慢 性硬 膜 下 腫 け 局所 線 溶活性克進

慢性 硬膜下^血腫 ^にお け^る局所線溶活 性 克進

一 プラス ミ ソ^ーα₂‑ プラス ミ ンイ ^{ン ヒ} ビ タ ^ー 複 合 体 (pla s min‑^α2‑pla s min inhibito r c o m ple x)

お よ び α₂‑ プ^{ラス ミ ン}イ ^{ン ヒ ビ タ ー} (^α2‑Pla s min inhi bito r) ^の意 義^{に つ い て ‑}

金 沢 大学 医学 部 脳 神経 外 科 学 講 座 (^主任^: 山下純 宏 教 授)

斎 藤 研

( 平成4 年7月2 9 日受 付)

慢 性 硬膜 下^血腫 患 者^{6 3}例^{7 3}側^{におい て}硬 膜 下^血腫 内容 液^上清 中^の線 溶 活 性 因子^であ^{る プラス ミン}ー^{柑プラス ミンイ ン ヒ}

ビタ ^ー複 合 体 (pla s min^‑α2^‑Pla s miniⁿhi bito r c o mple x,P L N^‑A 2 P I c o m ple x)^,a2^‑プラス ミソイ^ン ヒビタ ^ー (α2

‑pla s min inh ibito r,

A 2 P I), 組 織 塾プ ^ラス ミ ノ ^ー ゲ ン ア ク チ べ ^‑ タ ^ー (^tis s u e‑t y pe pla smi n oge n a ctiv ato r, t‑^{P A}), プ ラ ス ミ ノ ^ー ゲ ン

(pla s min oge n, P L G), フ_ィ プ リンお よ びフ ィブ リノ ^ー ゲン分解 産 物 (^{fibrin a nd fi brin o}g^{e n} deg^{r a}datio n p^{r o}du ct_s, F D P) を測 定 し臨 床 症 状との関 連を調^べた ^. 測 定 方 法は酵 素 免 疫 測 定 法 (e n zym e^‑1inked im m u n o s o rbe nt a s s ay, E LI S A) (^{P L N}‑^{A 2 P I}

c o m ple x, A 2 P I, t‑^{P A}), 2次 元 単 純 免 疫 拡 散 法 (^{r adial im m u n od iffu sio n}) (^{P L G}), 抗 体 感 作^{ラ テ} ッ クス によ る免 疫 比 濁 法 (F D P) を用^いた^, 硬 膜 下血腫 内 容 液^上清^の P L N‑^{A 2 P I c o m} ple x (4^.8 ± 2 ^.6〟g/^ml, n ⁼7 2), トP A (1 2^.5 士 8^.4ng/^ml, n ⁼ 73),

F D P(6 3 4 ±2 41_{p g}/ ^{ml, n =5 7) は高 値を 示 し, A 2 P I(1 0.5 士4.8}p g/ ^{ml, n =7 0),P L G} (^{4.1 ±2.4m} g/^dl,n ⁼ 70) ^は低 値を 示 した^.

一 九 慢 性硬 膜 下血腫 患 者^の末梢血液 中^の線 溶 因子 は^いずれ も正常 範 囲 内であった^{. こ}れ らの所 見は慢性 硬 膜 下血腫^における 血腫^の局所 線 溶 活 性 先 進 状 態を 示 し て^いる｡ 血腫上清^の線溶 活 性 国 子^のうち F D P を除^いた 4 つの線 溶 活 性 因 子 間に ほ 互い に

有意^の相 関^があった. 昏 迷 あ^るいは昏 睡 状 態^の高 度 意 識 障害 患 者^における 血鷹 ^{P L N‑A 2 P I c o m} ple x (p< 0^.0 1) お よ び t‑^{P A} (p <0^.0 5) は, 意 識 清 明ま た は失見 当 識, 傾 眠を示し た軽度 意 識 障 害 患者^に比^べ有 意^に高値を 示 した^{. 一}方 ∴運動 麻痔を 示 した 患者の血腫P L N^‑A 2 P I c o mple x ほ麻 痔^を認^{め な かっ た}患 者^に比^べ有 意^に低^{かっ た}(p <0,0 5)^. 頭 部^{C T スキ}ャ ンの所 見^によっ

て慢 性 硬膜 下血應を 5 型^に分 額し た ところ層 形 成 型を 示す硬 膜 下^血腫で は, P L N^‑A 2 P I c o m ple x 値は高 値を 示す 傾 向を認め た^. 血腫^の各 線 溶 因 子ほ, 術 後硬 膜 下血魔^の再 貯 留を生じた群と生じ な かっ た群^の間で有 意 差^{が な かった.} 慢 性 硬膜 下^血腫 患 者^の術 後 硬膜 下 腱 留 置^{ドレー ン}排 出液上清 中^の各 線 溶 活 性 因子^の値^は, 治癒 症 例^では 日毎に減少を 示 した が再 発し た 2 症 例で ほ F D P を除 き 増 加を 示 し た^. 術 後ド^{レ ー} ン排 出液^の P L NT^{A 2 P I c o mple x} お よ び A 2 P I の増 加は硬 膜 下腔^における線 溶, 出 血, 凝 固, 止 血の サイク ルが 再燃^{し たこと を}示 唆 す^る.

Key ^{w or}ds chr o nic s ub dur al he m ato m a, pla smin^‑α2‑plas min inhibito r com ple x_, a2

‑pla smi n

i

n hibitor,h_{y p}e rfibrin ol_ys I S,fibrinol_{y t}ic a ctiv lt y

慢性硬 膜 下血歴は流 動 性^の血腫が徐^々 に進 行 性^に増 大 するこ とによっ て_, 頭痛, 嘔吐, 意 識 障 害な どの頭 蓋 内圧 克 進 症状^や 片麻軋 あ^るいは痴 呆 等^の精 神 症 状をき^{た し}発 症 する^. 軽度^の 外傷^が誘因 と なって発 生 する と^いわ れ る^. 発 症ま^で数 週か ら数

ヶ月の無症 状の期 間^があ^り明^{ら か な}外 傷^の既 往が 不明^であ^る場 合も多^い. 血腫は硬 膜 側^の外 側 被膜とク モ膜 側^の内側被 膜^に囲

まれ て お り,

一 般^に流 動 性 暗 赤 色^{を 呈}す^る. 馳硬 膜 下血塵^の成 因^につし

.

､て ほ, V ir cho w^l) の硬 膜 炎 症 説 以乳 慢性 硬膜 下血腫^の被 膜 形成と進 行 性血腫 増 大について多 く^の学 説がある. 慢 性 硬 膜 下^血魔の 血腫 増 大^の磯 序^について ほ, 主と し て浸透 圧, 溶 出お よ び漏 出, 反 復 性 出血の 3因子が

A b br e viatio n s : A 2 P I, α2

‑pla s min inhibito r; E LI S A ,

考^{え ら}れ^{ている. Ga rdn e r2)によ る と}, 慢 性 硬 膜 下^血腰 被 膜^は半

透 膜^の性 質を持ち, 血腫は脳 脊髄 液との蛋 白 含 有 量^の差^によ る 膠 質 浸 透 圧^{によ り}増 大 する と し た が,Ito ら^{3 )}ほ膠 質 浸 透圧^の慢 性 硬 膜 下血腰増 大に対 する関 与ほ全血腫 容 積の5 % 程 度^にす ぎ ない こと を 示 し た^. 放 射性 核 種^によ る脳スキャ ソで慢 性 硬 膜 下 血腫 腔^が描 出^{さ れ ること4}や 血}腫 蛋 白含 有 量が 血清よ り高 値を 示す^{5 ) こ}と か ら, 溶 出お よ び漏 出 も血腫 増 大 因子 と考え ら れ^て いる. 1 9 2 5年,Putn a m ら⁶⁾は反 復 性 出^血によ り慢性 硬 膜 下血腫 は増 大 する と した^. 山 本^{られによ れ}ば, 慢 性 硬 膜 下血腫^には新 鮮 出血^によ る変 形^の少 な^いド^ーナ ツ型 赤血球^が認^{め ら れ る. ま} た,Ito ら⁸⁾は Cr⁵¹標 識 赤血球を用^い血腫 被膜か ら 血腫 脛^{へ の}間

e n zym e liⁿked i^{m m u n}d^{s o r}be nt a s s ay ; F D P, fib rin a nd fib rin og^en deg^{r a}datio n p^{r o}du cts; P L G , plasmi n og^{e n}; P L N ^‑A 2 P I c o m plex, plasmi n 竹pla smi n in hibitor C O mpl_{e x; t}^‑P A ,tis s u e‑t y p^e pla s m in og^{e n ac}tiv ato r; 線溶, 線維素溶 解

7 9 0

軟 性 出血 を証 明^し, 水 腰^{5 )}, 山嶋^9)は形 態 学 的^に血腫 外 側 被 膜 毛 細血管^の血腫 腔^への窓 状 開^口を 示 し た^{, こ の}よ う な反 復 性 出血 の原 因^{と して}慢 性 硬 膜 下^血腫^の局 所 線 維 素 溶 解 ( 線 溶) 活 性 克 進が最 近 注目 さ れ^{て い}る^.

Ito ら1 0 ) 8) 1 1) は慢 性 硬 膜 下^血魔の血腫 中^{の フ ィ プ リンお よ び}

フ_ィブ リ^{ノ ー} ゲ^ン分 解 産 物 (fib^rin a nd fibrin oge n degr adatio n p^{r o}du cts, F D P), お よ び ^tis s u e‑t y P^e Pla s min oge n a ctiv ato r

(^トP A ) が高 濃 度を 示す^こと を認^め, ま た 血腫 外 側 被 膜を^フ ィ プ リン膜に重 畳 する とフ ィプ リン溶 解 窓が でき, これ ほ 血腫 中^の 局 所 線溶 活 性 克進を 示唆す^{る と し た. ま た Fu}j^{is a w a} ら^{1 2 )1 3 )} は t^‑P A に対 するモ ノ ク^{ロ ー} ナ ル抗 体を用^いた免疫 組 織 化 学 的 同 定 法^{に よ り}, 慢性 硬 膜 下^血塵 外 側 被 膜^の血管 洞^と毛 細^血管^の内 皮 細 胞^{に t}‑^{P A が}豊 富^に存 在 する^こと を 示 し た^.

そ^こで慢 性 硬膜 下^血腫 内容 液^の線 溶 活 性を検 索 する た め, 生 体 内線 溶 現 象 進 行^の指 標と な る プ^{ラス ミン}ー^{α2‑プラス ミ ンイ ン}

ヒ ビ タ ^ー 複 合 体 (pla s min‑^{α㌻pla s min inh ibito r c o mple x,}

P L N‑^{A 2 P I c o mple x)1 4 )と α}‑^{2 プラス ミ ンイ ン ヒ ビタ ー(α2}‑^{PIa s}‑

mininh ib ito r,A 2 P I) ^の慢 性 硬 険下血踵 内容 液上帝お よ び術 後 硬 膜 下^{ドレ ー ン}排 出 液^における値^を測定^{し トP A} , プラ ス ミ ノ ^ー

ゲ^ン(pla.^{smi n oge n,P L G),F D P と臨床 所 見との関 連を調べた.} 対 象およ び 方 法

金 沢 大学 医学 部 附 属 病 院お よ び関 連 病 院脳 神 経 外 科に おける 6 3例^{7 3}例^の慢 性 硬 膜 下^血腫を対 象^{と し た.} 性 比^ほ男 子^{5 1}例, 女 子 1 2例で, 年 令ほ 2 6才か ら8 7才^であ^った(r n e a n± S D ⁼6 4 ±1 5)^.

6 3例 中⁷ 例ほ 両側 性^{で 4} 例⁵側^に硬 膜 下^血魔^の再 発^を認^{め 3} 例3 側^に再 手 術が行わ れ た^. 再 手 術³側を含め 7 3側の慢 性 硬膜 下血腫 内溶 液^{お よ び1 2}例の術後 硬 膜 下 腔 留 置ド^レー ン排 出 液上 構^, 患 者 静 脈血 を研 究 材 料と し た^. 手 術^は頭 頂 部 近 く^の径 4c m の小 関頭ま た は穿 頭^によって行われた^.

Ⅰ. 試 料^の採 取 法

線 溶活 性^の測 定は6 3例7 3側^の硬膜 下血腫 内 容 液上清と1 2例^の 術後 硬膜 下 腔 留 置^{ドレー ン}排 出 液^上宿^{につ い て}行^った. 硬 膜 下 血腫 内容 液の採 取は術 中に末 梢血 が混入 し な^いよ う細心^の注 意 を ほ らって シリ ^コ ン ^{コ ー} テ ィ ング を し た^{シ リ}ンジで硬 膜 穿 刺^に よ り行った^. 1 2例^で術 後, 硬 膜 下 陛^{にシリコ ン}製^{カ テ ー テ ル}を 留 置し排 出液を採 取し た^. 血紫は術 前 安 静 時^に末梢 静脈血 よ り 採血 し た^.

F D P を測 定 する た めの試 料は採 取 後 直ちに ト^ロ ン ビ ンと^ア ブ^ロ チ^ニ ンを含^む試験 管^に注^入混 和^し, それ以外^の試 料^ほ採 取 後 直ちに0^.1 1 M の ク^エ ン酸^ナト リ ウ^ムと1 0^: 1 ^に混 合し^アイ

スボッ クスに いれて3 0分 以 内に 2 0 0 0 G で1 0分 間 遠心分 離し た.

分離^{し た 上}清ほ ポ^リプ^ロ ピレ ン製^{チ ュ ー ブに}分 注^{し ‑7 0 ℃で}測 定日 ま で保 存し た^.

Ⅲ∴検査 項 目と測 定 法 1 ^. プラ ス ミ ソ^ーa2

‑プラス ミソイ ^ンヒビタ ^ー複 合 体 (pla s min^‑ α‑2Pla s min in hib ito r c o mple x, P L N^‑A 2 P I c o mple x) ^{お よ び}

α2^‑プラ ス ミ ソ イ ^{ン ヒ} ビ タ ^ー (^α2

‑Pla s min i_nh ib ito r, A 2 P I) P L N^‑A 2 P I c o mple x お よ び A 2 P I 抗 原 畳^の測 定は^{モ ノ ク ロ ー ナ} ル抗 体を用^{いたワ ンステ}ッ プサンド ウ_{ィ ッ}チ法^{に よ る}酵 素 免 疫 測 定 法 (e n zym e^‑1inked im m u n o s o rbe nt a s s ay,E L IS A) キッ ト

T D 8 0 C お よ び T D 8 0^{1 5 即)}に よって行^った.

2 ^. 組織型プ ラ^{ス ミ ノ ー} ゲ ン ア ク チ ^{ベ ー} タ ^ー(^tis s u e^‑t y P^e Pla smi n oge n a ctiv ato r, t^‑P A)

t7 A 濃 度ほ ^t‑^{P A e n z}ym e linked im m u n o s o rbe nt a ss ay ( E L IS A) キ ッ ト (^{Am e ric a n Dia}gn o stic a in c･, Ne w Yo rk,

U S A ) を 用い サン ド ウ_ィ ッ チ E L IS A に て測 定し た^{1 T).} 3 ^. プラス ミ ノ ^ー ゲン(pla s min o e n)

血祭 蛋 白定 量 用 免 疫 拡 散 板 (^M‑^{Pa rtige n}‑^{P la s min o}ge n㊧

, ヘ

キ^ス トジャ パ ン

, 東 京) ^によ る 2 次 元 単 純 免 疫 拡 散 法 (^{r a}dial im m u n od iffu sio n) ^{を 用いた1 8).}

4 ^{. フ}ィ プ リンお よ び^フ ィ ブ リ^{ノ ー} ゲ^ン分解 産 物 (fibri_{n a n}d fibrin og^{e n} deg^{r a}datio n p^{r o}du cts,F D P)

抗^フィブ リノ^ー ゲン抗 体感 作^{ラ テ} ックスに よ る免 疫比 濁法^{Ig )} を 用^いた^.

Ⅲ ∴統 計 地理

測 定 結 果は, m e a n±S D で 示 し た^. 2群 間^の有 意差 判定ほ,

Stude nt ま た ほ W elch の t 検 定,M a n n‑^{W h itn e}y U 検定を用い た. 3群 以上^の群 間 有 意 差 検 定に は 1 元配 置 分 散 分 析を お^こ なったうえ Scheff 6 法^によ り多 重 比 較検 定を行った. 対数正規 分布を 望 した測 定 値^に対^してほ対 数 変 換 後 同 様^の検 定を行^っ た^. 分 布 型^の不明瞭な変 数^の3 群 以上の群 間 有 意 差 検 定に は Kr u skal‑^{W auis No n}pa r a m etric 分 散 分 析^を施 行 後 ^{Holla nde r･} W^olfe 検 定を 用^いた^{2 8).} 正規 分 布を 示 し た変 数^の相 関は F 検定

で有意 差を判 定し, 分 布 型の不明瞭 な 変 数^の相 関ほ Spe ar m a n の順位 相 関 計 算法^によ り検 定した^. 危 険 率 (p) が0^.0 5 以下を有 意と し た^.

成 績

Ⅰ. 血腫 内 容 液^上清^の緑 酒 因子

慢 性 硬 膜 下血腫 内容 液上清 中^の P L N‑^{A 2 P I c o m}ple x お よ び A 2 P I の値は, 各々 4.8 ±2.6 (n ⁼ 7 2, 最 小 値1 .4, 最 大値1 3^.4)

〟g/^ml お よ び 1 0.5 ±4.8(^{n =7 0}, 最 小値^0.5, 最 大 値^{2 3.}9)鵬/

ml であ^った^. 血腫 中^の P L N‑^{A 2 P I c o mple x と トP A ほ対数正} 規 分 布 型^{を 示 し}, A 2 P I,F D P は 正規 分布 型^{を 示 し た が}, P L G の分 布ほ ほ っきり し た傾 向が な かっ た( 図1 A^,B^,C,D,E ). 血腫 中^{の P L N}‑^{A 2 P I c o m}ple x の値はすべ て正常血梁上限値0^.8p g/

ml^{1 5)}を越え て^いた^. A 2 P I の値は 全 て 正常血凍 下 限値⁴⁴〃g/^ml 未満^で, 最 大でも正常 下 限 値^のお よ そ半 分^の値であ^った^. 血腫

中^{の トP A} 値^{の7 7}% ^{は 正}常^血凍^上限値⁷ⁿg/^{ml1 7 )を}越^{えていた･}

血種 中^の P L G ほ全て正常血祭 下 限 値 1 0m g/^{d l1 8､}未 満であ^っ た. 血腫 中^{の F D P} 値^{ほ 1} 例(3 ^.1〃g/ ^ml) を除 き^{全て 20 0〃g}/

m 仁以 上で_, 正常血清上限 値を は る か^にう わ ま わ った (表^{1 ).}

Ⅲ. 末 梢^血中の線 溶 因子^と血 種 内 容 液^上清の繚 溶 因子 の比較 対 象と なった慢性 硬 膜 下血頗 患 者^のう ち末 梢血液 中^の線溶因 子を測 定^できた例で ほ‑ そ^の値ほいずれも 概ね 正常 範囲 内^で

あ^った( 表¹)^.

P L N^‑A 2 P Ic o m pIe x, A 2 P I,t‑^{P A ,P L G,F D P につき末梢血液} 中^の値^{と 血}腫^上清 中^の値^を比 較す^{る と1 い}ずれも 明らか な有意 差を認め た (p <0^.0 0 0 5, M a n n^‑W hitn ey U 検定)^. 即 ち, 血腫上 清^{のP L N}‑^{A 2 P I c o m}ple x,t‑^{P A,F D P は末 梢血液のそれらに比}

べ著^しい高 値を 示 し,P L G,A 2 P I は著^しい低 値^{を 示 し た. い}ず れ^の線 溶 因 子^においても 末 梢血液 中^の値と 血腫上清 中^の値^との 間^には相 関^{が な か った.}

Ⅲ^. 血腫 内溶 液 上 清の線 溶 因 子 相互間の相 関

. 血腫 内溶 液^上清^の線 溶 因 子 相 互 間^で相 関^の有 無を調^{べる と,}

t^‑P A と P L N^‑A 2 P I c o mpIe x, A 2 P I と P L N‑^{A 2 PI c o r nple x･}

P L G と A 2 P I,t^‑P A と P L G, P L G と P L N^‑A 2 P I ^{c o m}ple x と