共 役 ジ エ ン エ ノ レ ー ト に 対 す る 遠 隔 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 の 開 発

2 0 1 0 年 度 修 了 論 文

共 役 ジ エ ン エ ノ レ ー ト に 対 す る 遠 隔 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 の 開 発

三 重 大 学 大 学 院 生 物 資 源 学 研 究 科

博 士 前 期 課 程

生 物 圏 生 命 科 学 専 攻 生 命 機 能 科 学 講 座

生 理 活 性 化 学 教 育 研 究 分 野

加 藤 修 也

1

目 次 目 次 目 次 目 次

第 1 章 諸 論

第 1 節 不 斉 源 を 触 媒 と す る 不 斉 合 成 · · · 4 第 2 節 不 斉 合 成 反 応 の 不 斉 源 と し て の

光 学 活 性 ア ミ ン · · · 6 第 3 節 こ れ ま で の 研 究 · · · 8 第 4 節 本 研 究 の 目 的 · · · 1 4

第 2 章 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の エ ノ ー ル シ リ ル

エ ー テ ル の 合 成 第 1 節 エ ノ ー ル シ リ ル エ ー テ ル に よ る パ ー ト タ イ ム 保 護

と 脱 保 護 に よ る 不 斉 プ ロ ト ン 化 の 検 討 · · · · 1 5 第 2 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の シ リ ル 化 の 合 成 計 画 · · · 1 8 第 3 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T M S エ ー テ ル 2 の 合 成 · · · 1 9 第 4 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T B D M S

エ ー テ ル 3 の 合 成 · · · 1 9 第 5 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T B D P S

エ ー テ ル 4 の 合 成 · · · 2 0

2

第 3 章 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の エ ノ ー ル A l l o c エ ス テ ル の 合 成 第 1 節 ア リ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル （ A l l o c） 基 · · · 2 1 第 2 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の A l l o c 体 の 合 成 計 画 · · · 2 2 第 3 節 t- B u O K を 用 い た A l l o c 体 の 合 成 · · · 2 3 第 4 節 L D A を 用 い た A l l o c 体 の 合 成 · · · 2 4

第 5 節 A l l o c 体 を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 の 反 応 計 画 · · 2 5

第 4 章 光 学 活 性 ア ミ ン を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応

第 1 節 光 学 活 性 ア ミ ン の 検 討 · · · 2 7 第 2 節 溶 媒 の 検 討 · · · 3 1 第 3 節 パ ラ ジ ウ ム ・ ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン の 検 討 · 3 5 第 4 節 基 質 の 検 討 · · · 4 0 第 5 節 温 度 の 検 討 · · · 4 4 第 6 節 プ ロ ト ン 源 の 検 討 · · · 4 5

第 5 章 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 の メ カ ニ ズ ム

第 1 節 反 応 の メ カ ニ ズ ム の 検 討 · · · 4 9 第 2 節 生 成 物 の 光 学 純 度 の 経 時 変 化 · · · 4 9 第 3 節 重 水 素 化 標 識 化 合 物 を 用 い た 反 応 の 追 跡 · · · 5 2 第 4 節 ラ セ ミ 化 反 応 · · · 5 5

3

第 6 章 総 括 · · · 5 8

第 7 章 実 験 の 部 · · · 6 0

参 考 文 献 · · · 8 3

謝 辞

4

第 第第

第 1 章章章章 諸諸 論諸諸論論論

第 1 節 不 斉 源 を 触 媒 と す る 不 斉 合 成

不 斉 合 成 と は ア キ ラ ル な 化 合 物 を 出 発 原 料 と し て 骨 格 形 成 、 あ る い は 官 能 基 変 換 の 際 に ど ち ら か 一 方 の 光 学 異 性 体 を 選 択 的 に 得 る 方 法 で あ る 。 そ の た め に は 、 不 斉 を 誘 起 す る た め の 光 学 活 性 体 、 す な わ ち 、 何 ら か の 不 斉 源 が 必 要 に な る 。 こ の 不 斉 源 を 化 学 量 論 量 添 加 す る 方 法 と 、 触 媒 量 添 加 す る 方 法 が あ る が 、 前 者 は 一 般 的 に 高 価 な 不 斉 源 を 生 成 物 と 同 じ だ け の 量 を 使 用 せ ね ば な ら な い た め 、 後 者 の よ う に よ り 効 率 の 高 い 触 媒 量 の 使 用 で と ど め る こ と が 望 ま し い 。 こ こ に 不 斉 源 を 触 媒 量 用 い た 優 れ た 代 表 例 を 紹 介 す る 。

不 斉 源 を 触 媒 量 添 加 す る こ と で 高 い 選 択 性 を 実 現 し た 有 名 な 反 応 と し て 、分 子 内 不 斉 ア ル ド ー ル 反 応（ ロ ビ ン ソ ン 環 化 ） が あ る 。 こ の 反 応 は 、 わ ず か 3 m o l % の （S）-プ ロ リ ン を 添 加 す る こ と で 、 生 成 す る ア ル ド ー ル の 化 学 収 率 は ほ ぼ 定 量 的 で 、 か つ 、 光 学 純 度 は 9 3 %で あ っ た ^{1 )}。（S c h e m e 1 - 1）

O

O O

NH CO₂H

O

O OH 93 % ee

S c h e m e 1 - 1

5

ま た 、 野 依 教 授 の ノ ー ベ ル 化 学 賞 に よ り 話 題 に な っ た 例 と し て 、軸 不 斉 を 持 つ ビ ナ フ ト ー ル を 使 っ た 不 斉 配 位 子( B I N A P ) を 有 す る 金 属 水 素 化 触 媒 に よ る 不 斉 合 成 法 が あ る 。 い く つ か 例 を 挙 げ る と 、ま ず 、K n o w l e s r a ら ^{2 )}が 報 告 し た 不 斉 ホ ス フ ィ ン/金 属 触 媒 の 組 み 合 わ せ に よ る デ ヒ ド ロ ア ミ ノ 酸 の 光 学 活 性 ア ミ ン 酸 へ の 不 斉 還 元 が あ る 。 不 斉 ホ ス フ ィ ン と し て

D I N A P を 用 い 、こ れ と ロ ジ ウ ム 錯 体 を 触 媒 と し て 使 用 す る と 、

パ ー キ ン ソ ン 病 治 療 薬 で あ る L-ド ー パ の 前 駆 体 を 9 4 % e e の 光 学 純 度 で 得 た と い う 反 応 で あ る 。 こ の 方 法 は 、 現 在 L-ド ー パ の 工 業 的 合 成 法 と し て 利 用 さ れ て い る 。 ま た 、 野 依 教 授 は 上 に 述 べ た B I N A P /金 属 錯 体 を 触 媒 と す る 数 多 く の 実 用 的 な 不 斉 合 成 反 応 を 報 告 し て い る ^{3 ) , 4 )}。 B I N A P と ロ ジ ウ ム 、 ル テ ニ ウ ム と い っ た 金 属 と の 錯 体 は 、 幅 広 い 基 質 と 反 応 し 、 な お か つ 素 晴 ら し い 立 体 選 択 性 を 得 る こ と が で き る 非 常 に 優 れ た 触 媒 で あ る 。 こ の 技 術 が 工 業 的 な （ － ）-メ ン ト ー ル の 合 成 に 用 い ら れ て お り 、 全 世 界 の 需 要 の 3 分 の 1 を 担 っ て い る の も 有 名 な 話 で あ る ^{5 )}。( F i g . 1 - 1 )

6

P C₆H₅

C₆H₅ P

O O

PH₂Ar₂ PH₂Ar₂

Ru O

O

R

R O O

(R , R) - D I N A P (R) - B I N A P - R u ( I I )

F i g . 1 - 1 T y p i c a l c h i r a l h y d r o g e n a t i o n c a t a l y s t

第 2 節 不 斉 合 成 反 応 の 不 斉 源 と し て の 光 学 活 性 ア ミ ン

1 8 5 3 年 に P a s t e u r に よ っ て ス ト リ キ ニ ー ネ 、 ブ ル シ ン 、 キ

ニ ー ネ 、シ ン コ ニ ン の よ う な 天 然 ア ル カ ロ イ ド と ( + ) -酒 石 酸 、

( - ) -酒 石 酸 の つ く る 塩 の 性 質 を 比 較 し て 著 し く 差 が あ る こ と

が 発 見 さ れ た 。 た と え ば 、 ( + ) -シ ン コ ニ ン と の 塩 で い え ば 、

( + ) -酒 石 酸 と の 塩 は( - ) -酒 石 酸 と の 塩 よ り 水 に 溶 け や す い 。こ

の 性 質 を 利 用 し て 、( ± ) -酒 石 酸 を シ ン コ ニ ジ ン 、 キ ニ ジ ン の 塩 に し て 光 学 分 割 し た ^{6 )}。F i g . 1 - 2 に 光 学 分 割 に 使 用 さ れ る 天 然 ア ル カ ロ イ ド を 挙 げ る 。

7 N

N O

O H

H

Quinine

N O

O

H H N

Quinidine

O

O N

O O

N H

H H H

Brucine

N

O O

N H

H H H Strychnine F i g . 1 - 2 C h i r a l a m i n e s

キ ニ ン は ア ル カ ロ イ ド の 一 種 で あ り 、1 8 2 0 年 に キ ナ の 樹 皮 か ら 単 離 さ れ 、 ト ニ ッ ク ウ ォ ー タ ー な ど の 苦 味 成 分 と し て も 利 用 さ れ る ほ か 、 抗 マ ラ リ ア 薬 と し て 広 く 利 用 さ れ て き た 。 キ ニ ジ ン は キ ニ ン と 元 素 組 成 は 全 く 同 じ で あ る が 、 立 体 構 造 が 異 な る ジ ア ス テ オ マ ー で あ る 。 ブ ル シ ン も ま た 、 ア ル カ ロ イ ド の 一 種 で マ チ ン の 種 子 に 含 ま れ て い て 毒 性 を 持 っ て い る 。 日 本 で は 江 戸 時 代 以 降 、殺 鼠 剤 と し て 広 く 用 い ら れ た 。ま た 、 マ チ ン の 種 子 に は ブ ル シ ン よ り も 毒 性 が 高 い ス ト リ キ ニ ー ネ も 含 ま れ る 。 こ の よ う な 生 理 活 性 ア ル カ ロ イ ド は 有 機 合 成 の 分 野 に お い て も 注 目 さ れ て き た 。 そ の 応 用 例 と し て 、 ラ セ ミ

8

体 の 酸 を 光 学 分 割 す る 時 に 最 も 広 く 用 い ら れ る ジ ア ス テ オ マ ー 塩 法 が 挙 げ ら れ る 。 こ の 方 法 に お い て 、 キ ニ ン な ど の 光 学 活 性 ア ル カ ロ イ ド は 塩 基 性 光 学 分 割 剤 と し て 用 い ら れ る ^{7 ) , 8 )}。 そ の た め 、 両 者 を 使 い 分 け る こ と に よ っ て 、 優 先 的 に 結 晶 化 す る 異 性 体 を 変 え る こ と が で き る 。

第 3 節 こ れ ま で の 研 究

当 研 究 室 で は 、 2 -ア リ ー ル プ ロ ピ オ ン 酸 系 列 の 抗 炎 症 剤 の α 位 の 引 き 抜 い た エ ノ レ ー ト を O-ア シ ル 化 し た エ ノ ー ル エ ス テ ル を 基 質 と し て 用 い 、 様 々 な 触 媒 を 用 い る 不 斉 誘 導 反 応 を 行 っ た 。 中 島 ^{9 )} 水 野 ^{1 0 )}ら は 、 天 然 ア ル カ ロ イ ド で あ る キ ニ ン 、 キ ニ ジ ン の よ う な 光 学 活 性 ア ミ ン を 基 質 に 対 し て 1 当 量 を 用 い て 反 応 を 行 い 、 そ の プ ロ ト ン 化 反 応 に お い て 、 わ ず か な が ら 立 体 選 択 性 が み ら れ た と 報 告 し て い る 。 ( S c h e m e 1 - 2 , Ta b l e 1 - 1 )

9 CH₃

O O

O Cl

C H₃

O O H

prochiral

chiral amine catalyst *

enol chloroacetate

chiral ester S c h e m e 1 - 2

Ta b l e 1 - 1 E n a n t o s e l e c t i v e p r o t o n a t i o n o f O- a c y l a t e d e n o l o f I b u p r o f e n m e t h y l e s t e r 9 ) 1 0 )

c h i r a l a m i n e s o l v e n t c o n v . ( % ) ^{a )} t i m e ( d a y ) e e ( % ) ^{b )}

Q u i n i n e

M e O H 1 0 0 6 2 . 8 (R)

1 - P r O H 4 0 1 8 2 . 4 (S)

Q u i n i d i n e

M e O H 1 0 0 6 2 . 4 (S)

1 - P r O H 4 0 1 8 2 . 5 (R)

a ) d e t e r m i n e d b y t h e s i z e o f a p p r o x i m a t e s p o t o n T L C

b ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k a r e a s o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

一 般 に 不 斉 導 入 能 を 高 め る た め に は 、 触 媒 、 プ ロ ト ン 源 な ど の 立 体 障 害 を 大 き く す る 方 法 が 用 い ら れ る が 、 こ れ 以 上 立 体 障 害 を 大 き く す る と 反 応 自 身 が 起 こ ら な く な る 可 能 性 が あ る 。そ こ で 、 不 斉 中 心 を α 位 か ら γ 位 に 移 し 、α - β 間 に 二 重 結 合 を も つ 化 合 物 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 い て 得 た エ ノ レ ー ト を 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 の 基 質 に す る 反 応 を 計 画 し た 。( F i g . 1 - 3 )

10

R1

O

R3

R2

R4

R1

O

R2

R3

R4

F i g . 1 - 3 S u b s t r a t e o f r e m o t e e n a n t i o s e l e c t i v e p r o t o n a t i o n

そ の 場 合 の 生 成 物 は 、 γ 位 に 不 斉 中 心 を 持 つ α , β - 不 飽 和 ケ ト ン 化 合 物 で あ る が 、 そ の よ う な 構 造 を 有 す る 化 合 物 は 、 抗 真 菌 性 マ ク ロ ラ イ ド 抗 生 物 質 で あ る ( + ) - R o x a t i c i n や 、近 年 有 望 な 抗 が ん 剤 と し て 臨 床 試 験 が 行 わ れ て い る B r y o s t a t i n な ど の 構 成 要 素 で あ る た め 、 機 能 性 化 合 物 の 合 成 に お い て 重 要 な 中 間 体 と な る こ と が 知 ら れ て い る 1 1 ) - 1 3 )。 ( F i g . 1 - 4 , 1 - 5 )

OH OH

OH OH OH

O

O OH

O H

F i g . 1 - 4 ( + ) - R o x a t i c i n

11

O

O O

O O

OH H

O O

O

O

O O

O H

O O OH

OH H

H

H H

F i g . 1 - 5 B r y o s t a t i n

2 -ア リ ー ル プ ロ ピ オ ン 酸 系 列 と 同 様 に カ ル ボ ニ ル 基 を O-ア シ ル 化 し 、 キ ラ ル 触 媒 に よ り 不 斉 プ ロ ト ン 化 を 行 え ば 、 脱 ア シ ル 化 さ れ て 電 子 が 生 じ る 部 位 か ら 、 共 役 系 の 広 が り に よ り 電 子 が 隔 た れ た プ ロ キ ラ ル 中 心 へ 運 ば れ 、 そ こ で 立 体 選 択 的 に プ ロ ト ン 化 が 起 こ る と 期 待 さ れ る 。 こ の よ う に 、 電 子 が 二 重 結 合 を 伝 わ っ て 遠 隔 不 斉 プ ロ ト ン 化 す る 発 展 型 の 反 応 を 行 え ば 、 反 応 点 と プ ロ キ ラ ル 中 心 が 隔 た れ る た め 新 し い 反 応 形 式 な り え る と 考 え ら れ 、 ま た 、 反 応 を 進 め る 意 味 で は 立 体 障 害 が 軽 減 さ れ る と 考 え た 。 ( S c h e m e 1 - 3 )

12 R1

O

R2

R3

R1

O O R4

R2

R3

R1

O O R4

R2

R3

RO-

H⁺ R1

O O R4

R2

R3

R1

O

R3

R2

R1

O

R3

R2

or chiral cat.

racemic

prochiral

chiral prochiral

S c h e m e 1 - 3

そ こ で 、 セ リ 科 植 物 に よ く 含 ま れ て い る 3 - P h e n y l p h t h a l i d e を モ デ ル 化 合 物 に し 、こ の 化 合 物 を O-ア シ ル 化 し た エ ノ ー ル エ ス テ ル を 基 質 と し て 用 い 、 様 々 な 触 媒 を 用 い る 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 検 討 し た ^{1 4 )}。 し か し 、 生 じ た 化 合 物 の 光 学 純 度 は 低 く 、 ま た 、 反 応 速 度 も 低 か っ た 。 ( S c h e m e 1 - 4 , Ta b l e 1 - 2 )

13

O O

O

O O

Quinine H proton source

(R)-3-phenylphthalide 37℃

THF

(2 eq.) (3 eq.)

S c h e m e 1 - 4

Ta b l e 1 - 2 E n a n t o s e l e c t i v e p r o t o n a t i o n o f O- a c y l a t e d 3 - P h e n y l p h t h a l i d e ^{1 4 )}

a ) d e t e r m i n e d b y t h e s i z e o f a p p r o x i m a t e s p o t o n T L C

b ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k a r e a s o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

p r o t o n s o u r c e c o n v . ( % ) ^{a )} t i m e ( d a y ) e e ( % ) ^{b )}

2 - p r o p a n o l 3 0 7 1 4 . 2 (R)

t- b u t a n o l 3 0 7 1 1 . 2 (R)

2 , 6 - d i -t- b u t y l p h e n o l 3 0 7 1 0 . 1 (R) 2 , 6 - d i -t- b u t y l -

4 - m e t h y l p h e n o l

3 0 7 6 . 5 (R)

14 第 4 節 本 研 究 の 目 的

こ れ ま で の 研 究 で は 、 カ ル ボ ニ ル 炭 素 の γ 位 に 不 斉 中 心 を 有 す る 化 合 物 の 共 役 ジ エ ン エ ノ ー ル エ ス テ ル を 基 質 と し て 、 天 然 ア ル カ ロ イ ド で あ る キ ニ ン 、 キ ニ ジ ン な ど の 光 学 活 性 ア ミ ン と 反 応 さ せ る こ と に よ っ て 、 部 分 的 に 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 が 起 こ る こ と が 判 っ た 。 し か し 、 反 応 時 間 が か な り 長 く 、 ま た 、 立 体 選 択 性 も 低 か っ た 。 一 般 に 反 応 の 立 体 選 択 性 を 高 め る た め に は 、 触 媒 、 プ ロ ト ン 源 な ど の 立 体 障 害 を 大 き く す る 方 法 が 採 ら れ る が 、 こ れ 以 上 立 体 障 害 を 大 き く す る と 反 応 が 起 こ ら な く な る 可 能 性 が あ る 。

そ こ で 、 反 応 性 を 高 め る た め に 、 エ ノ ー ル を 一 時 的 に 保 護 す る た め の 保 護 基 と し て 、 ア シ ル 基 に 変 わ る 新 た な 保 護 基 を 導 入 し 、 そ れ を 必 要 な 時 に 脱 保 護 し て 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 行 う 方 法 を 考 え た 。 新 た な 保 護 基 の 条 件 と し て 、 温 和 な 条 件 で 、 特 異 的 に 脱 保 護 さ れ る 必 要 が あ り 、 こ の よ う な 保 護 基 を 選 ん で 用 い る こ と で 反 応 性 を 高 く し 、 そ の 結 果 、 触 媒 、 プ ロ ト ン 源 な ど に 立 体 障 害 の 高 い 化 合 物 を 使 用 す る こ と が 可 能 に な り 、 さ ら に 、 反 応 の 立 体 選 択 性 を 高 め ら れ る と 考 え た 。

15

第 第 第

第 2 章章 章章 3 - P h e n y l p h t h a l i d e のの エ ノ ー ルののエ ノ ー ルエ ノ ー ルエ ノ ー ル シ リ ルシ リ ルシ リ ルシ リ ル エ ー テ ルエ ー テ ルエ ー テ ルエ ー テ ル の 合 成

の 合 成 の 合 成 の 合 成

第 1 節 エ ノ ー ル シ リ ル エ ー テ ル に よ る パ ー ト タ イ ム 保 護 と 脱 保 護 に よ る 不 斉 プ ロ ト ン 化 の 検 討

ま ず 、 ア セ チ ル 基 に 代 わ る 保 護 基 の 検 討 を 行 っ た 。 こ れ ま で の 研 究 か ら 、 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 行 う 際 に 適 し た 保 護 基 の 要 件 と し て 、 温 和 な 条 件 で 、 特 異 的 に 脱 保 護 で き る こ と が 挙 げ ら れ る 。

こ れ を 踏 ま え た 上 で 、 保 護 基 と し て シ リ ル エ ー テ ル 基 を 検 討 し た 。 シ リ ル エ ー テ ル 基 は 、 フ ッ 化 物 ア ニ オ ン （ F^-） 、 も し く は 、 酸 性 条 件 で 容 易 に 脱 保 護 す る こ と が で き る 。

さ ら に 、 水 素 結 合 受 容 体 で あ る フ ッ 化 物 ア ニ オ ン （ F^-） 、 も し く は 、 酸 性 条 件 下 で は 、 反 応 系 内 に プ ロ ト ン が 共 存 す る た め 、 そ の プ ロ ト ン を 使 っ て 反 応 を 行 う こ と が で き る 。

（S c h e m e 2 - 1）

A R1 H

R3

O Si R2

R1

R3

O Si R2

F A H⁺

H⁺

R1

R3

O R2

H H F

R1

R3

O R2

H or

or

*

*

or

S c h e m e 2 - 1

16

こ の 方 法 を 用 い て 、P o i s s o n 1 5 ) 1 6 )ら は 、( D H Q )₂A Q N を キ ラ ル 触 媒 と し 、 最 高 で 光 学 純 度 8 2 % e e の(S) - 4 - M e t h y l t e t r a l o n e が 得 ら れ た と 報 告 し て い る 。 （ S c h e m e 2 - 2 , 2 - 3 , 2 - 4 , 2 - 5）

CH₃ O Si

CH₃ O

H RCOOH,DMF

(DHQ)₂AQN (0.1 eq)

RCOOTMS

+

82 %ee

S c h e m e 2 - 2

N⁺ H

R1

R3

R2

R OH

O

R O

O

N R1

R3

R2

R6

R5

O

R4

R6 H R5

Si O

R4

R6

R5

O

R4

H

N⁺ H R1 R3

R2

O R O

R4

R5

O Si R6

N⁺ H R1 R3

R2

O R O R4

R6

R5

O Si

* *

or

+^RCOOTMS

*

*

or

‡

‡‡

‡

‡

‡‡

‡

S c h e m e 2 - 3

17 CH₃

O Si

CH₃ O

H RCOF,EtOH,DMF

(DHQ)₂AQN (0.1 eq)

+ TMSF 81% ee

S c h e m e 2 - 4

N⁺ H

R1

R3

R2

R F

O

N R1

R3

R2

R6

R5

O

R4

R6 H R5

Si O

R4

R6

R5

O

R4

H F

RCOOR ROH

N⁺ H R1 R3

R2

F

R4

R6

R5

O Si

N⁺ H R1 R3

R2

F R4

R6

R5

O Si

* *

or

+ TMSF

+

*

or

‡

‡‡

‡

‡

‡‡

‡

S c h e m e 2 - 5

そ こ で 、 本 章 で は 、 シ リ ル 基 を 3 - P h e n y l p h t h a l i d e に 導 入 し て シ リ ル エ ノ ー ル エ ー テ ル と し 、 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 検 討 し た 結 果 を 述 べ る 。

18

第 2 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の シ リ ル 化 の 合 成 計 画

3 - P h e n y l p h t h a l i d e (1) の シ リ ル エ ノ ー ル エ ー テ ル 2 の 合 成 を 検 討 し た 。 シ リ ル 体 に は ト リ メ チ ル (以 下 T M S と 略 す) 、 t-ブ チ ル ジ メ チ ル (以 下 T B D M S と 略 す) 、t-ブ チ ル ジ フ ェ ニ

ル (以 下 T B D P S と 略 す ) な ど が 挙 げ ら れ 、立 体 障 害 に よ っ て 、

保 護 さ れ た 化 合 物 の 安 定 性 が 高 く な っ て い く 。 そ の た め 、 ま ず は 、T M S 基 の 導 入 を 検 討 し た 。

シ リ ル エ ー テ ル の 合 成 計 画 と し て 、 L D A（ リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ド ） と ト リ メ チ ル ク ロ ロ シ ラ ン を 用 い て 、 化 合 物 1 を 2 に 変 換 す る 。L D A は 、 禁 水 条 件 の 窒 素 雰 囲 気 下 に お い て 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン と n-ブ チ ル リ チ ウ ム を 用 い て 反 応 系 内 で 合 成 す る 。こ の L D A は 脱 プ ロ ト ン 化 の た め に 一 般 的 に 用 い ら れ る 強 力 な 塩 基 で あ り 、 か つ 、 立 体 障 害 が 大 き く 求 核 性 に 乏 し い た め 、 低 温 条 件 で 反 応 を 行 う こ と で 速 度 論 的 な 支 配 を う け な が ら 、 化 合 物 の 脱 プ ロ ト ン 化 を 行 う こ と が で き る 。 ( S c h e m e 2 - 6 )

O O Si

O O

H

O O Li⁺ LDA

THF THF

TMSCl

(±) - 1 2

S c h e m e 2 - 6

19

第 3 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T M S エ ー テ ル 2 の 合 成

強 力 な 塩 基 で あ る L D A を 用 い て 、化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、 ト リ メ チ ル ク ロ ロ シ ラ ン と 反 応 さ せ た 。 反 応 経 過 を T L C に よ り 確 認 し た と こ ろ 、 出 発 物 質 が 残 っ て お り 、 新 た な ス ポ ッ ト が 現 れ な か っ た た め 、 化 合 物 2 が で き な か っ た と 判 断 し た 。( S c h e m e 2 - 7 )

O O Si

O O

H

1) LDA -78 ℃ -78 ℃ 2)

THF TMSCl

(±) - 1 2

S c h e m e 2 - 7

第 4 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T B D M S エ ー テ ル 3 の 合 成

化 合 物 2 を 得 る こ と が で き な か っ た た め 、T M S 基 よ り 立 体 障 害 が 高 く 生 成 物 の 安 定 性 が 高 い と 予 想 さ れ る T B D M S 基 の 導 入 を 行 っ た 。

L D A を 用 い て 、 化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、 t-

ブ チ ル ジ メ チ ル ク ロ ロ シ ラ ン と 反 応 さ せ た 。 反 応 経 過 を T L C に よ り 確 認 し た と こ ろ 、 出 発 物 質 が 残 っ て お り 、 新 た な ス ポ ッ ト が 現 れ な か っ た た め 、 化 合 物 3 が で き な か っ た と 判 断 し た 。 ( S c h e m e 2 - 8 )

20

O O Si t-Bu

O O

H

1) LDA -78 ℃ -78 ℃ 2)

THF TBDMSCl

(±) - 1 3

S c h e m e 2 - 8

第 4 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の T B D P S エ ー テ ル 4 の 合 成

化 合 物 3 を 得 る こ と で き な か っ た た め 、T B D M S 基 よ り さ ら に 立 体 障 害 が 高 く 生 成 物 の 安 定 性 が 高 い と 予 想 さ れ る T B D P S 基 の 導 入 を 行 っ た 。

L D A を 用 い て 、 化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、 t-

ブ チ ル ジ フ ェ ニ ル ク ロ ロ シ ラ ン と 反 応 さ せ た 。 反 応 経 過 を

T L C に よ り 確 認 し た と こ ろ 、 出 発 物 質 が 残 っ て お り 、 新 た な

ス ポ ッ ト が 現 れ な か っ た た め 、 化 合 物 4 が で き な か っ た と 判 断 し た 。 ( S c h e m e 2 - 9 )

O O Si t-Bu

O O

H

1) LDA -78 ℃ -78 ℃ 2)

THF TBDPSCl

(±) - 1 4

S c h e m e 2 - 9

21

第 第 第

第 3 章章章章 3 - P h e n y l p h t h a l i d e のののの エ ノ ー ルエ ノ ー ルエ ノ ー ルエ ノ ー ル

A l l o c エ ス テ ル の 合 成エ ス テ ル の 合 成エ ス テ ル の 合 成エ ス テ ル の 合 成

第 1 節 ア リ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル （A l l o c） 基

シ リ ル エ ー テ ル 2、3、4を 得 る こ と が で き な か っ た の で 、 他 の 保 護 基 と し て 、ア リ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル（ 以 下A l l o cと 略 す ） 基 を 検 討 し た 。A l l o c基 は 、2価 の パ ラ ジ ウ ム 塩 と ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン を 用 い た 酸 化 的 付 加 お よ び 還 元 的 脱 離 に よ り 、 簡 単 に 脱 保 護 す る こ と が で き る 。 ( S c h e m e 3 - 1 )

O OR

O

O OR

Pd⁽⁰⁾ O Pd^+(II)

R O H Nu Nu

Pd^+(II)

Nu

+ R O

+ ^-

Pd (0)

Pd (0)

+ +

-CO₂

S c h e m e 3 - 1

こ の 方 法 を 用 い て 、S m a r a n d a1 7 ) 1 8 )ら は 、(S) -t- B u - P H O Xを キ ラ ル 触 媒 と し 、 メ ル ド ラ ム 酸 を プ ロ ト ン 源 と し た 条 件 で 、 最 高 で 光 学 純 度 9 2 % e eの (S) - 4 - M e t h y l t e t r a l o n eが 得 ら れ た と 報 告 し て い る 。 ( S c h e m e 3 - 2 )

22 O

CH₃ O O

O

CH₃ H N

O PPh₂

Pd₂(dba)₃

dioxane

0 %ee 92 %ee (S)

meldrum's acid

*

S c h e m e 3 - 2

そ こ で 、 本 研 究 で は 、A l l o c 基 を 化 合 物 に 導 入 し て 、 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 行 う こ と に し た 。

第 2 節 3 - P h e n y l p h t h a l i d e の A l l o c 体 の 合 成 計 画

3 - P h e n y l p h t h a l i d e (1) の A l l o c 体 の 合 成 を 行 う こ と に し た 。 合 成 計 画 と し て 、 塩 基 に t- B u O K、 も し く は 、 L D A を 用 い て 、 化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、 ク ロ ロ ギ 酸 ア リ ル を 加 え 、 目 的 物 で あ る A l l o c 体 5、 お よ び 、6 を 合 成 す る 計 画 を 立 て た 。 ( S c h e m e 3 - 3 )

O O

Ph H

O O

Ph O

O

O O

Ph O

or O 1) t-BuOK or LDA

2) Alloc-Cl

5 6

(±) - 1

S c h e m e 3 - 3

A l l o c 体 は 、C- A l l o c 体 5、 も し く は 、O- A l l o c 体 6 が 得 ら れ

る と 考 え ら れ た 。 そ こ で 、 塩 基 の 種 類 、 お よ び 、 反 応 温 度 の 違 い に よ り 、 C- A l l o c 体 5、 も し く は 、 O- A l l o c 体 6 を そ れ ぞ れ 選 択 的 に 得 よ う と 考 え た 。

23

第 3 節 t- B u O K を 用 い た A l l o c 体 の 合 成

t- B u O K を 用 い て 、 化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、

ク ロ ロ ギ 酸 ア リ ル と 反 応 さ せ 、A l l o c 体 を 合 成 し た 。反 応 経 過

を T L C に よ り 確 認 し た と こ ろ 、出 発 物 質 の ス ポ ッ ト が 消 失 し 、

新 た な 単 一 の ス ポ ッ ト が 現 れ た こ と か ら 、 反 応 の 完 了 を 確 認 し た 。 そ の 後 、 酢 酸 エ チ ル で 抽 出 し 、 溶 媒 を 減 圧 留 去 後 、 シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精 製 し て 、 白 色 固 体 を 収 率

5 3 %で 得 た 。 ¹H - N M R に よ り 、 化 合 物 1 に 由 来 す る γ 位 の プ

ロ ト ン の ピ ー ク が 消 失 し 、 4 . 6 6、 5 . 1 8、 5 . 8 4 p p m に ア リ ル 基 に 由 来 す る ピ ー ク を 確 認 で き た こ と か ら 、 化 合 物 1 に A l l o c 基 が 導 入 で き た こ と が 確 認 で き た 。 ( S c h e m e 3 - 4 )

O O

H

O O

Ph O

O

O O O

O 1) t-BuOK

2) Alloc-Cl

53 % THF

0 ℃ 0 ℃

6 or

(±) - 1

(±) - 5

S c h e m e 3 - 4

24

第 4 節 L D A を 用 い た A l l o c 体 の 合 成

L D A を 用 い て 、 化 合 物 1 の γ 位 の プ ロ ト ン を 引 き 抜 き 、 ク

ロ ロ ギ 酸 ア リ ル と 反 応 さ せ 、A l l o c 体 を 合 成 し た 。反 応 経 過 を

T L C に よ り 確 認 し た と こ ろ 、 出 発 物 質 の ス ポ ッ ト が 消 失 し 、

新 た な 単 一 の ス ポ ッ ト が 現 れ た こ と で 反 応 の 完 了 を 確 認 し た 。 そ の 後 、 酢 酸 エ チ ル で 抽 出 し 、 溶 媒 を 減 圧 留 去 後 、 シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精 製 し て 、 黄 緑 色 固 体 を 収 率 9 1 %で 得 た 。¹H - N M R に よ り 、 化 合 物 1 に 由 来 す る γ 位 の プ ロ ト ン の ピ ー ク が 消 失 し 、4 . 6 6、5 . 1 8、5 . 8 4 p p m に ア リ ル 基 に 由 来 す る ピ ー ク を 確 認 で き た こ と か ら 、 化 合 物 1 に A l l o c 基 が 導 入 で き た こ と が 確 認 で き た 。 ま た 、^{1 3}C - N M R に よ り 、 A l l o c 基 の カ ル ボ ニ ル 炭 素 の ピ ー ク 、 お よ び 、 1 位 の 炭 素 が 、 第 3 節 の 方 法 に よ り 合 成 し た 化 合 物 の ピ ー ク よ り 、2 . 0 0 p p m 低 磁 場 側 に シ フ ト し て お り 、 ま た 、 生 成 し た 固 体 の 色 か ら 、 化 合 物 6 の 生 成 を 確 認 し た 。 そ こ で 、 塩 基 に t- B u O K 用 い た 方 法 で は 、 化 合 物 5 が 得 ら れ た こ と を 確 認 し た 。 ( S c h e m e 3 - 5 )

25

O O

Ph H

O O

Ph O

O

O O

Ph O

O 91 %

6 1) t-BuOK

2) Alloc-Cl

1) LDA 2) Alloc-Cl

53 %

(±) - 1

(±) - 5

S c h e m e 3 - 5

第 5 節 A l l o c 体 を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 の 反 応 計 画

基 質 と な る C- A l l o c 体 5、お よ び 、O- A l l o c 体 6 を 得 た の で 、 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 を 検 討 し た 。S m a r a n d a1 7 ) 1 8 )ら の 方 法 を 参 考 に し て 、 2 価 の パ ラ ジ ウ ム 塩 、 ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン を 用 い て 、 ア リ ル 部 分 を パ ラ ジ ウ ム で 脱 離 さ せ 、 脱 炭 酸 さ せ 、 プ ロ ト ン 源 か ら プ ロ ト ン 化 を 行 い 、 不 斉 を 導 入 す る 計 画 を 立 て た 。

ま た 、 キ ラ ル 塩 基 に は S m a r a n d a1 7 ) 1 8 ) ら が 用 い た

(S) -t- B u - P H O X を 使 わ ず に 、 ア ル カ ロ イ ド 系 塩 基 に 着 目 し て 、

新 た な 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応 の 開 発 に 取 り 組 む 計 画 を 立 て た 。 ( S c h e m e 3 - 6 F i g . 3 - 1 )

26

O O

H

O O O

O

O O

Ph O

O

Pd²⁺

solvent alkaloid PPh3

proton source *

or

6 5

optically active 1

S c h e m e 3 - 6

O O

Ph H

O O

Ph O

O

O O

Ph O

O Pd^(II)

L L

O O

Ph

Pd^(II)

L L

O O

Ph O

O

Pd⁽⁰⁾ L L

L L

L

CO₂

Pd^(II) L

L

H A

Pd(OAC)₂ PPh₃

A Pd⁽⁰⁾

L L

L L

A

oxidative addition

proton transfer proton source

decarboxylation re-coodination

chiral product

+

reductive elimination

+

*

2 x L

F i g . 3 - 1 E s t i m a t e d c a t a l y t i c c y c l e f o r

e n a n t i o s e l e c t i v e p r o t o n a t i o n

27

第 第 第

第 4 章章 章章 光 学 活 性 ア ミ ン を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応光 学 活 性 ア ミ ン を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応光 学 活 性 ア ミ ン を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応光 学 活 性 ア ミ ン を 用 い た 不 斉 プ ロ ト ン 化 反 応

第 1 節 光 学 活 性 ア ミ ン の 検 討

基 質 と な る 化 合 物 (±) - 5 を 光 学 活 性 ア ミ ン 1 4 種 類 と 反 応 さ せ た 。 ( S c h e m e 4 - 1 , T a b l e 4 - 1 )

O O

Ph H

O O

Ph O

O

Pd (OAc) 2 0.1 eq.

PPh ₃ 0.2 eq.

meldrum's acid 3.0 eq.

chiral amine 0.1 eq.

r.t. 5 h dioxane 5 mL

*

(±) - 5 optically active 1

S c h e m e 4 - 1

T a b l e 4 - 1 S c r e e n i n g o f c h i r a l a m i n e s f o r a s y m m e t r i c p r o t o n a t i o n s t a r t e d f r o m C- A l l o c e s t e r 5

c h i r a l a m i n e s ^{a )} c o n v . ( % ) ^{b )} e e ( % ) ^{c )} c o n f i g^{. d )}

Q u i n i n e 1 0 0 1 9 . 5 R

Q u n i d i n e 1 0 0 7 . 3 6 S

O- B e n z o y l q u i n i n e 1 0 0 2 4 . 9 S

O- B e n z o y l q u i n i d i n e 1 0 0 1 0 . 1 R

Q2I P L 1 0 0 1 8 . 6 S

Q D2I P L 1 0 0 2 0 . 8 R

Q2T P L 1 0 0 1 7 . 1 S

Q D2T P L 1 0 0 1 9 . 0 R

( D H Q )2P H A L 1 0 0 4 . 4 S

28 a ) r e f e r t o F i g . 4 - 1

b ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k o f s u b s t r a t e a n d p r o d u c t a r e a s o n H P L C c h r o m a t o g r a m

c ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k a r e a s o f e a c h e n a n t i o m e r o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

d ) d e t e r m i n e d b y t h e o r d e r o f e l u t i o n o f i s o m e r o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

N O

N O

O Ph

^N

O N

O O

O

N

O N

O

O- B e n z o y l q u i n i n e Q2I P L

O

N

O N

O

N O

N O

O

N O

N O

N N

O

N

O N

Q2T P L ( D H Q )2P H A L

( D H Q D )2P H A L 1 0 0 1 1 . 5 R

( D H Q )2p y r 1 0 0 2 2 . 7 S

( D H Q D )2p y r 1 0 0 7 . 1 R

( D H Q )2A Q N 1 0 0 4 4 . 5 R

( D H Q D )2A Q N 1 0 0 2 5 . 3 S

E t3N 1 0 0 0 . 9 R

29

N O

N O

O O

O

N

O N

N N

N O

N O

N

O N

O

( D H Q )2A Q N ( D H Q )2p y r F i g . 4 - 1 S t r u c t u r e o f c h i r a l a m i n e

反 応 の 結 果 、光 学 活 性 ア ミ ン に ( D H Q )₂A Q N を 用 い る 条 件 で 最 高 で 4 4 . 5 % e e の R 体 の 化 合 物 1 が 得 ら れ た 。

次 に 、 光 学 活 性 ア ミ ン の 量 の 検 討 を 行 っ た 。 化 合 物 (±) -5 に 対 し て 、0 . 0 2 e q .か ら 0 . 2 e q .の ( D H Q )2A Q N を 用 い て そ れ ぞ れ 反 応 さ せ た 。( S c h e m e 4 - 2 , T a b l e 4 - 2 )

O O

Ph O

O

O O

Ph H dioxane 5 mL

r.t. 5 h

Pd (OAc) 2 0.1 eq.

PPh ₃ 0.2 eq.

meldrum's acid 3.0 eq.

DHQ₂(AQN)

(±) - 5 optically active 1

*

S c h e m e 4 - 2

30

T a b l e 4 - 2 S c r e e n i n g o f ( D H Q )₂A Q N q u a n t i t i e s f o r a s y m m e t r i c p r o t o n a t i o n s t a r t e d f r o m C- A l l o c e s t e r 5

a ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k o f s u b s t r a t e a n d p r o d u c t a r e a s o n H P L C c h r o m a t o g r a m

b ) d e t e r m i n e d b y t h e r a t i o o f p e a k a r e a s o f e a c h e n a n t i o m e r o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

c ) d e t e r m i n e d b y t h e o r d e r o f e l u t i o n o f i s o m e r o n H P L C u s i n g a C H I R A L C E L L O J - R H

反 応 の 結 果 、0 . 1 e q .か ら 0 . 2 e q .の ( D H Q )2A Q N を 用 い る 条 件 で 、 最 も 立 体 選 択 性 が 高 く な っ た 。 そ こ で 、 こ れ ら を も と に 立 体 選 択 性 を よ り 高 め る た め 他 の 条 件 も 検 討 し た 。

a l k a l o i d q u a n t i t i e s ( e q . ) c o n v e r t i o n ( % )^{a )} e e ( % )^{b )} c o n f i g .^{c )}

0 . 0 2 1 0 0 3 8 . 7 R

0 . 0 4 1 0 0 4 1 . 1 R

0 . 0 6 . 1 0 0 4 2 . 3 R

0 . 0 8 1 0 0 4 3 . 6 R

0 . 1 0 1 0 0 4 4 . 4 R

0 . 1 5 1 0 0 4 4 . 4 R

0 . 2 0 1 0 0 4 4 . 3 R