雑誌名 北海道医療大学歯学雑誌

北海道医療大学学術リポジトリ

Stim１を介する新しい非容量性Ca２＋流入経路の発 見

著者 森田 貴雄

雑誌名 北海道医療大学歯学雑誌

巻 28

号 1

ページ 33‑34

発行年 2009‑06‑30

URL http://id.nii.ac.jp/1145/00006227/

耳下腺腺房細胞のムスカリン受容体を刺激すると，細 胞内Ca

ストアからのCa

放出と，それに続く細胞外か らのCa

流入が起こる．このCa

流入はCa

ストアの枯 渇に応じて起こることから，「容量性Ca

流入（Capaci-

流入モデルとして，現在広く認められている．最近，容 量性Ca

流入に関与する分子として，Stim１とOrai１が 同定された．Stim１は小胞体内のCa

濃度を感知する

センサーとして機能し，Orai１は細胞膜上の容量性

チャネル本体であると考えられている．受容体活性 化などによりCa

ストアが枯渇すると，Ca

センサーの

Orai１と相互作用することにより，Ca^２＋

チャネルである

Orai１を通してCa^２＋

流入が起きる（１） ．

Stim１とOrai１が同定されて以来，この分野の研究は

主にこの２つの分子の関係を中心に行われてきた．しか し最近，Stim１がTRPC（transient receptor potential−C）

チャネルなどOrai１以外のCa

チャネルとも相互作用 し，Ca

流入の調節に関与することが報告されている

（２，３） ．我々も最近，容量性Ca

流入とは異なるStim １依存性の新たなCa

流入機構を発見したので紹介する

（４） ．

我々は，ニワトリB細胞由来のDT ４ ０細胞を使ってCa

流入の研究を行ってきた（５） ．この細胞は遺伝子操作 により遺伝子欠損（ノックアウト）細胞を作りやすく，

イノシトール三リン酸受容体（IP

の分子のノックアウト細胞が作製されている．これらを 使うことにより，Ca

流入における個々の分子の役割を 詳しく調べることが可能である．

小胞体Ca

ポンプ阻害剤のタプシガージン（ThG）刺 激により誘導される容量性Ca

流入はLa

でほとんど完 全に抑制されるが，抗IgM抗体でB cell receptor（BCR）

を刺激したときに誘導されるCa

流入はLa

で抑制され ない（図１A, B）．さらにIP

細胞を使った実験により，このBCR誘導性Ca

流入は，

BCR活性化とストアの枯渇を必要とする新しいCa^２＋

流入

機構であることがわかり，BCR−mediated store−operated

B−SOCはチロシンキナーゼの活性化を必要とし，既

知のTRPC チャネルを介する機構とは異なる．さらに

Stim１‐KO細胞やOrai１siRNA

を使った実験から，B−

SOCはStim１依存性であるが，Orai１非依存性の新しい Ca^２＋

流入機構であることがわかった（図１C）．容量性

流入は比較的強い刺激によるCa

ストアの枯渇によ り引き起こされるのに対し，B−SOCは比較的弱い刺激 に応じたストア内のCa

低下により誘導されることか ら，生理的条件下でのCa

流入に働いていると考えられ る（図２） ．しかしB−SOCチャネルの実体はまだ明らか になっておらず，チャネルの同定や活性化機構の解明は 今後の課題である．

参考文献

１）森田貴雄，最近のトピックス，北海道医療大学歯学 雑誌 ２ ６：２ ３，２ ０ ０ ７．

２）Yuan JP, Zeng W, Huang GN, Worley PF, Muallem S.

STIM1 heteromultimerizes TRPC channels to determine their function as store−operated channels. Nat Cell Biol 9 : 636−645, 2007.

３ ）

４）Morita T, Tanimura A, Baba Y, Kurosaki T, Tojyo Y.

A Stim1−dependent, noncapacitative Ca^２＋−entry path-

［最近のトピックス］口腔生物学系薬理学分野

Stim１を介する新しい非容量性Ca

流入経路の発見

森田 貴雄

Takao MORITA

北海道医療大学歯学部口腔生物学系薬理学分野

Department of Pharmacology, School of Dentistry, Health Sciences University of Hokkaido

北海道医療大学歯学雑誌 ２ ８

平成２ １年 ３ ３

（３ ３）

／【Ｋ：】Ｓｅｒｖｅｒ／歯学雑誌／第２８巻１号   ４Ｃ１５０ １Ｃ１３３／本文／０３３〜０３４ トピ森田 Ｓｔｉｍ ４Ｃ  2009.07.21 17.19

A

Ca²⁺

Time (min)

8 6 4 2

0 2 6

La³⁺

-

+ La³⁺

4

La³⁺

-

+ La³⁺

Ca²⁺ Ca²⁺

- +

B

Time (min)

0 2 6

2

1

Ca²⁺

La³⁺

-

+ La³⁺

La³⁺

-

+ La³⁺

4

Ca²⁺ Ca²⁺

- +

C

Time (min)

0 2 6

3 2 1

Ca²⁺

YFP-Stim1

-

+ YFP-Stim1

4

Ca²⁺ Ca²⁺

- +

Ⱟశ

YFP-Stim1⊒⃻⚦⢩

ThG೨ಣℂ

CCE

B-SOC

B-SOC

図１

A）タプシガージン（ThG）刺激による容量性Ca^２＋

流入（CCE）はLa

で抑制される．

B）BCR刺激によるB−SOCはLa^３＋

で抑制されない．

C）Stim１‐KO細胞にYFP−Stim１を発現させると（＋YFP−Stim

１，灰丸） ，B−SOCが回復する．

TK

᛫㪠㪾㪤᛫૕

㪙㪚㪩

㪧㪣㪚

㪠㪧㪊㪩

Stim1

㪙㪄㪪㪦㪚⚻〝

TK

㪚㪸 ^㪉㪂 䉴䊃 䉝ᨗ ᷢ

᛫㪠㪾㪤᛫૕

㪙㪚㪩

㪧㪣㪚

㪠㪧㪊㪩

ThG

Stim1

㪚㪚㪜⚻〝

Orai1

Ca²⁺ࡐࡦࡊ

B A

ER ER

㪚㪸 ^㪉㪂 䉴䊃 䉝ૐ ਅ

図２

A）B−SOC：比較的弱いBCR刺激により，IP３Rを介してストア内のCa^２＋

が低下し，それに伴ってStim１の細胞膜近傍 への部分的移行が起こる．このStim１の移行と，チロシンキナーゼ活性化との相互作用により，B−SOCが起こる．

B）CCE：比較的強いBCR刺激やタプシガージン（ThG）刺激によりCa^２＋

ストアが枯渇し，Stim１の細胞膜近傍への 移行とそれに伴うOrai１活性化が起こる．このOrai１を介してCCEが起こる．

way is activated by B−cell−receptor stimulation and de- pletion of Ca^２＋. J Cell Sci : 122, 1220−1228, 2009.

５）Morita T, Tanimura A, Nezu A, Kurosaki T, Tojyo Y.

Functional analysis of the green fluorescent protein −

tagged inositol 1,4,5 − trisphosphate receptor type 3 in Ca^２＋release and entry in DT40 B lymphocytes. Bio- chem J 382 : 793−801, 2004.

３ ４

（３ ４）

／【Ｋ：】Ｓｅｒｖｅｒ／歯学雑誌／第２８巻１号   ４Ｃ１５０ １Ｃ１３３／本文／０３３〜０３４ トピ森田 Ｓｔｉｍ ４Ｃ  2009.07.21 17.19