWI: diffusion-weighted image
症候改善までに要する時間の違いに関連する可能性が ある．
本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献
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Abstract
Early dramatic recovery after successful endovascular reperfusion
for acute cerebral major artery occlusion
Naoko Funatsu
1, 2, Mikito Hayakawa
1, Hiroshi Yamagami
3, Takeshi Yoshimoto
4, Kazutaka Sonoda
1,
Tetsu Satow
5, Jun C. Takahashi
5, Kazuyuki Nagatsuka
4, and Kazunori Toyoda
1 1Department of Cerebrovascular Medicine, National Cerebral and Cardiovascular Center,
Osaka, Japan
2
Department of Neurosurgery, Gifu University Hospital, Gifu, Japan
3Division of Stroke Care Unit, National Cerebral and Cardiovascular Center,
Osaka, Japan
4
