日門亢会誌 2012; 18: 200─207
症例報告
Necropsy で鉄過剰症と診断された自己免疫性肝炎の 1 例
綾 田 穣
1，堀 田 直 樹
1，黒 川 剛
2 症例は 65 歳，女性．平成 11 年に他院で自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis：AIH）と診断された． 平成 14 年より当院へ転院となり，肝硬変に伴う胸腹水貯留のため入退院を繰りかえしていた．平成 21年 1 月，胸水の増加による呼吸困難のため再入院となった．治療に対し増悪と寛解を繰り返し，同 年 5 月 13 日，門脈圧亢進症の増悪による，胸水，腹水の増加に伴う呼吸不全により死亡した． Necropsy所見では CH（F1 ／ A1）相当である他に，小葉全体に褐色色素の肝細胞内への沈着が目立ち， 褐色色素は Kupffer cell にも貪食されており，hemosiderin の色素沈着と考えられた．褐色色素が Berlin blue染色陽性であったことより，本症例は鉄過剰症と診断された．網内系のみならず肝実質細胞内へ の鉄沈着が認められておりヘモクロマトーシスと考えられた．遺伝子検査は行っていないが，家族歴 を認めず，皮膚色素沈着，糖尿病，関節痛なども欠くため，肝疾患に伴う二次性のヘモクロマトーシ スと考えられた．肝障害の進行に鉄過剰症の関与が示唆された．KEY WORDS: hemochromatosis, autoimmune hepatitis, liver cirrhosis, necropsy
Ayada M1, Hotta N1, Kurokawa T2: A case of autoimmune hepatitis diagnosed with iron overload disease in the necropsy. JJPH 2012; 18: 200 ─ 207
I. は じ め に 本邦において網内系のみならず肝実質細胞まで鉄沈着 を来した二次性鉄過剰症の報告は少ない．われわれは， 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis：AIH）と診断・ 治療され 11 年経過し，necropsy の結果，二次性鉄過剰 症と診断された肝硬変症の 1 例を経験した．AIH の病態 に鉄過剰が増悪因子として関与をしている可能性が示唆 されたため，文献的考察を行い報告する． II. 症 例 症 例 65 歳，女性． 主 訴 呼吸困難． 現病歴 平成 11 年に他院で AIH と診断された．平成 14 年 よ り 当 院 に 転 院 と な っ た． 当 院 初 診 時，Child-Pugh 分類 Grade B であった．AIH に対し，ウルソデオ
キシコール酸 300 mg ／日の投与が行われた．低アルブ ミン血症に対し分枝鎖アミノ酸製剤，胸腹水貯留に対し フロセミド 40 mg ／日・スピロノラクトン 25 mg ／日の 経口投与が開始された．繰り返す胸腹水貯留の増悪た め，外来通院中にアルブミン補充療法や利尿剤の増量が 行われたが，コントロール不良のため，胸水穿刺排液や 胸水穿刺排液濃縮再灌流などの治療目的に入退院を繰り かえしていた．平成 20 年 12 月より，胸水の増加による 呼吸困難が出現したため，フロセミド 80 mg ／日，スピ ロノラクトン 50 mg ／日，アゾセミド 120 mg ／日と利尿 剤の増量を行ったが症状の改善をみないため，平成 21 年 1 月入院となった． 既往歴 平成 18 年 8 月に食道静脈瘤破裂のため内視 鏡的食道静脈瘤結紮術を施行され，その際，赤血球濃厚 液（Red Cells Concentrates：RCC）5 単位の輸血が行わ れた．鉄剤の投与の既往はない． 家族歴 血液疾患，代謝異常，肝疾患を含めて特記事 項なし． 嗜好歴 喫煙，飲酒の習慣やサプリメントや健康食品 の摂取歴はない． 海外渡航歴 なし． 入院時現症 身長 149 cm，体重 44 Kg，体温 36.2℃． 血圧 100 ／ 82 mmHg，脈拍数 86 ／分，SATO2 96％．意識 清明．眼瞼結膜に貧血を認めず．眼球結膜の軽度の黄染 を認めた．胸部聴診上，右呼吸音の減弱と軽度のラ音を 聴取した．腹部は平坦，軟で，圧痛を認めず．下肢に著 1 医療法人衆済会増子記念病院肝臓内科（〒 453-0016 愛知県名古屋 市中村区竹橋町 35-28） 2 同 肝臓外科（〒 453-0016 愛知県名古屋市中村区竹橋町 35-28）
1 Depar tment of Hepato-Gastroenterology, Masuko Memorial
Hospital, 35-28 Takebashi Nakamura-ku Nagoya-shi, Aichi, 453-8566 Japan
2 Depar tment of Surger y, Division of Hepato-Gastroenterology,
Masuko Memorial Hospital, 35-28 Takebashi Nakamura-ku Nagoya-shi, Aichi, 453-8566 Japan
本論文の要旨の一部は第 18 回日本門脈圧亢進症学会総会，福岡 （2011）にて発表した．
明な浮腫を認めた．明らかな神経学的異常所見を認めな かった．皮膚に異常所見なく，色調変化も認めなかった． 表在リンパ節を触知しなかった． 入院時検査所見（表 1） Hb 11 g ／ dl と軽度の貧血を 認 め，Plt 4.2×104／ ml と 著 明 な 血 小 板 低 下 を 認 め た． Alb 2.7 g ／ dl と著明な低アルブミン血症を呈し，T. bil 2.3 mg ／ dl, AST 52 mg ／ dl, ALT 41 mg ／ dl, LDH 414 mg ／ dl, ALP 440 mg ／ dl，g-GPT 13 mg ／ dl と肝胆道系酵素の軽 度の上昇を認めた．プロトロンビン時間は 49％，ヘパ プラスチンテストは 56％と凝固能の低下が認められた． 抗核抗体価は 2560 倍（正常値：40 倍未満）と著明な上 昇 を 認 め た． 動 脈 血 ガ ス 分 析（room air）pH：7.506, 図 1 入院時胸部 X-P（著明な右胸水を認めた．） " TVQJOFQPTJUJPO TUBOEJOHQPTJUJPO # 表 1 入院時検査所見 軽度の貧血と著明な血小板低下を認めた．著明な低アルブミン血症を呈し，肝胆道系酵素の軽度の 上昇を認めた．凝固能の低下が認められ，抗核抗体価の著明な上昇を認めた．動脈血ガス分析では， 低酸素血症を呈していた．
Blood chemistry Peripheral blood Viral marker
TP 5.4 g ／ dl WBC 4.3×103 ／ ml Syphilis TPAb （−）
Alb 2.7 g ／ dl RBC 302×104 ／ ml HBsAg
（−）
T. bil 2.3 mg ／ dl Hb 11 g ／ dl HBsAb （−）
GOT 52 IU ／ l Ht 32.2 ％ HCVAb （−）
GPT 41 IU ／ l Plt 4.2×104 ／ ml Blood gas analysis
LDH 414 IU ／ l Differential white blood count pH 7.506
ALP 440 IU ／ l Neutro 79.2 ％ PO2 70.2 mmHg
g - GTP 13 IU ／ l Eosino 0 ％ PCO2 32.2 mmHg AMY 98 IU ／ l Lymph 11.8 ％ HCO3 24.9 mmol’／ l BUN 50 mg ／ dl Mono 8.1 ％ SATO2 97.8 ％
Cr 1.03 mg ／ dl Baso 0.9 ％
Na 131 mEq ／ l Coagulation
K 4.3 mEq ／ l PT 49 ％
Cl 99 mEq ／ l HPT 56 ％
glu 112 mg ／ dl Tumor marker
UA 6.1 mg ／ dl AFP 3.7 ng ／ ml（normal range：0.0 16.5） T. cho 150 mg ／ dl PIVKA Ⅱ 19 mAU ／ ml（reference value：＜ 40） CRP 0.1 mg ／ dl Autoantibody
ANA 2560 times（reference value：＜ 40）
著明な右胸水に加え，下葉の一部に無気肺を認めた． 図 2 入院時胸部 CT " $ # % " $ # % 肝萎縮と脾腫，および，傍臍静脈の拡張を認めた．肝内に明らかな腫瘍病変は指摘できなかった． 肝 CT 値は 70 HU（Hounsfield unit）であった． 図 3 入院時腹部 CT
PO2：70.2 mmHg, PCO2：32.2 mmHg, HCO3：24.9 mmol ／ l, SATO2：97.8％と低酸素血症を呈していた． 入院時画像検査所見 胸部 X-P（図 1）では著明な右 胸水を認めた．胸部 CT（図 2）では著明な右胸水に加え， 下葉の一部に無気肺を認めた．腹部 CT（図 3）では， 肝萎縮と脾腫，および，傍臍静脈の拡張を認めた．肝 CT 値は 70 HU（Hounsfield unit）であった．肝内に明 らかな腫瘍病変は指摘できなかった． 入院内視鏡検査所見 上部消化管内視鏡所見（図 4） は，Lm, F1, Cb, RC0，Lg（−）の食道静脈瘤と PHG を 認めた． 臨床経過（図 5） 入院後，胸水貯留と下腿浮腫に対し， フロセミドによる治療を開始するも十分な効果が得られ ないため，カンレノ酸カリウムを追加し，アルブミン補 充療法に加え，胸水穿刺排液濃縮再灌流，ドパミン低用 量持続投与を行った．軽快，増悪を繰りかえし，門脈圧 亢進症の増悪による，胸水，腹水の増加に伴う呼吸不全 により，入院 4 か月目に永眠された．インフォームドコ ンセントが得られたため necropsy を行った． 病理所見（図 6 図 8） Hematoxylin-eosin 染色では， 軽度の炎症細胞浸潤を認めた．小葉全体に褐色色素の肝 内への沈着が目立ち，褐色色素は肝細胞内に沈着してお り，Kupf fer 細胞に貪食されている，hemosiderin の沈 着と考えられた．Azan 染色では，門脈域の軽度の線維 性拡大を認めた．これらの軽度の線維化と炎症細胞浸潤 は，CH（F1 ／ A1）相当と考えられた．Berlin blue 染色 では，門脈域を中心とした肝小葉内の Kupf fer 細胞およ び肝細胞に著明な鉄沈着を認めた．広範囲の強い線維化 や bridging fibrosis，肝細胞ロゼット形成，著明な形質 細胞浸潤，高度の壊死などの AIH に特徴的な所見を認 めなかった． III. 考 察 AIH は，中年以降の女性に好発し，自己抗体陽性，高 ガンマグロブリン血症，副腎皮質ステロイドが著効を示 すなど，発症・進展に自己免疫機序の関与が推定されて いる原因不明の慢性疾患である1 3）．診断方法に特異的 なものはなく，既知のウイルス感染，アルコール，薬物， 代謝異常，非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）などの 肝障害の原因を除外することから行われる．典型的な症 例であれば，抗核抗体などの自己抗体およびガンマグロ ブリン，グロブリン G（IgG）などを測定し，肝生検を Lm, F1, Cb, RC0，Lg（−）の食道静脈瘤と PHG を認めた． 図 4 上部消化管内視鏡所見 " $ # %
行い，本邦の診断基準や国際診断基準を用いて診断す る1 3）． 本症例は，他院で AIH と診断された後に当院に転院 となっており，最初に診断された経緯は不明であり，当 院初診時にはウルソデオキシコール酸による治療が行わ れていた．当院に転院後は，肝生検の同意が得られず， 抗核抗体，抗ミトコンドリア抗体以外の自己抗体の測定 やガンマグロブリン，IgG などの測定も行われておらず AIH の再評価が困難であった．入院時に測定された項目 のみで判断すると，1999 年の国際診断基準ではスコア 13 で疑診であり，2008 年の国際診断基準ではスコア 4 で AIH に合致する点数を確保できず，確定診断は得ら れていない．しかし，発症時期が中年女性であり，慢性 に経過する肝炎であること，肝炎ウイルス，アルコール， 薬物による肝障害が除外できることなどが，1996 年の 本邦の診断指針の概念に一致することや，抗核抗体価が 2560 倍と陽性で，肝炎ウイルスマーカーが陰性，および， 反復性の血清トランスアミナーゼ値の異常をみるなど， 同指針の 5 つの主要所見のうち 3 つに合致しており相当 の程度 AIH が疑われた．腹部 CT 所見でみられた著明 な肝萎縮と脾腫，傍臍静脈の拡張や，上部消化管内視鏡 所見の食道静脈瘤の所見などから AIH による肝硬変症 として治療が継続された． 鉄は生命活動に必須であるが，過剰になると細胞障害・ 臓器障害を発症する．生体の鉄代謝は，能動的な排泄機 構を持たず，体内での鉄の再利用が主体で半閉鎖的な回 路を構築している4 6）．鉄は大量出血などの体外への喪 失や鉄摂取不足で容易に鉄欠乏に陥る一方，鉄剤の過剰 投与や大量の輸血，食事などでの過剰摂取など何らかの 理由で体内への鉄負荷が増加すると鉄過剰となり臓器障 害を起こす4）． 体内に鉄が過剰に蓄積する状態を鉄過剰症という．鉄 過剰症は鉄の沈着の状態により大きく 2 つに分類され る．網内系細胞のみに鉄が沈着する場合をヘモジデロー シス，網内系細胞のみならず実質細胞にまで鉄沈着がお よぶ場合をヘモクロマトーシスと呼ぶ7, 8）．また，遺伝 的素因を持つものを原発性ヘモクロマトーシス，輸血や 鉄剤の大量投与のほか，血液疾患による無効造血などが 入院後，利尿剤の投与，アルブミン補充療法，胸水穿刺排液濃縮再灌流，ドパミン低用量持続投 与などを行った．治療に対し増悪と寛解を繰り返し，入院 4 か月目に永眠された．インフォーム ドコンセントが得られたため necropsy を行った． 図 5 臨床経過
主な原因であるものを二次性（続発性）ヘモクロマトー シスという7, 13）． 本邦では，輸血を原因としたものの報告が最も多いが， 慢性 C 型肝炎，アルコール性肝炎，NASH，慢性腎臓病， 神経変性疾患などの多くの病態で，鉄が諸臓器に蓄積 し，基礎疾患や心・血管病変を修飾，悪化させたとされ
る報告も散見する4, 9 13）．AIH においても，Kupf fer 細
胞 や 肝 細 胞 に 鉄 沈 着 を 認 め た ケ ー ス が 報 告 さ れ て い 図 6 病理所見：弱拡（×40） " # A：×100：CH・A1 相当の軽度の炎症細胞浸潤を認めた．B：×200：小葉内に hemosiderin の色 素沈着と考えられる褐色色素の肝細胞内への沈着が認められた． 図 7 病理所見：Hematoxylin-eosin stain " $ # A：Hematoxylin-eosin stain：軽度の炎症細胞浸潤を認めた． B：Azan stain：CH・F1 相当の門脈域の軽度の線維性拡大 を認めた．
C：Berlin blue stain．小葉全体に Berlin blue 染色陽性であっ
る2, 14）．アルコール性肝炎では，肝細胞におけるトラン スフェリンレセプターの発現亢進や hepcidin の肝細胞 での産生低下に基づく小腸からの鉄吸収の亢進などが鉄 過剰症に関与していると考えられている4 6, 15）．慢性 C 型肝炎においても血清中の hepcidin の発現量が低下し ており，肝内鉄過剰の原因として，肝臓での hepcidin の発現異常の関与の可能性が示唆されている16 18）． 本症例は necropsy の所見で，門脈域を中心とした肝 小葉内の Kupf fer 細胞および肝細胞に著明な鉄沈着を認 めた．これは炎症に伴う肝細胞壊死の結果として鉄が Kupf fer 細胞に貪食されたことや，C 型慢性肝炎やアル コール性肝炎のように hepcidin の発現異常の関与に よって肝細胞に鉄が過剰蓄積された可能性を示唆するも のと考えられた． 他の鉄過剰症の原因として輸血歴があげられるが，2 年半前に RCC を 5 単位施行されたのみであり，今回の 鉄過剰症の主な原因とには考えにくいと思われた．ま た，サラセミアや鉄芽球性貧血，骨異形成性疾患などに よる無効造血をきたす疾患も原因の鑑別が必要となる が10 13, 18），本症例の末梢血像は正常であり否定的であ ると考えられた． 本症例においては，インフォームドコンセントが得ら れず遺伝子検査は行っていないが，家族歴を認めず，皮 膚色素沈着，糖尿病，関節痛なども欠くため，肝疾患に 伴う二次性のヘモクロマトーシスと考えられた． 肝臓の CT 値および血清フェリチン値は体内鉄貯蔵量 とよく相関するといわれており19），肝 CT 値は正常で 22 から 72 HU で 72 HU 以上は高度の鉄沈着を示すと報 告されている20）．本症例では血清フェリチン値は測定 されなかったが，肝 CT 値は 70 HU であり，病理所見 の軽度∼中等度の鉄沈着と一致するものであった． 鉄は生体内において必要不可欠であるが，過剰に存在 すると，逆に生体に障害をもたらす2, 21, 22）．過剰な鉄が 細胞内に存在すると，ヘモジデリン鉄やフェリチンとし て隔離貯蔵されると同時に自由鉄の濃度も上昇する21）． 細胞内の自由鉄は，クエン酸や adenosine triphosphate （ATP）などと結合した 3 価鉄が大部分を占めるが，2 価鉄もわずかに存在する．2 価鉄イオンは，Fenton 反 応を介して，活性酸素種であるヒドロキシラジカルを産 生させる．このヒドロキシラジカルは活性が非常に高 " " $ # " $ #
図 8 病理所見：Berlin blue stain
A：×100：小葉全体に Berlin blue 染色陽性であった． B, C：×200：門脈域を中心とした肝小葉内の Kupffer 細
く，脂質，核酸，蛋白など多くの細胞構成物を攻撃す る2, 21 23）．本症例の肝障害の進行の過程においては， AIH の他に，このような鉄を介した細胞障害の機序の関 与が示唆された． AIH に特徴的な所見として，広範囲の強い線維化や bridging fibrosis，肝細胞ロゼット形成，著明な形質細 胞浸潤，高度の壊死などが知られていると同時に，障害 の部位差というものが知られている24）．すなわち，同 一症例の肝臓で塊状脱落がある一方で，ほとんど変化の ない領域が存在する場合があり24），AIH における病理 組織像の多様性，あるいは，不均一性を代表する所見と して重要である． 本症例の necropsy の病理標本では，hemosiderin の 沈着以外は F1 ／ A1 相当の慢性肝炎の所見であったが， 画像上の肝萎縮と門脈圧亢進症の所見などの臨床所見か ら肝硬変症に相当すると考えられた．病理所見と臨床所 見の解離は，AIH の病理像の特徴の 1 つである障害の部 位差が反映された，すなわち，necropsy では変化の乏 しい部位の組織が採取されたと考えられた． AIH においては，比較的早く肝硬変に進展する症例が あることが知られているが25, 26），本症例は初診時には 肝硬変に至っており，肝炎から肝硬変に移行した期間に ついては不明である．また，本症例は necropsy により 鉄過剰症と診断されたが，それ以前の病理学的検証はな く，AIH に鉄過剰症が合併した期間は証明できていない． よって，肝炎から肝硬変への移行時期における鉄を介し た細胞障害の機序の関連性は不明である． 本症例の胸水貯留の原因は門脈圧亢進症であり，その 主因は AIH による肝硬変によるものと考えられたが， 鉄過剰症が増悪因子として働いた可能性が推察された． IV. 結 語 今 回 わ れ わ れ は， 自 己 免 疫 性 肝 炎 と 診 断 さ れ， necropsy で肝細胞内に鉄沈着がみとめられ，鉄過剰症 と診断された肝硬変症の 1 例を経験した．肝硬変症の進 行時には鉄過剰症の合併も念頭においた精査治療を要す ると考えられた． 文 献 1） 小塚立蔵，榎本 大，河田則文：自己免疫性肝炎．内科 2010; 105: 986 991 2） 則武秀尚，影山富士人，竹平安則，他：セレスタミン® を長期内服し休薬後に重症自己免疫性肝炎を発症した 1 例．肝臓 2006; 47: 341 346 3） 勝嶋史子，阿部和道，横川順子，他：新しい国際診断基 準を用いた自己免疫性肝炎の再評価に関する検討．肝臓 2009; 50: 618 625 4） 高後 裕：鉄代謝と鉄過剰．内科 2011; 100: 2412 2424 5） 生田克哉，鳥本悦宏，高後 裕：鉄代謝におけるヘプシ ジンの機能．臨床血液 2007; 48: 36 45
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