日本呼吸ケア・リハビリテーション学会誌 2019年 第28巻 第 2 号 190- 195
間質性肺炎の診断と治療
一般財団法人慈山会医学研究所付属坪井病院呼吸器内科1），東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野 （大森）2）
杉野 圭史
1,2）要 旨 間質性肺炎が疑われた場合は，予後の面および治療内容を決定する上でも特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis; IPF）とそれ以外の間質性肺炎を鑑別することが重要なポイントである．現在，IPF に対しては抗線維化薬であ るニンテダニブおよびピルフェニドンが推奨されている．一方，非特異的間質性肺炎，膠原病肺，薬剤性肺炎，過敏性肺 炎などでは，ステロイド単独投与や免疫抑制薬との併用療法が一定の効果を示すことが知られている．加えて，急性増悪 時のステロイド治療に加えてトロンボモジュリンや抗線維化薬の併用，肺高血圧合併例に対するホスホジエステラーゼ 5 型阻害薬，エンドセリン受容体拮抗薬などの導入，閉塞性換気障害を有する気腫合併肺線維症患者に対する吸入長時間作 動型抗コリン薬・β刺激薬の導入，慢性安定期の患者においては，リハビリテーション導入を考慮する．間質性肺炎患者 では，労作時の呼吸困難による身体機能低下が deconditioning をもたらし，運動耐容能の減少，QOL の低下，不安や うつ状態に繋がると考えられる．これら運動耐容能の減少，QOL の低下，不安やうつ状態に対して，呼吸リハビリテー ション（特に運動療法）は改善効果が期待できる．
本稿では，間質性肺炎の診断と治療について，自験例を交えながら概説する．
Key words：間質性肺炎，特発性肺線維症，薬物治療，呼吸リハビリテーション
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間質性肺炎とは？
肺は空気の通り道である気道とガス交換（血液に酸素 を取り込む一方で，二酸化炭素を放出する）を行う肺胞 から成っていて，肺胞の中を実質，肺胞の壁を間質と呼
んでいる．間質性肺炎は，さまざまな原因から肺の間質 が厚く硬くなり（線維化），ガス交換がうまくできなくな る病気である（図1）．間質性肺炎は100を超える原因が あるといわれているが1），その危険因子として，加齢と 喫煙，遺伝的素因が挙げられる．その他，原因が明らか
図 1 健常人と間質性肺炎患者のガス交換の比較
ウマチや特徴的な皮膚症状と筋肉痛を主症状とする多発 筋炎・皮膚筋炎などの膠原病，抗癌薬，漢方薬，消炎鎮 痛薬などのアレルギー反応による薬剤性，ほこりやカ ビ・鳥の分泌物・羽毛などを慢性的に吸入することによ りアレルギー反応が生じ引き起こされる慢性過敏性肺炎，
職業上，アスベストなどの粉塵を吸入することにより生 じるじん肺，放射線照射やサルコイドーシスといった肉 芽腫性疾患でも見られる．一方，原因を特定できない間 質性肺炎は「特発性間質性肺炎」と呼ばれており，現在，
6つの主要な特発性間質性肺炎，2つの稀な特発性間質 性肺炎，分類不能の特発性間質性肺炎の9型に分類され，
特発性間質性肺炎のうち，患者の約半数は「特発性肺線 維症idiopathic pulmonary fibrosis; IPF」と診断される2）．
間質性肺炎を疑うポイント
初診時の詳細な問診（図2）に加えて，聴診上，特に 背下部に吸気終末時の捻髪音（fine crackles）を聴取する ことが大変有用である．また，ばち指（図3）の存在は，
数年にわたり肺の線維化が進行していることを示唆する 所見で，25～50％前後に認められる3）．その他全身症状
る．発熱や皮膚・関節症状を認める場合は，感染症の合 併，急性増悪ならびに膠原病に伴う間質性肺炎を疑う必 要がある．
胸部画像検査上，両肺びまん性に間質性陰影（胸部X 線は，胸部CTに比べて病変の分布，肺容積減少などの 経時的変化を的確に捉えることができるため，X線，CT の両方を施行するべきである），呼吸機能検査上，拘束性 換気障害および拡散能低下，労作時酸素分圧低下（酸素
図 2 間質性肺炎が疑われた際に施行する問診票
図 3 特発性肺線維症患者におけるばち指
間質性肺炎の診断と治療
飽和度低下）などが挙げられる．検査の中でも胸部高分 解能CT（high resolution computed tomography; HRCT）
は，わずかな早期間質性肺病変も捉えることができ，さ らに肺全体の病変分布を把握することができるため，間 質性肺炎の診断上必須の検査である（図4）．
専門外来へ紹介するタイミング
間質性肺炎が疑われた場合は，まずその中でも治療抵 抗性で予後不良であるIPFを鑑別することが重要となる．
また，最終診断の精度を高めるには，間質性肺炎の診断 に精通した臨床医，放射線画像診断医，病理医による集 学的検討（multidisciplinary discussion; MDD）が重要と されている点や，一部の間質性肺炎は，特発性（原因不 明），二次性（何らかの原因がある）を問わず，進行性あ るいは急速に悪化し致死的な状況に至るため，上記のよ うな自・他覚所見，検査所見が認められた際は，できる だけ速やかに専門医に相談，紹介するべきである．しか しながら，そのような専門性の高い病院・施設および医 師は，大都市部に集中しているため，地方医療において は，より専門性の高い診療提供は困難な場合が多く，開 業医や総合病院の専門外の医師が間質性肺炎診療を行う 現状があり，解決案を検討していくべきである．
間質性肺炎の診断と治療
先にも触れたように，間質性肺炎が疑われた場合は，
予後の面および治療内容を決定する上でもIPFとそれ以 外の間質性肺炎を鑑別することが重要なポイントである．
本邦の診断手順（図5）4）を参考に検査を行うことによ り，早期診断，早期治療につながる．その際にMDDが 重要とされている．さらに，2018年に発表されたIPF診 断の国際新ガイドライン5）では，胸部HRCT画像パター ンによってUIP（典型的なUIP），Probable UIP（UIPの 可能性が高い），Indeterminate for UIP（UIPと断定でき ない），Alternative Diagnosis（他疾患が考えられる）の 4つに区分され，病理組織学的所見との組み合わせによ る診断法が示されている（図6）．今回のガイドラインで はUIPパターンを有する患者に加え，UIPパターン以外 の患者でも外科的肺生検（胸腔鏡下肺生検）が施行でき ない場合は，気管支肺胞洗浄所見とMDDによりIPFと 診断することが可能とされている．
IPF以外の間質性肺炎では，原因からの回避，禁煙，
ステロイドおよび免疫抑制薬が治療法となる場合が多い．
一方，IPF患者では現在，ステロイド，免疫抑制薬は推 奨されておらず，抗線維化薬であるニンテダニブ（オ
図 4
A B
C
図 4 外科的肺生検で診断された軽症早期の特発性肺線維症
A：両側下葉胸膜下優位に網状病変と軽度のすりガラス陰影を認める（胸部CT冠状断）．
B：胸膜下，小葉辺縁優位の肺胞虚脱を伴った線維化を認める（EVG染色，1 scale＝2 mm）．
C：蜂巣肺内腔にはPAS染色で青色に染まる繊維芽細胞巣が散見される（PAS染色，1 scale＝200 μm）
フェブ®），ピルフェニドン（ピレスパ®）が第一選択薬で ある6）．
明らかな自覚症状もなく無治療の安定期のIPF患者で は無治療経過観察とする場合が多いが，6ヶ月毎の重症 度評価，効果判定を行うべきである．本邦におけるIPF の重症度分類では，安静時の動脈血酸素分圧値と歩行時
のdesaturationの有無により重症度I度からIV度までに 分類されている7）（表1）．現状では，6分間歩行試験で desaturationの有無を問わずPaO2 80 Torr以上では重症 度I度であるが，その有無による予後の違いが指摘され ており，今後，PaO2 80 Torr以上でdesaturationを伴う 症例は重症度IIとする改定案も検討されている8）．6ヶ
MDD-C：IPF症例で非典型的な画像（蜂巣肺が不鮮明など）を約半数で認めるため、
呼吸機能の低下など、進行経過（behavior）を総合して臨床的IPFと判断する症例が ある。MDD-D：病理検査のない場合の適格性を検討する。
各MDDにおいて最終診断が変わりうる可能性がある。
MDD（multidisciplinary discussion）の取り扱い
MDD：下記のとおり、呼吸器内科医、画像診断医、病理診断医が総合的に判断する。
MDD-A：画像上他疾患が考えられる場合、気管支鏡検査あるいは外科的肺生検で
他疾患が見込まれる場合。
MDD-B：外科的肺生検は積極的UIP診断の根拠になる場合が多いため、患者のリス クを勘案のうえ、可能な限り施行する。
胸部HRCT 胸部HRCT
気管支鏡検査
clinical IPF
clinical IPF IPFIPF not IPFnot IPF
UIP UIP
not diagnostic but compatible with UIPnot diagnostic but compatible with UIP
MDD-C
MDD-B possible UIP、inconsistent with UIP possible UIP、inconsistent with UIP
MDD-D
外科的肺生検
間質性肺疾患疑い
原因の特定できる 間質性肺疾患
MDD-A
画像所見
図 5 間質性肺疾患の診断アルゴリズム
日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編：特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 改訂第3版．南江堂 東京，2016より引用改変．
胸部 HRCT パターン
UIP Probable UIP Indeterminate
for UIP Alternative Diagnosis
分布
胸膜下，肺底部優 位で，しばしば不 均一な分布
胸膜下，肺底部優 位で，しばしば不 均一な分布
胸膜下，肺底部優
位 1. 気管支血管周囲優位 の分布
2. リンパ管周囲優位の 分布
3. 上～中肺優位の分布
画像の特徴
1. 蜂巣肺±末梢 部の牽引性気 管支あるいは 細気管支拡張
1. 末梢部の牽引 性気管支ある いは細気管支 拡張を伴った 網状病変 2. 軽度のすりガ
ラス陰影が あってもよい
1. ごくわずかな 網状病変 2. 特定の疾患を
示唆しない線 維化所見
1. 嚢胞
2. 広範囲なモザイクパ ターン
3. 広範囲なGGO
4. 微細粒状病変 5. 小葉中心性粒状病変
6. 結節病変
7. コンソリデーション 8. その他*
*胸膜プラーク，拡張した食道，遠位鎖骨浸食，広範囲のリンパ節腫大，胸水，胸膜肥厚 図 6 IPF 診断における胸部 HRCT パターン
間質性肺炎の診断と治療
月間の経過観察中に5～10％以上のFVC量の低下を認め た場合は，積極的な治療介入を要する．重症度I度およ びII度の軽症例においては原則的に無治療経過観察（場 合によってはNアセチルシステイン（N-acetylcysteine;
NAC）単独吸入療法として，baselineから6ヶ月間の経 過観察中に5～10％以上のFVC量の低下を認めた場合 は，NAC単独吸入療法や抗線維化薬（ニンテダニブ，ピ ルフェニドン）を検討する．一方，重症度III度および IV度の進行症例においては，ニンテダニブあるいはピル フェニドン単剤投与を開始する．さらに病勢進行を示す 症例では，抗線維化薬の変更あるいは併用を検討する．
本邦では，IPFの難病医療費助成制度により認定基準を 満たせば，高価な抗線維化薬を使用する際も高額医療費 の軽減が可能となる．一方，非薬物療法として，酸素療 法，呼吸リハビリテーションも適応患者には導入するべ きである．また，経過中に肺高血圧症，原発性肺癌，急 性増悪等を合併することが多く注意が必要であり，適切 な治療管理が求められる．
急 性 増 悪
IPFの経過中に両肺に新たな浸潤陰影，すりガラス陰 影が出現し，著明な低酸素血症をきたすことがあり，そ の原因が不明な場合は急性増悪（acute exacerbation; AE）
と定義される9）．死亡率は約50％と極めて予後不良であ り4），IPFの死因の40％を占める10）．
現時点までIPFのAEに明らかな有効性が示された薬 物療法はない．一方で，近年本邦よりPMX-DHP療法11）， トロンボモジュリン12,13），ピルフェニドン14）が有効で あったと報告されたが，いずれも後ろ向きかつ複数の薬 物療法との併用下での検討であり，今後は前向き検討の 必要性はあるものの，期待できる治療法の一つと考えら れる．
呼吸リハビリテーションの適応
間質性肺炎では，労作時の呼吸困難による身体機能低 下がdeconditioningをもたらし，運動耐容能の減少，
QOLの低下，不安やうつ状態に繋がると考えられる．こ れら運動耐容能の減少，QOLの低下，不安やうつ状態に 対して，呼吸リハビリテーション（特に運動療法）は改 善効果が期待できる．すでに間質性肺炎における呼吸リ ハビリテーションの有用性に関しては，2014年に5つの 無作為比較試験を対象としたコクランレビューによって，
運動耐容能の改善（6MWDの延長）において中等度，呼 吸困難感およびQOLの改善において弱いながらも推奨 されている15）．間質性肺炎（特にIPF）に対して呼吸リ ハビリテーションを行うに当たり，豊富な経験と知識を 有するリハビリテーション科医師および理学療法士・作 業療法士との協力が必要不可欠である．また，運動時に 著明な低酸素血症を呈することが多く，酸素投与や酸素 流量の増加を常に考慮しなければならない．そのため，
呼吸器内科医，リハビリテーション医，理学療法士，作 業療法士，看護師等からなるチーム編成と定期的なミー ティングを行うことにより，これらの患者に対して安全 でより効果的な呼吸リハビリテーションを導入すること が可能となる．比較的軽症の患者においては，呼吸リハ ビリテーションは呼吸困難感，運動耐容能，筋力の改善 が得られるが，一方で重症例においては，部分的な改善 にとどまることが多い．したがって，患者選択基準や運 動療法の頻度や強度など，多面的な側面から実施方法に ついて詳細な検証を行い，重症度に合わせた最適な呼吸 リハビリテーションプログラムを作成することが必要で ある16）．
表 1 IPFの重症度分類
IPFをはじめとする慢性線維化型間質性肺炎の臨床経 過および薬物および呼吸リハビリテーションのような非 薬物の治療反応性は種々である．我々は，実地臨床では 明らかなエビデンスがなくとも個々の症例で有効例を経 験することがある．このような知見から，疾患多様性を 有するIPFをはじめとする慢性線維化型間質性肺炎患者 の中から治療反応良好群を見出すことにより，将来的な オーダーメイド治療につながるものと考えられる．
本稿の内容に関して御指導頂きました一般財団法人慈山会医 学研究所付属坪井病院の坪井永保理事長，東邦大学医学部内科 学講座呼吸器内科学分野（大森）の本間 栄教授に深謝致しま す．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関 して特に申告すべきものはない．
Diagnosis and treatments of interstitial pneumonia Keishi Sugino1,2）
1）Department of Respiratory Medicine, Tsuboi Hospital, 2）Depart- ment of Respiratory Medicine, Toho University School of Medicine
（Omori）
文 献
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