（シンポジウム　悪性リンパ腫）悪性リンパ腫の放射線治療

シンポジウム 悪性リ．ンパ腫 〔東女医大誌 第63巻 第4号頁381∼388平成5年4月〕

悪性リンパ腫の放射線治療

 東京女子医科大学 放射線科臨床腫瘍部 オオカワ  トモピコ  タナカマ キ コ   キ タ

大川 智彦・田中真喜子・喜多みどり

（受付平成5年1月8日目

Radiotherapy for Mahgnant Lymphomas

   Tomohiko OKAWA， Makiko TANAKA and Midori KITA

Division of Clinical Oncology， Department of Radiolqgy， Tokyo Women’s Medical College   There were great changes of treatment strategies and treatment results of malignant lympholha in this 50 years． Especially these 20 years， the changes have㏄curred rapidly． In 1930’s malignant lymphomas were uncurable diseases． After 1940 advancing radiation treatment machines and radiation．technique， the treatment results of limited disease were improved． And with the advancement of combination c恥emotherapy in 1970’s， malignant豆ymphon車as have been curable disease． The 5・year survival rate of Hodgkin’s disease is over 9096 and that of non・Hodgkiゴs lymphomas are 50∼70％now． Strong treatments have some risk of late complications． We have to consider the adequate and certain therapy for this curable dis6ase without severe complications．  1．はじめに  わが国における悪性リンパ腫による死亡率は 1985年の統計では全悪性腫瘍による死亡の2．33％ を占めており，欧米に比べて低率であるが，年々 増加傾向にある．わが国では80∼90％が非ポジキ ンリンパ腫であり，ポジキンリンパ腫が35∼55％ を占める欧米とは異なっている．また，予後良好 な濾胞性リンパ腫が少なく，禰漫性，T細胞型が 多いこともわが国の特徴である．悪性リンパ腫の 治療成績は1940年代以降の放射線治療装置や照射 技術の進歩によって向上し，1970年代以後の多剤 併用化学療法の導入や放射線と化学療法との併用 によって，さらに向上した．最近の報告では5年 生存率はホジキンリンパ腫では90％以上，非ポジ キンリンパ腫でも50∼70％とされている．  2．病因  悪性リンパ腫の発生には宿主の免疫不全状態が 強くかかわっており，原発性免疫不全症候群，臓 器移植後，自己免疫疾患，AIDSの患者に高率に発 症する．現在，リンパ腫の発生に直接関与してい ることがわかっているのはHTLV−1（human T・ cell leukemia virus type I）とEBV（Epstein− Barr virus）である． ATL（adult T−celi lymphoma）はHTLV−1がT・cellに感染し腫瘍化 するとされている．しかし，キャリアがすべて発 症するわけではなく，さらになんらかの要因が加 わらなけれぽ発症しないようである．・ミーキット リンパ腫はB細胞の腫瘍化であるが腫瘍細胞の

95％にEBVのDNAが証明されている．しかし，

EBVが証明されないものもある、  3．組織分類  1）ポジキンリンパ腫  現在，ひろく用いられているのはRye（1966） による分類で4つの亜型に分けられている．すな わち，リンパ球優位型lymphocytic predomi・ nance（LP），結節硬化型nodular scleros圭s（NS），

表1 ポジキン病における病理組織型，病期と予後との関係 病理組織型 頻度_i％） 性別 1，II期症例の比率（％） B症状の比率 @ （％） 5年生存率@（％） ｶ存率（％）5年目再燃 リンパ球優位型（LP） 巨ﾟ硬化型（NS） ｬ合細胞型（MC） 潟塔p球減少型（LD） M＞F l〈F l＞F l＞F 80 U0 S0 P0 95 X0 W0 V0 90 V0 V0 S0 真崎規江：標準放射線医学第4版．p817，医学書院，東京（1992）より 表2 Rappaport分類， Working Formulation， LSG分類の比較 Rappaport分類 Working Formulation LSG分類 D・WDL A．sma111ymphocytic D−small Low grade、 N・PDL B．F−small cleaved F−medium

N−mixed C．F・mixed F−mixed

N−h三st， _{D．F−large F−1arge} Intermediate @．grade D・PDL c・mixed E，D・small cleaved      − e。D・mixed D・medium c．mixed

D．hist， _G。D−larg D−1arge

H．large・IBL pleomorphic High grade 1ymphoblastic 1．監ymoblastic lymphoblastic

undiff， J．sma11 non・cleave Burkitt’s

混合細胞型mixed cellularity（MC）∫リンパ球減 少型lymphocytic depletion（LD）である，組織 型によって発生頻度が異なり，予後に差がある（表 1），  2）非ポジキンリンパ腫  非ポジキンリンパ腫の組織分類は様々の変遷を 経てきた．1970年代にはRappaport分類を中心に Lukes℃onins， Kiel分類などが提唱されたが，今

日ひろく用いられているのは国内では

Lymphoma Study GroupによるLSG分類

（1979），国際的にはWorking Formulation of non−Hodgkin’s Lymphoma for Clinical Usage （WF 1980）である． WFとLSGはよく対応して おり相互に変換可能である．しかし，LSG．はATL をpleomorphicとし，小児に多いリンパ芽球型と Burk呈tt型を独立させ， diffuse large ce11の中に

B・immunoblasticとT−immunoblasticおよび

undifferenciated non−Burkittを含めているので 変換する際に注意を要する（表2）．  4．発生部位と進展形式  1）ポジキンリンパ腫  リンパ節初発であることがほとんどである．頸

部リンパ節腫大で気づくことが最も多く

（60∼80％），90％は上半身のリンパ節腫大であり， 腹部，鼠径部のリンパ節腫大で発現するのは10％ 程度である（図1）。一般にワルダイエル輪，消化 器，肝脾に初発することは少ない．とくに，結節 硬化型では縦隔リンパ節に初発する症例が少なく ない．ポジキソ病の進展様式は，初発病巣から隣 接領域への比較的連続的に進展する傾向があり， 非ポジキソリンパ腫と異なる．  病期分類はAnn Arbor分類（1971）が用いられ ている．  2）非ポジギンリンパ腫  ポジキンリンパ腫以外のりソバ組織に由来する 腫瘍の総称であり，前述したごとく種々の組織分 類がある．非ポジキソリンパ腫はリンパ節腫大を 主症状とし，リンパ節領域とともに，ワルダイエ ル輪や消化管，皮膚，軟部組織，骨などにも初発 する．進展様式もポジキンリンパ腫と異なり，非 連続的にしぼしば進展し，extranodal region（軟 部組織，胃，小腸，睾丸，眼窩など）や骨髄，肝， 脾への進展も少なくない．また，ポジキンリンパ 腫に少ない腸間膜リンパ節へもしぼしぼ進展す

Reufa，＿＿ 一．＿＿

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一Parlcardium  Subcutaneous  εpidural  Bone  Marrow ㊥Misc・llane・us   図1 ポジキン病における初診時病変部位 Kaplan HS， Dorfman RF， Nelson TS et a1：Staging laparotomy and splenectomy in Hodgkin’s disease： Analysis of indications and patterns of involvement in 285 consecutive， unselected patients， Natl Cancer Inst Monogr 36：291，1973より． 一一。，．一lantle一一一・

〈紅

a         b 図2悪性リンパ腫とくにポジキン病に対する  tota1・lymphoid radiotherapy  いわゆるmantleおよび逆Y照射である．脾につい  ては手術時の印づけ“marking”により行う．  Kaplan HS：Cancer Res 36：3863−3878，1976より． る．また，白血化の頻度も高く，とくに小細胞型 に多い．  5．治療法  1）ポジキンリンパ腫  ポジキンリンパ腫の治療は，放射線治療の進歩 とともに著しい効果をあげ，治療方式はほとんど 完成されている．すなわち，両頸部，両腋窩，縦 隔を含むマントル照射野と，脾臓を含む上腹部か 100 80 琶 匿60 這 § §・・ § 匡 20 ’RecurreRces Total fields Raユθ

←

76／97 78％ 、 、 、 、 、 、 147！243 60％ 、 、 、  ’ T8／121 48％ 、 、 、 、 120／342 35％ 、 、

十

53／206 26％ 、 、 、 、 、 、 、 24／208 1L5％ 、 、 朗 4！91 4．4％ 0 図3 1，000     2，000     3，00G    4▼000   Dose in roentgens． ポジキン病における放射線治療線量と再発率 この図よりポジキソ病に対しては少なくとも 3，500∼4，000Rが必要であることがわかる． Kaplan HS：Cancer Res 26：1221−1224，1966より． ら大動脈周囲リンパ節から骨盤領域にいたる逆

Y字型照射野よりなる全リンパ節照射total

lymphoid irradiation：TLIがそれである（図2）． これは主として1，IIおよびIIIA期に用いられ， さらに組織亜型，全身症状の有無，年齢を考慮し， 化学療法が併用される．線量は1回1．5∼2Gy週 5回法で，一般には総線量40∼45Gyを照射する のが基本である．これにより高率に治癒が得られ る（図3）．罹患部でない部分では35∼40Gyでよ い．上半身の1，II期ではまずマントル照射が行 われる．TLIを行う場合には，3∼4週の回復期 間ののちに逆Y字型照射野での照射を行う．III， IV期では化学療法が主体であるが， IIIA期で下腹 部に病巣のないもの，脾臓に浸潤．のないものでは 放射線単独治療でも良い成績が得られる（表3）． IIIB， IV期の治療成績は近年の化学療法の進歩に より飛躍的に向上した．代表的な多剤化学療法は MOPP（nitr6gen mustard， vincristine， procar− badine， predonine）であるが，最近ではABVD （doxorubicine， bleomycine， vinblastine， decarb− azine）との交代療法がさらに成績を向上させた．  2）非ポジキンリンパ腫  治療方針は初発部位，病理組織型，病期，巨大 腫瘤の有無，全身症状の有無などによって決まり，

表3 Radiation therapy alone in the treatment of stage lllA Hodgkin’s disease

Survival（％） Freedom from_{窒?撃≠垂唐?i％）}

No． of

垂≠狽奄?獅狽

Accrual

凾?＝us Subgroup Treatment

Institution 5−yr 7・8・ンr 10・yr 5・yr 7・8−yr 10−yr Staging laparotomy not performed routinely Royal Marsden CALGB7451 59 29 1963−1985 1974−1981 aU IIIA all IIIA Staging】aparotomy performed routinely−all mA included Stanford Collaborative Yale 99 85 48 1968−1980 1969−1976 1966−1975 all IIIA all IIIA all IIIA Total nodal TLI（low dose liver if S十） TLI TLI ．Staging重aparotomy performed routinely−results in selected subgroups 86 68 86   76   70

  61

80   60 49 39噛 38 62  ．60  54

  43

35   35 UniVerSity Of 63 1969−1983 IIIIA

TH

88ホ 79† 57串  51 Pennsylvania JCRT

MPA

78  78† 54   54

Stanford 46 1968−1980 minimal TLI十豆ow dose 93      80 82      80 University _{hepatic irrad玉ation} University of 26 1975−1983 TLI十low dose 89  89 72  72 Minnesota hepatic irradiation TLI＝totaHymphoid irradiation， MPA：mantle十paraaorticlsplenic pedicle irradia匙ion ＊Data estimated from pub】量shed curves， †Survival excludes death from intercurrent causes， Perez CA， Brady LW：Princlples and practice of radiation oncology，2nd ed， Lippincott， Philadelphia（1992）より． ホジキンリンパ腫の場合と同様に限局型では放射 線治療を主体に，進展型では化学療法を主体に決 められる．しかし，その病型は多様であり治療方 針は意見の一致がみられていないところも多い．  （1）軽度悪性群  1，II期では病巣部位への放射線治療単独でよ く制御される．III， IV期では化学療法が主体であ るが，低線量：全身照射でも化学療法に匹敵する効 果が得られる．軽度悪性群は進行が遅く，無治療 でも長期生存するものが多い．Horningら正）は無 治療でも5年生存率は82％，10年生存率73％と報 告している．診断から治療を要する症状が出現す るまでの期間は平均3年かかり，自然退縮も23％ にみられ，median Survivalは11年であったとい う．したがって，高齢者や重篤な合併症をもつ症 例では対症的治療のみ行うことが多い．Young ら2）はIII， IVの期の患者で，症状が出てから対症的

治療をするwatchful waitingと化学療法

（ProMACE−MOPP）とTLIの強力な治療の無作

為試験を行った．4年生存率では2寸間に差はな かったが無病生存率は治療群で良好であり，長期 観察の結果が待たれる．  （2）中等度悪性群  IA期でbulky massのないものでは局所の放 射線治療のみで高率に治癒する．II期で両側性の リンパ節腫大，下頸部リンパ節腫大，bulky mass の．ものでは放射線治療単独では他部位への再燃率 が高く化学療法が必要である．III， IV期は化学療 法を行う．bulky massのあった部位には照射した ほうがその部位からの再燃は少ない．しかし，再 燃時には他部位にも再燃しておりbulky lesion からのみということはほとんどなく照射を疑問視 する報告もある3｝．  （3）高度悪性群  病期にかかわらず強力な化学療法を行う．早期 のものでは化学療法後に病巣部に照射し良い成績 が報告されている4）．  6．照射法  リンパ節初発やワルダイエル輪初発の場合には 隣接するリンパ領域すべてを含めて照射する．ワ ルダイエル輪初発では上，中咽頭および上頸部領 域を中心とした照射と，下頸部および両鎖骨上窩 の照射野に分けて行われることが多い．このとき， 両照射野のつなぎめの脊髄線量が多くならないよ

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 a       b      図4 Waldeyer’s ring原発悪性リンパ腫に対する照射法 a M．D． Anderson病院 Fuller LM：Am J Roentgenol 99：340−351，1967より． b 癌研病院 金田：臨床放射線18：897−909，1973より． 照射野の上縁をななめにカットする．◎印は重要なリンパ節の位置を示した．脊髄を 除外することはできない． うに前方から正中ブロックを必ずいれる（図4）． 頸部リンパ節初発の場合にも同様の照射野をとる ことが多い．照射単独の場合は1回1．8Gyで総線 量40Gy程度を照射する．腫瘍が大きい場合には 病巣に絞って10Gyくらい追加する．ワルダイエ ル輪に限局しているものや上頸部リンパ節までで は，両鎖骨上窩までの照射で十分であろうと考え られているが，ワルダイエル輪と両側または片側 の下頸部リンパ節まで進展している例ではマント ル照射を要するものと考えられる．  ワルダイエル輪以外の節外性リンパ腫の場合， 腫瘤部位とその周囲を広く含めて照射し隣接リン パ領域を含めないことが多い．しかし，甲状腺の 場合には全頸部，上縦隔を照射する（図5）．また， 消化管初発例では，腸間膜リンパ節に進展してい ることが多く，術後照射をする場合には全腹部照 射を行う（図6）．  非ポジキンリンパ腫では化学療法を併用するこ とが多いが，一般に照射野が広いため同時併用は 副作用による障害が大きく避けるべきである，適 正な組み合わせ時期，薬剤，投与量などの配慮が 必要である．  7．成績  1）ポジキンリンパ腫  最も多くの患者を扱っているStanford大学の 図5 甲状腺初発非ポジキンリンパ腫の照射野 治療成績を図7に示す．1，II期の5年生存率は 90％以上，III， IV期では70∼80％を示している．  2）非ポジキンリンパ腫  組織型により予後に大きな差がある．諸家の報 告では軽度悪性群の放射線単独の成績は5年生存 率80∼95％である（表4）．化学療法を併用した成 績は生存率では差がみられないが非再燃生存率が 改善しており治癒に導く可能性があるとする報告 もある．中等度悪性群の放射線治療成績は1期で は5年生存率70％くらいであるがII期では約50％ と不良である（表5）．化学療法との併用では生存

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＼ _／        ↑03．000cGy      To 1，500 cGy       ． To 4，500 cGy  図6 Schematic drawing of a multi丘eld abdominal radiation techn孟que This technique uses three sets of radiation丘elds． Perez CA， Brady LW：Principles and practice of radiation oncology，2nd ed． Lippincott， Philadelphia（1992） より． 100 80 60 40 20 蓄

9100

臣 一●、 FREEDOM FRO納RELAPSE 80 60 40 20 91；鴛ll；ll．傷1； ■SτAGE適「IB ｛135〕 OSTAGE IV  ｛141） SURVIVAL     0   2   4   6   8  10  12  14       YEARS  図7 Hodgkin’s disease Stanford 1974−1988 Actuarial freedom・from・relapse and survival rates of 1．231 patients treated for Hodgkin’s disease at Stanford University between 1974 and 1988． Num・ ber of patients in each stage is shown in parenth・ eses． All causes of death are included in the survival analysis．（Hoppe RT：Radiology 169：297，1998） 率，非再燃生存率ともに放射線単独治療の成績を 上回っている（表6）．  8．障害  1）急性障害  放射線によるものは照射野内の炎症がほとんど であり，一過性で治療後には回復する，しかし， 線量が多くなると，唾液腺障害など完全には回復 しないものもある．また，化学療法と併用した場 合にはenhancement factorが大きくなり照射野 内臓器に強い急性反応をひき起こすことがある．  2）晩期障害  治療後数ヵ月から数年を経過してから起こる不 可逆性の変化である．悪性リンパ腫の放射線治療 は他の固形腫瘍に比べ五線：量がそれほど多くない ため軟部組織の高度の線維化や潰瘍形成などは起 こさない．甲状腺機能低下，肺線維症などは高率 に起こす．また，小児では照射部位の成長障害を きたす危険がある．  近年，二次発癌が問題となっており長期生存者 の白血病の発生率が高い．といわれ．ている．その頻

度は照射単独では低いが，化学療法併用では

Rubinら5）は十数％と報告している（表7）．’

i4

Results of radiotherapy for Stage I-II low grade lymphomas

Author Year Stage(n) Treatment Survival(O/o) RFSua

Paryani(Stanford) 1983 I-II(124)

XRT

_5Y84

62

10Y68 54 Sutcliffe I-II(143) (PrincessMargaret) 1985 Group1'

_XRT

10Y95 80 Group2' 85 63 Group3' 43 30

McLaughlin(MDAH)

1986 I-II(42)

_XRT

_5Y80

40

Lawrence(NCI)

1988 I-II(54)

_XRT

_10Y69 48

McLaughlin(MDAH)

1991 I-II(44) _CT-XRT-CT

_5Y89

74

RFS : relapse free survival, XRT : radiotherapy,

'i risk factor (JS(gpt, fiMX IFstkg) veXb

CT : chemotherapy

3 za ,v - 7o vc fi- ei-fo.

(COP-Bleo),

X5

Results of radiotherapy for Stage I-II intermediate grade lymphomas

Author Year Stage(n) Treatrnent Survival(%) RFS(%)

Hbppe(Stanford)

1985 I(18)

_XRT

_5Y73

90

II(14) 56 43

Vokes(Chicago)

1985' I(17)

_XRT

_5Y94

94

II(14) 62 56 Sutcliffe 1985 I-II(353) (PrincessMargaret) Group1'

XRT

5Y87

Group2' 55 Group3' 10

Goldwein 1991 I-II(58)

_XRT

_5Y85

54

(Pennsylvania)

RFS : relapse free survival, XRT : radiotherapy,

' ] risk factor (Jft(g pt, fiMtw, ttPwatsg) trcX b 3 pt iv - 7" tr= fi Vtk.

X6 Results of lymphomas

radiation and chemotherapy for Stage I-II intermediate grade

Author Year Stage(n) Treatment Survival(O/o) RFSua

Miller(Arizo'

na) 1983 I-II(28)

CHOP

_5Y80

75

CHOP-IF 93 87

Hoppe(Stanford)

1985 I(14) _CHOP-XRT

_5Y80

90

II(34) 68 70

Connors 1987 I-II(78) _{CHOP-IF 3Qrn85} 84

(Vancouver)

Longo(NCI)

1989 I(47)* _{ProMACE-MOPP-IF}

_5Y94

Cosset 1991 I-II(55)i _CHVP-IF

_5Y69

68

(Gustave-Roussy)

RFS : relapse free survival, XRT : radiotherapy, IF : ' : including high grade lymphomas.

involved field irradiation,

-387-表7 Devdopment of second cancers（文献5）より） Patients treated with radiotherapy only：． actuarial risk

Actuaria1risk of

Institution Year Author _{Tumors Leukemia}

（％） （％） Italy（multicenter） 1980 ．Baccarani 0 0 Stanford 1982 Coleman 6．1 0 SWOG 1982 Coltman L．5 0 Milan 1982 Valagussa 9．9 0 NCI 1984 Tester 7．0 0 Rochester． 1985 Rubin 2．3 0 Patients receiving combined treatment actuarial risk Actuarialr三sk of

Institution Year Author

Tumors Leukemia （％） （％） Italy（multicenter） 1980 Baccarani． 2．3 18．0 Stanford 1982 Coleman 3．6 17．4 SWOG 1982 ．Coltman 2．9 14．1 Mi王an 1982 Valagussa． 1L7 9．7 NCI 1984 Tester 7．0 12．0   強力な治療法により治療成績は確実に向上して きているが，それに伴い．障害の発生する危険も増 加する．悪性リンパ腫は現在では高率に治癒する 疾患である．したがってQOLを落とすような障 害を残さない適正な治療を行っていかなけれぽな らない．       文  献 1）Horn玉親g SJ， R①senberg SA：The natural   history of lymphomas． N Engl J Med 311：   1471−1575， 1984 2）Young． RC， Longo DI、， Gladstein E et al：   The treatment of indolent lymphomas：Wat・   chiful waiting vs aggressive combination   modality treatnlent． Selnin Hemato豆25：   11−16， 1984 3）Sb量pp MA， Klatt MM， Yeap B et al：Pat−   terns of relapse in large ce111ymphoma patients   with bulk．disease：Implicatiohs for出e use．of   adjuvant radiation therapy． J CIin Oncol 17：   613−618， 1989 4）Engelぬard M， Meusers P， Brittinger G et a1：   Prospective multicentric trial for the response−   adapted treatment of high・grade malignant   non・Hodgkin’s lymphomas：Updated results of   the COPBLAM／IMVP−16 prqtocol with ran・   domized adjuv3nt radiotherapy． Ann Oncol 2：   177−180， 1991 5）Rubin P， Zagars G， C｝職uang C et al： Hodg・   kin’s disease：Is there a price for successful   treatment 21nt J Radiat Oncol Biol Phys 12：   153， 1986