日本内科学会雑誌第96巻第4号

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Key words：

はじめに

濾胞性リンパ腫の約 10∼15％を占めるI期およびnon-bulky II期の限局期症例は，放射線照射による局所制御で 10 年のfailure-free survivalは 50∼60％，また全生存率は 60∼80％と長期間の疾患制御が可能であるが 10％以上の症例は 10 年の寛解後も再発し，限局期といえども治癒は困難である1）_{．また，85∼90％を占めるBulky} II期，III期，IV期の進行期症例では化学療法で腫瘍の縮小効果が得られるものの，化学療法は生存の延長には寄与せず，さらに，併用する薬剤をより強力なものにしても生存延長には寄与しないことが明らかとなっており2∼5）_{，従来は，濾} 胞性リンパ腫の大部分を占める初発進行期症例に対しては，腫瘍増大による圧迫症状，腹水，胸水などの体腔液貯留，汎血球減少といった病状進展時まで化療実施を待つ，“watchful wait” の考え方が中心であった．しかし，最近のキメラ型抗CD20 モノクローナル抗体を中心とする分子標的薬や新たな抗ガン化学療法薬などの有望な新薬開発や，造血幹細胞移植の進歩により難治性の濾胞性リンパ腫に対してもaggressive非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin’s lymphoma ; NHL）と同様に治癒を期待しての新たな治療戦略が展開されつつある．

1．初発例に対する治療戦略

1）初発限局期 I期およびnon-bulky II期の限局期症例は，前述のように濾胞性リンパ腫の 10∼15％を占めるにすぎないが，真の限局期であることを診断する

濾胞性リンパ腫に対する最新の治療戦略

小椋美知則

要旨濾胞性リンパ腫は，その 85∼90％がbulky II期，III期，IV期の進行期症例であり，従来の化学療法剤での併用化学療法では腫瘍の縮小効果が得られるものの，生存延長には寄与しないことが明らかとなっており，従来は，病状進展時まで化療実施を待つ，“watchful wait”の考え方が中心であった．しかし，キメラ型抗CD20 モノクローナル抗体（rituximab）と化学療法の併用，およびrituximabの維持療法により，明らかな生存延長効果が検証され，こうした治療戦略が初発進行期濾胞性リンパ腫に対する新たな標準的治療法となりつつある．さらに，

β線を放射するラジオアイソトープを抱合した抗体（ibritumo-mab tiuxetan）による放射免疫療法，低毒性で有効性が高く，外来での治療に適した，経口fludarabine

や，bendamustineなどの新たな抗ガン化学療法薬などの有望な新薬開発や，造血幹細胞移植の進歩により難治性の濾胞性リンパ腫に対してもaggressive非ホジキンリンパ腫と同様に治癒を期待しての新たな治療戦略が展開されつつある．〔日内会誌 96：787∼804，2007〕濾胞性リンパ腫，キメラ型抗CD20 モノクローナル抗体（rituximab），放射免疫療法，pu-rine analog，造血幹細胞移植おぐらみちのり：名古屋第二赤十字病院血液内科

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ためには少なくとも末梢血と骨髄のflow cy-tometric analysisによるリンパ腫浸潤の有無を確認することが重要である．これは，濾胞性リンパ腫細胞は形態学的に異型性が乏しく目視による同定が困難だからである．治療は病変部位のリンパ節領域に 35∼40Gyの放射線照射（involved field radiation）を実施することで比較的長期間の疾患制御が可能である．しかし，10 年以後の再発はあり，治癒することはない．また，照射部位を広範囲にすることは再発率抑制への効果はなく，むしろ再発後の化学療法の実施を困難にするだけであるので避けるべきである．初発限局期の症例にrituximabと放射線を併用することの有用性の検証が今後なされることが期待される． 2）再発限局期再発時が照射野外再発で照射可能範囲の限局期再発であれば，再び放射線照射が可能である．初発限局期と同様にrituximabと放射線照射の併用の再寛解期間の延長に及ぼす効果についての検証はこれからである． 3）初発進行期 85∼90％を占める初発進行期症例に対しては前述のごとく，aggressive NHLの標準的化学療法であるCHOP療法（cyclophosphamide， doxoru-bicin，vincristine，prednisolone）を実施しても 80％ほどの全奏効割合（overall response rate ; ORR）は得られるものの寛解期間の中央値は 31 カ月であり，ほとんどが再発し，治癒は得られない2∼5）_{．こうした難治性のB細胞性indolentリン} パ腫に対して治癒の可能性を期待しての治療戦略として抗CD20 モノクローナル抗体，purine analogueなどの新規抗腫瘍薬の応用がある．（1）キメラ型抗CD20 モノクローナル抗体（rituximab，リツキサン"_） ①単剤で 1 コースの使用濾胞性リンパ腫に対する治療法で最近最もインパクトのあるものの一つは，キメラ型の抗CD 20 モノクローナル抗体の開発である．米国IDEC 社により開発されたキメラ型抗CD20 モノクローナル抗体（rituximab，リツキサン®_{）は，難治再} 発性のB細胞性低悪性度リンパ腫に対して米国，欧州，日本ではじめて承認された抗体療法薬である．米国での臨床試験の結果6∼8）_{を受けて，我} が国でも再発性のB細胞性リンパ腫を対象に安全性と薬理動態をPrimary endpointとした臨床第I 相試験を 12 症例に対して実施し非血液毒性は grade 1 または 2 で，血液毒性もgrade 3 以下であり米国で確認された 375mg!m2_{週 1 回点滴静} 注×4 の日本人での安全性が確認され，臨床第II 相試験への推奨用量は 375mg!m2_{週 1 回点滴静} 注x4 と決定された．有効性においても，評価可能 11 症例で完全寛解 2 例，部分寛解 5 例とORR 63.6％と米国での成績と同様に濾胞性リンパ腫症例で高い奏効割合が認められた．引き続いて実施された再発性の低悪性度リンパ腫に対する単剤での臨床第II相試験9）_では，_{69 症例に投与され} ORR55.7％｛完全奏効割合（％complete re-sponse；％CR）16.4％，部分奏効割合（partial response；％PR）39.3％｝であり，rituximab は我が国でも再発性低悪性度リンパ腫に対して有効であると確認され，2001 年 9 月に承認された．Rituximabは単剤で評価すべき奏効割合が期待できるが，図 1A，1Bに示すように 50％のpro-gression free survival（PFS）が再発症例で約 220 日9）_{，初発症例で約 370 日と比較的長期間のPFS} が得られるもののPFS曲線はプラトーにならず， rituximab単剤での治癒は期待できない10）_． ②維持療法週 1 回の 4 回投与からなる単回投与に引き続いて，維持療法の研究も進んでいる．Hainsworth らは 6 カ月ごとの 4 回の維持療法を初発の濾胞性リンパ腫（小リンパ球性リンパ腫も含む）に対して実施して，PFSが 34 カ月と，単コース投与に比べて改善されることを示唆する報告をした11）_{．さらにスイスのSAKKグループは，}_前治療歴がある症例も含めて，単コースのrituximab 投与でstable disease（SD）以上の効果があった症例をランダム化して，3 カ月目，5 カ月目，7

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図 1A. rituximabによる再発 indolentlymphomaに対する治療成績（PFS）（文献 9より） Rituximabによるindolent B NHLに対する

単剤療法でのprogression free survival

indolent B-NHL Probability 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 days 0 100 200 300 400 500 n=63 図 1B. 初発濾胞性リンパ腫に対する rituximabによる治療成績（評価可能全 49例の

progression-free survival，文献 10より）

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 30 60 90 120150180210240270300330360390 % free Time to progresslon (d) カ月目，9 カ月目の 2 カ月毎に 4 回の維持投与を行うか否かの比較試験を実施した．前症例を対象とした解析で無イベント生存率において有意に維持療法群が優れていて，rituximabの維持投与の有用性が検証された（図2）12）_{．欧州のEORTC} ではアントラサイクリン系薬剤を含まない化学療法歴のある濾胞性リンパ腫症例に対してCHOP 対R-CHOPのランダム化比較試験を行い， CR， PR例をさらに，rituximab維持療法群と経過観察群とにランダム化比較し，R-CHOPの後で，さらにrituximab維持療法を実施した群は，PFSのみならず全生存割合も有意に優れているとの報告を行った（図 3）13）_{．米国ではECOGとCALGB} のintergroup studyにより，18 歳以上の初発進行期（III期，IV期）の低悪性度B細胞性リンパ腫（Working Formulation分類のA，B，C）症例（n＝401）に対して，寛解導入療法としてCyclo-phosphamideとfludarabineの併用療法（CF療法）とCyclophosphamide，vincristine，prednisolone からなるCVP療法をランダム化比較した後にsta-ble disease（SD），PR，CRの効果が得られた症例｛progression of disease（PD）以外の症例｝を

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図 2. 濾胞性リンパ腫に対する rituximabの単剤投与後の rituximab維持投与のランダム化比

較試験．Eventfree survivalで維持投与群が有意に優れていた．（文献 12より）

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Probability

Standard : median 11.8 months

Prolonged : median 23.2 months

Months since start of treatment

P=0.024 48 42 36 30 24 18 12 6 再びランダム化し，rituximab維持療法群（rituxi-mabを 1 週間毎に 4 回を，6 カ月間隔で 4 コース： n＝120）と経過観察群（n＝117）とで比較検討する大規模な臨床第III相試験を実施した．試験途中でCF療法の毒性が強く導入化学療法はCVP 群のみに統一されて試験が終了した．Primary endpointのtime-to treatment failure（TTF）は強い有意差を持ってrituximab維持療法群が優れていることが検証され，その後の，濾胞性リンパ腫のみを対象とした解析でも，PFSは強い有意差（p＝0.0000003）で維持療法群が優れていた（図 4）ことはもちろんであるが，こうしたランダム化比較試験では通常，有意差が検出できない全生存割合でも，有意差（p＝0.03）をもって維持療法群が優れていたことが検証されたことは，注目に値する14）_{．これらの試験結果を受けて} 欧州に引き続き米国でも，濾胞性リンパ腫に対するrituximabの維持療法が承認された．我が国では，維持投与の承認はなく，今後，わが国での適応拡大が望まれる． ③rituximabと化学療法の併用療法（R-CHOP 療法，R-CVP療法）単剤でのrituximabの有効性の限界を乗り越えることが期待されている治療戦略の一つがrituxi- mabと化学療法剤との併用療法である．Rituxi-mabと化学療法剤とのin vitroでの相乗効果の報告 があり，今後は，併用薬剤もリンパ腫に有効な化学療法剤の多くの薬剤での臨床試験での検証が期待されている．このようにrituximabと化学 療法との併用にはin vitroでの明確なrationaleが あり，Czuczmanらの低悪性度リンパ腫を対象とした臨床研究報告では 6 コースのCHOP療法と CHOP前 2 回，CHOP中 2 回，CHOP終了後 2 回の 6 回のrituximab投与の併用でORR95％，％CR 55％，検索された 8 症例中 7 例で分子生物学的寛解が確認され，historical controlのCHOP療法に比べ長期間のPFSが報告された15）_{．この極め} て，有望な結果を受けて，我々は，未治療の濾胞性リンパ腫を中心とする低悪性度リンパ腫に対して，rituximabとCHOP療法の併用によるランダム化比較臨床第II相試験を実施した16）_．この試験は，rituximabの投与 2 日後にCHOPを実施しこの交互投与を 6 コース実施する群（concur-rent群）と，CHOPを 6 コース終了 1 カ月後にri-tuximabをweeklyで 6 回投与する群（sequential 群）とを比較するopen labelの無作為化比較試験

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図 3A. ランダム化比較第Ⅲ相試験（EORTC Study）で，再発濾胞性リンパ腫を CHOP対

R-CHOPでランダム化比較し，PR,CR例をさらに，Riruximabの維持療法群対観察群にラン

ダム化比較した．PFSは維持療法群が有意に優れていた．（文献 13より） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 O N 110167 66 167

Number of patients at risk : Treatment

90 126 42 86 17 47 5 Observation 12 Rituximab 5 4 3 2 1

Progression free survival from 2nd randomization

Overall Logrank test : p<0.0001

(years)

図 3B. ランダム化比較第Ⅲ相試験（EORTC Study）で，再発濾胞性リンパ腫を CHOP対

R-CHOPでランダム化比較し，PR,CR例をさらに，rituximabの維持療法群対観察群にランダム

化比較した．Overallsurvivalは維持療法群が有意に優れていた．（文献 13より）

Overall survival from 2nd randomization 0 O N 39 167 23 167

Number of patients at risk : Treatment

148 155 99 112 14 19 50 69 2 Observation 4 Rituximab 5 6 4 3 2 1 (years) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Overall Logrank test : p＝0.011

で，結果としては，concurrent群とsequential 群のORR（overall response rate）は各々，94％（95％ CI : 79∼99）対 97％（95％ CI : 85∼100）で，％ CRは各々，66％，68％であり有意差は認めなかった．観察期間中央値 28．2 カ月の時点で，PFS 中央値は，concurrent群で 34.2 カ月，sequential 群では未到達であった（有意差無し）．毒性も両群に有意差はなく，CHOPと併用するrituximab

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図 4. E1496試験で，濾胞性リンパ腫症例の progression-free survivalは強い有意差で， rituximab維持投与群が優れていた．（文献 14より） 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6

Years from maintenance randomization

MR（120）

OBS（117） Log-rank one-sided p=0.0000003

HR 0.4（0.3-0.6）

Probability

HR = hazard ratio ; MR = maintenance rituximab ; OBS = observation

図 5. Rituximabと CHOP療法の併用における rituximab投与スケジュールのランダム化比

較第Ⅱ相試験での progression-free survival（PFS）．Concurrentarm（Arm C）と

se-quentialarm（Arm S）の 2群間での有意差は認められなかったが，Arm Sで PFSが長い傾

向が見られた．（文献 16より）

Days after the ﬁrst treatment Probability

Arm C（n=32） Median : 1,026（95%CI, 813- .）days Arm S（n=33） Median : not yet reached

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 200 400 600 800 1000 1200 Log-rank test : P =0.2272 : censored は化療との同時投与でも，化療後の維持的な投与法でもほぼ同等の有用性を示したが，維持療法的なsequential群が，良好なPFSの傾向を示したことは興味深く，今後の検討の必要性を示唆した（図 5）． CzuczmanらのrituximabとCHOP療法の併用試験のup-dateな報告では，初発例が約 80％を占める対象に対し，％CRは 55％であったが，腫瘍径が 5cm未満の症例では％CRは 82％であったのに対し，5cm以上 7cm未満では 18％と減少し，

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7cm以上では 0％であった（p＝0.005）17）_．ろ胞性リンパ腫の大多数を占める進行期症例の治療方針として，長い間“watchful wait”の考え方が受け入れられ，B症状や圧迫症状，胸水・腹水の出現などの時点で化学療法が開始されることが多かった．しかし，Czuczmanらの成績は腫瘍量が増大してからのrituximab-CHOP療法の powerが不十分である一方，massとしての腫瘍量が少なければ分子生物学的寛解をふくめCR になる確率が極めて高く，長期間寛解が維持されうることを示している．2004 年に報告された試験後 9 年間のfollow-upのデータでは，増悪までの期間（time to progression ; TTP）は 82.3 カ月であり，CR症例は未だmedianに到達していない（図 6）．残念ながら，PFSの生存曲線はゆっくりではあるが低下してきており，治癒をもたらす治療となることを示唆するものではないが，今までのconventional chemotherapyと比べ，きわめて長期間の寛解維持が多くの症例で期待できる内容である18）_{．従って，}_{現時点では標準的治} 療として確定はしていないものの，初発進行期のろ胞性リンパ腫に対しては“watchful wait”をせずに，rituximab-CHOP療法を施行して完全寛解を目指すべきであると判断される．Czuczman らは，前治療歴のある症例を 67％含む濾胞性リンパ腫を中心とする低悪性度Bリンパ腫にrituxi-mabとfludarabineの併用療法（R-F）を実施し80％の％CRと 40 カ月の観察期間中央値でも奏効期間は中央値に到達していないという有望な結果を報告した19）_{．Rituximabとの併用にCHOP，CVP} あるいはfludarbineなど，どの化学療法が至適な組み合わせなのか，あるいはrituximabをどのように併用するのが至適であるなどについては，今後の検証が望まれる．英国のMarcusらは初発進行期の濾胞性リンパ腫，約 320 例に対してCVP 療法とrituximab併用のR-CVP療法のランダム化試験を実施した．ORR，％CRともにR-CVP療法が優れ（ORR : 81％対 57％，％CR : 41％対 10％， p＜0.0001），30 カ月の観察期間中央値でTTP は 32 カ月対 15 カ月でR-CVPが有意に優れていた（図 7）（p＜0.0001）20）_{．R-CHOPに比べ，短い} TTPはCVPの治療強度が弱いためとも言われている．R-CHOPのCzuczmanらの臨床第II相試験のTTPに比べ見劣りはするものの，化学療法に rituximabを併用することがORRや％CRのみならずTTPも明らかに改善することをランダム化試験で検証したことの意義が大きい．ランダム化比較試験で多剤併用化学療法にri-tuximabを加えることの有用性を検証できたものには，R-CVP以外に，ドイツのGLSGによるR-CHOP療法，R-FCM（rituximab＋fludarabine， cyclophosphamide，mitoxantrone）療法がある21, 22）_{．初発進行期の濾胞性リンパ腫に対して，} R-CHOPはCHOPに比べORR, TTFで優れていたが（図 8），％CRが 20％と低い数値であり，％CR での優位性は検証できなかった．ドイツの試験ではwatchful waitで腫瘍量が多い症例を中心に試験を実施したためである．再発進行期，濾胞性リンパ腫に対しては，R-FCMはFCMに比べ， ORR，％CR，PFSの全てに於いて優れていた．（2）自家造血幹細胞移植（初発進行期には実施すべきではない）初発進行期の 50 歳以下の若年症例に対して Horningらはin vitroパージング処理をした自家骨 髄移植で 6.5 年の追跡期間中央値で 10 年生存率が 86％とhistorical controlと比較してきわめて良好な成績を報告している23）_{．しかし，}_{この研究は} rituximabが開発利用できる以前のもので， rituxi-mabとCHOP療法の併用による長期間のPFSが報告されている現在，さらなるfollow up dataが確認できるまでは初発進行期の若年症例には研究的治療法としてのパージング（in vivoもしくはin vitro）を含む自家造血幹細胞移植の試みは，現時点では一般的には推奨できない．現在までに， GLSG，GOELAMS，GELAによる 3 つのランダム化比較試験が実施され，GLSG，GOELAMS の試験ではevent-free survival（EFS）において，移植群の優位性が検証されたが，生存割合では

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図 6

A．indolentB-celllymphomaに対する R-CHOP療法の成績（CR,PR別の TTP）．CR例

は 9年の経過観察でも medianに達していない．（文献 18より）

B．A.indolentB-celllymphomaに対する R-CHOP療法の成績（治療歴別の TTP）．（文献

18より） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60

Time From Treatment to Progression (months)

% Progression Free

64 68 72 76 80 84 88 92 96 100104108112 - x - Complete Responders/Unconﬁrmed Complete Responders（n=33） - o - Partial Responders（n=5）

- v - Overall Responders（N=38）

P =.0001（Cr/Cru vs. PR）

- x - Previously Untreated Palients (n=29) - o - Previously Treated Patients (n=9) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100105110 A. B. x x C CC C C C CC CCC C C C C C C C C C C C C C C C CC C CC CC C C C CC C C C CCCC C C C C o o o o o o o o o o o v v v v v v v v v v v v v v v v v v v v x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 有意差は認められなかった．GOELAMSの試験では，移植群に二次発癌が多く，p値もmarginal （p＝0.05）であったため，彼ら自身の結論では，移植医療を若年の初発進行期，濾胞性リンパ腫の初回治療とすべきではないと報告した．ドイツのGerman Low Grade Lymphoma Study Group（GLSG）は，初発進行期低悪性度リンパ腫に対してCHOP-likeレジメンでの奏効例を大量化学療法群とCHOP-likeレジメン追加群とにランダム化比較試験を実施し，大量化学療法群がPFS で有意に優れていることを検証した24）_{．しかし，} 同じグループがその後実施した 4 群比較のランダム化試験でR-CHOPでのPFSが大量化学療法群と同等であったことは，rituximabが使用できる

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図 7. 初発進行期，濾胞性リンパ腫に対する CVPと R-CVPのランダム化試験（time to pr o-gression；TTP）．R-CVPが有意に TTPで優れていた．（文献 20より） 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 3 0 6 9 12 15 18 21 24 27 Study month R-CVP : median 32 months Log-rank P-values

Without signiﬁcation by center : P<.0001

With signiﬁcation by center : P<.0001 CVP : median 15 months

Event free probability

33

30 36 39 42 45

図 8. GLSGによる初発進行期濾胞性リンパ腫に対する R-CHOPと CHOPとのランダム化比

較試験（臨床第Ⅲ相試験）

Time to treatmentfailureは P<0.0001で R-CHOPが優れていた．（文献 21より）

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 3 4 years p R-CHOP（195/223） CHOP（144/250） 1 現在，初発進行期での移植療法は実地医療として実施すべきでないことを明確に示している（図 9）．研究的治療として実施する場合には，どういった理論的根拠でドイツ試験が示したR-CHOP や自家移植でのPFSを延長できるのかを明確に示さなければならない．初発進行期に対する以上の戦略algorismを図 10 に示す．

2．再発進行期に対する治療戦略

1）rituximabと化学療法の併用療法（R-fludarabine療法，R-cladribine療法など）再発性の進行期ろ胞性リンパ腫に対して Czuczmanらはpurine analogueの抗腫瘍薬であるfludarabineとrituximabの併用により 0RR

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図 9. 初発進行期，濾胞性リンパ腫に対して R-CHOP,CHOPのランダム化比較試験で CR,

PRとなった 60歳未満症例は IFNと auto-PBSCTのランダム化比較試験を受けた．60歳以

上は IFN投与．Rituximabを投与された群は，移植群，非移植群ともこの解析時点では同等の

奏効期間（response duration）を示していて，rituximabの非投与群のみが PFSで劣って

いる．（文献 21より） 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 3 4 years p R-CHOP/IFN（117/132） CHOP/PBCT（32/35） R-CHOP/PBCT（40/44） CHOP/IFN（77/111） 1 図 10. 初発進行期濾胞性リンパ腫の治療アルゴリズム

放射免疫療法（ibritumomab tiuxetan）や経口フルダラビン，bendamustinなどの低毒性か

つ高い有効性の新規薬剤の上市後は，大量化学療法や造血幹細胞移植の適応は極めて狭いものになると予想される． CR, PR, SD R-CHOP etc As clinical trial Progression （Relapse, regrowth） Advanced （Ⅲ, Ⅳ） Symptomatic or asymptomatic

Clinical trial（CHASER followed by HD-CT with auto-PBSCT, R-2-CdA, new drugs, allo-HSCT）

relapse

Clinical trial, Palliation PD F/u With Or Without rituximab F/u

Rituximab to old age

90％，％CR80％のきわめて有望な成績を報告している19）_{．この療法では骨髄や末梢血中への腫瘍} 浸潤がPCR法によるbcl-2 再構成で確認できた 15 症例で約 90％に分子生物学的寛解が得られ，ri-tuximabとfludarabineとの併用療法の大規模な

(11)

臨床研究による成績が期待されている．Fluda-図 11. Kaplan-Meier法による freedom from recurrence（FFR）を示す．再発性濾胞性リンパ腫 113症例の内 ex vivo purging.により処理された自家骨髄移植片中のリンパ腫細胞が PCR法で陰性の 48症例の内 6症例が大量化学放射線治療後に再発し，陽性の 65症例の内 49症例が再発した．8年の FFRは陰性例で 83％，陽性例では 19％であった（P = .0001）．（文献 27より） 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 14 12 10 8 6 4 2 0 Probability Years PCR NEGATIVE PCR POSITIVE rabineは我が国ではCLLに対してのみの保険承認であるため，現在，経口製剤のリンパ腫に対する臨床治験が終了，申請されていて早期承認が望まれている．また，purine analogueの一つであるcladribine（2-CdA）は，我が国ではリンパ腫に対する臨床治験が終了後25），承認されrituxi-mabとの併用療法の臨床試験が進められている． 2）purging法による自家造血幹細胞移植併用の大量化学寮法自家造血幹細胞移植併用の大量化学療法では，寛解期間の延長は認められるものの生存曲線は plateauにならず，今回の報告でも生存曲線はpla-teauにはなっていない，すなわち治癒が期待できる治療法として確立していない．今までのところ，濾胞性リンパ腫に治癒が期待できる自家造血幹細胞移植併用での治療法としては，Dana Farber Cancer Instituteによる，抗B細胞抗体と 補体でのex vivo purging処理をした自家骨髄移植 併用の大量化学放射線療法がある．1991 年にGrib-benらが報告した時点で未処理の（PCR法で微少

残存腫瘍が陽性の）群に比してex vivo purging 処理群（PCR法で陰性群）の生存割合の優位性が認められたが26）_{，1999 年にFreedmanらにより} 報告されたup-dateの報告ではex vivo purging処 理群の 8 年生存割合は 83％でほぼplateauになっており，自家造血幹細胞移植片中のリンパ腫細胞をPCR法レベルで陰性化すれば自家造血幹細胞移植併用の大量化学放射線療法で治癒が期待できることを示している（図 11）27）_． rituximabは治療強度の高い寛解導入療法と併用することでPCRレベルでの深い寛解，すなわちmolecular remissionを高率に達成するだけでなく，in vivoパージングにより腫瘍細胞混入のないcleanな自家移植片での自家造血幹細胞移植を可能にすることが期待されている．Vosoらは CHOP3 コース施行後に，高用量のキロサイドとミトキサントロンをrituximabと併用し 3 例の MCLと 15 例の濾胞性リンパ腫症例で，PCRでの評価可能な 7 例においてPCR陰性の腫瘍混入のない自家移植片の採取が可能であったと報告し

(12)

図 12. cyclophosphamide（p-CTX）,cytarabine（p-AraC）,もしくは cytarabine plus

ex vivo purging（ex vivo purging）で PCR陰性の自家末梢血幹細胞移植片が得られた症例

蓄積の比率．

大量シタラビンと rituximabとの併用がもっとも高い in vivo purging効率が得られた．（文献

29より）

Cumulative proportion of patients

with PCR-negative harvests

p-CTX p-AraC Ex-vivo Purging 100 80 60 40 20 0 P=0.007 P=NS HDS Ex-vivo R-HDS

ている28）_{．Magniらはindolent B-cell lymphoma} において大量キロサイドとrituximabとの併用により高いpurging効率が得られることを報告した（図 12）29）_{．今後は，濾胞性リンパ腫を中心とす} るB細胞性低悪性度リンパ腫の再発進行期に対する治癒を目指した治療戦略として，キロサイドを中心とした多剤併用化学療法とrituximabの併用により分子生物学的寛解を含む高い完全寛解率を目指し，かつリンパ腫細胞の混入がPCRレベルで陰性のいわゆるcleanな自家末梢血幹細胞移植片を採取保存した後にTBIを含む前処置での大量化学放射線療法の有効性の検証を進めるべきであると思われる．われわれは再発進行期の濾胞性リンパ腫にCHASE療法30）_{にrituximabを} 併用したCHASER療法を開発し，PCRレベルでリンパ腫細胞陰性の自家移植片を採取後L-PAM! TBIによる大量化学放射線療法と自家末梢血幹細胞移植の臨床第II相試験を実施しているが，現時点では安全性に問題なく移植例全員がCRを持続している31）_． 3）同種造血幹細胞移植併用の大量化学療法同種骨髄移植ではGVL効果により生存曲線が plateauになることが知られ治癒の期待ができる治療法であるが，移植ドナーの確保，高齢移植の困難性，治療関連死亡率の高さ（早期死亡で 30∼40％）から，移植適合ドナーの存在する若年症例が主な対象になってきた．しかし，Sykes や，KhouriあるいはSlavinらの報告した，fluda-rabine，cyclophosphamideの 2 剤，またはfluda-rabine，busulfan，ATGのcombination，あるいはcyclophosphamide，ATG，胸腺照射の組み合わせによるnon-myeloablativeかつimmunoabla-tiveなregimenによる，いわゆるRIST （reduced-intensity stem cell transplantation）は前治療による毒性が低く，比較的高齢者にも安全にGVL 効果による治癒を期待した同種造血幹細胞移植を実施できる点で注目されている32∼34）_．

M.D. Anderson Cancer CenterのKhouriらは濾胞性リンパ腫に対する同種造血幹細胞移植の治

(13)

療毒性を低減し治療効果を改善する目的でnon-図 13. 自家造血幹細胞移植後に再発した濾胞性リンパ腫 5例を含む，再発リンパ腫の 20症例に対する骨髄非破壊的治療による同種造血幹細胞移植の成績（PFS）（文献 36より） 3年の PFS は 95％ 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

Cumulative Proportion Surviving

0 10 20 30

Months Posttransplant

40 50 60

myeloabrative regimenの報告をした35）_．BEAM 療法を含む前治療歴が中央値 2 回で，移植時に化学療法抵抗性の 2 症例を含む 10 症例（年齢中央値が 50 歳，最高 60 歳）に，fludarabine 25 mg!m2×5 daysとcyclophosphamide 1g!m2×2 days（fludarabineの最後 2 日間に併用投与）を投与し，全症例がCRに到達，好中球数の 500!µl 以上への回復は 11 日で好中球数の 500!µl以下の日数は 6 日，5 症例は血小板輸血が不必要でgrade 3 以上の毒性を認めなかったとするきわめて有望な成績を示した．Mixed chimerismについては，移植後 30 日までに半数の症例でRFLP（restric-tion fragment length polymorphism）解析で 80％以上のドナー細胞率が確認され，100 日までに 70％の症例で確認された．最近，M.D. Anderson Cancer Centerからは再発進行期濾胞性リンパ腫 5 例を含む 20 例の自家造血幹細胞移植後の再発リンパ腫症例に対し，フルダラビン，シクロフォスファミド，リツキシマブを中心とした前処置によるRISTを実施した成績が報告された．全例に移植片生着が認められ，急性GVHDは 5％に grade 2 が認められたにすぎなかった．1 例にday 115 で増悪が認められ（donorリンパ球輸注後完全奏効），1 例が真菌感染症で 10.5 カ月後に死亡した以外は 19 例が無病生存であり，25 カ月の観察期間中央値で 3 年のPFSは 95％と，きわめて有望な成績であった（図 13）36）_{．これは，RIST} によるallo-HSCTがpurged AHSCT後の再発例に対して有力なsalvage therapyとなる可能性を示唆している．至適regimen，至適薬用量などの開発，donor lymphocyte infusionの至適投与時期，至適投与細胞量，mini-transplantationが適応となる組織系，長期毒性など多くの解決すべき問題点はあるものの，低悪性度リンパ腫のみならず多くの造血器腫瘍，一部の固形がん，自己免疫疾患に有効性が報告されているこの治療法は，きわめて有望な治療戦略であり我が国でも臨床試験による検証が速やかに実施され， fluda-rabine，cladribine，ATGなど現在の我が国では mini-transplantationに適応のない薬剤が使用可能となることが望まれる 4）造血幹細胞移植の今後の展望 rituximabと化療併用により，初発進行期濾胞性リンパ腫の生存曲線は明らかに改善してきていることがSWOGの試験成績でも報告されている（図 14）37）_．また，_{後述の放射免疫療法による，}

(14)

図 14. SWOGの初発進行期濾胞性リンパ腫に対する，各年代毎の試験成績（生存曲線）CHOP と抗体併用で，明らかな生存割合の改善が認められる．（文献 37より） 100 80 60 40 20 0 2 4 6 8 10 Percentage

Years After Registration CHOP+MoAb

ProMACE

CHOP

図 15. radioimmunotherapy（放射免疫療法）

の作用機構の模式図 90_Y 90_Y 90_Y 90 Y 90_Y 90 Y 90_Y 90_Y 放射性同位元素（ 9 0 Ｙ）を抱合した抗 CD20モノクローナル抗体（ibritumomab tiuxetan）極めて有望な成績や，今後上市される経口フルダラビンとrituximabによる高い有効性と低毒性が期待されること，また，今後，calicheamicin を抱合したCD22 に対する新たな抗体や，有望な新規抗がん剤であるbendamustineの治験予定を鑑みると，濾胞性リンパ腫に対する造血細胞移植の適応は今後極めて狭いものになると予想される．より低毒性で生命予後を改善する新たな薬剤の開発が進めば，毒性が極めて高い造血幹細胞移植は，そうした薬剤に対する治療抵抗例や，再発時の高リスク群，transform群に限定されるものと思われる．

3．放射免疫療法，ibritumomab tiuxetan

（ Zevalin

®

，図 15 ）， tositumomab

（Bexxar

®

）

モノクローナル抗体による抗腫瘍効果を増強する目的でさまざまな殺細胞効果を持つ薬物が抱合されるが，放射性同位元素を抱合した抗体による治療がradioimmunotherapy（放射免疫療法）である（表 1）．iodine-131（131_I），yttrium-90（90_Y）_{，copper-67（}67_{Cu）などが広く使用され} る放射性同位元素であるが，それぞれに放射する線源，エネルギー，半減期が異なりリンパ腫に対して実用化（米国FDAにて承認）されているのは，マウス抗CD20 モノクローナル抗体（IDEC-2B8）に90_{Yを抱合したibritumomab}

(15)

tiux-表 1. radioimmunotherapyの臨床研究状況 Trial Phase Isotope Disease Target Antigen Antibody Ⅰ I-131,90_Y

Cutaneous T-cellNHL,CLL CD5 T101 Ⅰ 90_Y Relapsed B NHL Idiotype Idiotype Ⅰ I-131 Relapsed B NHL CD37 MB-1 Ⅰ I-131 Relapsed NHL CD21 OKB7 Ⅰ I-131,90_Y Hodgkin’ s disease Ferritin Antiferritin Ⅰ I-131,Cu-67 Refractory B NHL,CLL HLA-DR Lym-1 Ⅰ ,Ⅱ I-131,90_Y Refractory B NHL CD22 LL2 Ⅰ ,Ⅱ ,Ⅲ I-131

Refractory B NHL,untreated low-grade NHL CD20 Anti-B1 Ⅰ ,Ⅱ ,Ⅲ 90_Y Refractory B NHL CD20 Y2B8

NHL，non-Hodgkin’ s lymphoma；CLL，chronic lymphocytic leukemia；HLA，human leukocyte antigen.

表 2. ibritumomabと rituximabのランダム化試験の結果（文献 38より）

90_Y_I_br_i_t_umomab Rituximab Tiuxeton P No. % No. % Response .002 ＊ 39/70 56 58/73 80 ORR .040 ＊ 11/70 16 22/73 30 CR 3/70 4 3/73 4 CCR/Cru 25/70 36 33/73 45 PR 43.4-67.4 68.1-87.7 95% CI（ORR）,% Durable response †

.046 ＊ 37/70 53 49/72 68 A†6 months .110 ＊ 28/69 41 38/72 53 A †9 months .231 ＊ 21/67 31 27/67 40 A †12 months

Durable response follicular only † .019 ‡ 30/58 52 40/54 74 A†6 months .037 ‡ 22/57 39 32/54 59 A †9 months .111 ‡ 17/56 30 24/51 47 A †12 months

CCR,complete clinicalresponse；CRu,complete response unconfirmed.

＊_P_val_ues_wer_e_cal_cul_at_ed_f_r_om_t_he_Cochr_an-_Mant_el_-_Haenszel_t_est_,_st_r_at_i

-fied by histology.

† The denominatorrepresents allpatients exceptongoing responders cen-sored within the specified time period, and the numerator represents r e-sponders with TTP ＞＿ the specified time period.

‡ P values were calculated from the Fisherexacttest.

etan（Zevalin®_{）と，マウス抗CD20 モノクロー} ナル抗体（B1）に131_{Iを抱合したtositumomab} （Bexxar®_{）である．これらの抗体の抗腫瘍効果} には抗体そのものの効果も含まれるが，主たる抗腫瘍効果は放射性同位元素から放射されるβ 線である．90_{Yは純粋にβ線のみを放射し，そのエ} ネルギーは 2.3MeVで到達長は 5mmであり，半減期は 64 時間という特徴を有し，これを抱合したZevalin®_{は外来での使用が可能である．}131_I はβ線とともにγ線も放射するため，カメラで症例

(16)

図 16. 初発進行期，濾胞性リンパ腫に対する 131-Itositumomabの単剤，短コースによる治療成績（PFSおよび全生存割合）（文献 39より） 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Survival (%)

Years after Dosimetric Dose

Overall survival Progression-free survival 毎の投与量を決定することが可能であるが，一方では放射線を遮蔽できる隔離病棟での治療が必要となる．131_{Iの半減期は 192 時間で，beta} 線エネルギーは 0.6MeV，到達長は 0.8mmである．我が国では，現在，Zevalin®_{の臨床第II相試験が} 開発治験として登録が終了しており，早期承認が望まれる．Zevalin®_{は，米国でのrituximab} とのランダム化臨床第III相比較試験で，奏効期間，TTPでは有意差は認められなかったものの，％CRで 30％対 16％（P＝.04），ORRで 80％対 56％（P＝.002）でZevalin®_{が有意に優れてい} た（表 2）38）_．また，90_{Yによる体内被曝のため，} 一過性の骨髄抑制がZevalin®_{の主たる毒性であっ} た． 1）初発進行期，濾胞性リンパ腫に対するtosi-tumomab単剤での成績

Kaminskiらは 76 例のIII，IV期濾胞性リンパ腫に対して131_{I tositumomabを単剤，単回投与での} 臨床第II相試験を実施した39）_{．95％が奏効} し，％CRは 75％と極めて高い％CRが得られた． CRのうち 80％がPCR法によって分子生物学的寛解と判断された．観察期間中央値が 5.1 年で，無増悪生存期間（progression-free survival : PFS）の中央値は 6.1 年，5 年PFSが 59％ときわめて優れた成績であった（図 16）．現在までにmyelodys-plastic syndromeなどの二次発癌もなく，R-CHOP療法に匹敵するような優れたtositumomab の成績は，今後，ランダム化試験でその有用性を検証する価値が極めて高いものと思われる．

まとめ

長い間，治癒の期待できない難治性リンパ腫の代表であった濾胞性リンパ腫であるが， rituxi-mabの応用の進歩によりPFSは明らかに延長することが検証されてきた．また，cladribine（2-CdA）， fludarabineのpurine analogは我が国では 2-CdA が承認され，経口剤のfludarabineの治験は終了し審査中である．ibritumomabの治験も終了しており，こうした薬剤の早期承認，と他の分子標的薬（bortezomibなど）の導入により，今後は indolent B-cell NHLの治癒に向けての治療戦略のさらなる進歩が期待されている．文献

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