連 日抗 原 吸 入 に よ る実 験 的 慢 性 喘 息 に お け る
Eicosanoidsの
役 割 に 関 す る研 究
岡山大 学 医学部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村郁 郎教 授)
辻
晃
仁
(平成6年3月28日
受 稿)
Key words: Ascaris suum, guinea pig, eicosanoids, chronic asthma, bronchoalveolar lavage 緒 言 気 管 支 喘 息 の 原 因 究 明 は 近 年 長 足 の 進 歩 を と げ て い る が,中 で も 気 管 支 喘 息 患 者 に 抗 原 吸 入 試 験 を行 っ た 際 にみ られ る各 種 気 道 反 応 の うち, 遅 発 型 気 道 反 応(LAR)は 即 時 型 気 道 反 応 (IAR)に 比 して 発 作 が 遷 延 し, β2刺 激 薬 に 反 応 し難 く ス テ ロ イ ド薬 で 抑 制 さ れ る と い う特 徴 を有 し て お り,成 人 型 の 重 症 喘 息 と多 くの 類 似 点 が あ る こ とか ら そ の 重 要 性 が 特 に 注 目 され て い る1-3). 一 方,我 々 が 日常 の 臨 床 で 経 験 す る喘 息 発 作 は,か か る抗 原 吸 入 誘 発 試 験 時 に 見 られ る よ う な 比 較 的 軽 く短 時 間 で 回復 す るIARに 比べ て 呼 吸 困 難 が 長 く続 き,中 に は 数 日に 及 ぶ もの が 多 くみ られ る.そ の 原 因 の 一 つ に は,抗 原 が 繰 り 返 し侵 入 し た り体 内 に 残 存 す る場 合 が 考 え られ るが,そ の 病 態 を 喘 息 患 者 で 直 接 詳 細 に検 討 す る こ と に は 限 界 が あ る. か か る 気 管 支 喘 息 の 重 症 化 要 因 に つ い て は, 教 室 の 一 連 の 検 討1-3)に よ り抗 原 吸 入 に 際 して 好 塩 基 球 ・肥 満 細 胞 系 に 由 来 す る ヒ ス タ ミ ン な ど の 化 学 伝 達 物 質 に 基 づ い た 気 道 反 応 よ り も,む し ろ リ ン パ 球 由 来 の 各 種 サ イ トカ イ ン を 中 心 に 好 酸 球,好 中 球 な ど の 炎 症 細 胞 が 織 り な す 細 胞 反 応 型 ア レ ル ギ ー3)を 介 し て 放 出 さ れ る各 種 eicosanoidsが 重 要 で あ る もの と想 定 され て い る. そ こ で 著 者 は,成 人 喘 息 の 重 症,難 治 化 要 因 を 解 明 す る 目的 で,ま ず 感 作 モ ル モ ッ トに 連 日抗 原 吸 入 を行 い 慢 性 喘 息 動 物 モ デ ル を 作 成 し た. さ らに そ の 経 過 に 従 っ て 気 管 支 肺 胞 洗 浄(bron choalveolar lavage:以 下BAL)を 行 い,そ の 回 収 液(BALF)中 の 細 胞 分 画,血 中 及 びBALF 中 のeicosanoids(thromboxane及 びleukotri enes)の 測 定 を行 う こ とに よ り,気 道 過 敏 性 の 獲 得 な らび に そ の 変 化 に か か わ る要 因 と,各 種 炎 症 細 胞 及 びeicosanoidsの 関 係 につ い て 検 討 し た. 対 象 と 方 法 1.対 象 対 象 に は,約200gのHartley系 の 雄 性 モ ル モ ッ ト18匹 を用 い,以 下 の 方 法 で 慢性 喘 息 動 物 モ デ ル を作 成 し実 験 に 供 し た.な お モ ル モ ッ ト の 飼 育 に は 固 形 飼 料 と水 を用 い,感 作 開 始 前 約 2週 間 岡 山大 学 医 学 部 付 属 動 物 実 験 施 設 に お い て 検 疫 飼 育 を行 っ た. 2.方 法 1)慢 性 喘 息 モ デ ル の 作 成 まず モ ル モ ッ トの 感 作 は,飯 島 ら4)の変 法 で あ る沖5,6)の方 法 に 準 じて 行 つ た.す な わ ち 図1に 示 す 如 く,モ ル モ ッ トにAscaris suum抗 原 液
(Greer Laboratories社, USA)0.1mlを 水 酸 化 ア ル ミニ ウ ム ゲ ル(和 光 純 薬 製)10mg及 び 生 理 食 塩 水1mlと と も に2週 間 間 隔 に て3回 腹 腔 内 注 射 し感 作 を 行 っ た. 次 い で,図2の 如 くジ ェ ッ トネ ブ ラ イ ザ ー(日 本 商 事 製)と コ ン プ レ ッサ ー(日 本 共 立 医 科 工 業 製)を 接 続 したプ ラス チ ッ ク製 の 吸 入 装 置(40× 25×15cm)に モ ル モ ッ トを 入 れ た 後, Ascaris吸 825
図1 Experimental procedure in guinea pig
図2 抗原吸入感作方式
入 用 抗 原 液3ml(Ascaris suum原 液0.5ml+生 理 食 塩 水2.5ml)を10日 間 連 日, 1日10分 間 吸 入 させ た.な お 今 回 の 実 験 に お い て は,腹 腔 内 抗 原 感 作 の み を行 い 吸 入 誘 発 を行 わ な か っ た も の を対 照 群 と して 検 討 し た. 2)気 道 過 敏 性 と気 道 反 応 の 判 定 法 腹 腔 内 感 作 終 了 後1週 間 目,及 び 図1に 示 す 時 期 に 計3回 の 気 道 過 敏 性 の 測 定 を 以 下 の 方 法 で 行 っ た.す な わ ち,メ サ コ リン 溶 液 を生 理 食 塩 水 に て 希 釈 し て98, 195, 390, 781, 1563, 3125, 6250μg/mlの 濃 度 系 列 を作 成 し,こ れ ら を低 濃 度 よ り順 次 図2の 装 置 で1分 間 吸 入 さ せ た. 気 道 反 応 の 判 定 に は,前 述 の 感 作 モ デ ル に 小 動 物 用 呼 吸 ピ ッ クア ップ(日 本 光 電 社 製)を 装 着 し,吸 入 誘 発 前 と誘 発 後 に 図3の 如 く呼 吸 曲 線 を 記 録 し, Bの 如 く吸 気 と呼 気 の 比(E/I)が 2.0以 上 を示 す 波 が5個 以 上 続 く もの を気 道 反 応 陽 性 と し た.な お,吸 入 前 は 全 例E/Iが2.0未 満 で あ っ た. ま た, 1分 間 の 吸 入 中 に チ ア ノー ゼ を 伴 う咳図3 気道 反応呼吸曲線
の 多発 や 転 倒 等 の 明 らか な 気 道 反 応 に よ る症 状 を 認 め た も の に つ い て は,気 道 反 応 陽 性 と して そ の 時 点 で 計 測 を 中 止 し た.気 道 過 敏 性 の 閾 値 は 気 道 反 応 陽 性 と判 定 し た メサ コ リ ン の 濃 度 で 表 示 し た. さ ら にAscaris抗 原 の 連 続 吸 入 の 際 に 惹 起 さ れ る 吸 入 直 後 と5時 間 後 の 気 道 反 応 の 有 無 につ い て は,前 述 の 気 道 過 敏 性 の 測 定 と 同 じ基 準 で 判 定 し た. 3)血 液 及 びBALFの 採 取 気 道 過 敏 性 測 定1時 間 後 に,モ ル モ ッ ト を sodium pentobarbital(ダ イ ナ ボ ッ ト社)20mg/kg腹 腔 内 注 射 で 麻 酔 し,左 心 室 よ り12ml採 血 し た.そ の 後 観 血 的 に 気 管 を切 開 し,プ ラ ス チ ッ ク 製 の チ ュ ー ブ を気 管 内 に 挿 管 後, 1回10mlの 生 理 食 塩 水 を用 い て 緩 徐 に5回 繰 り返 しBALを 行 い, BALFを 回 収 し た. 4) BALF細 胞 分 類 お よ び 細 胞 数 の 測 定 回 収 し たBALFは,直 ち に4℃, 1200rpm に て10分 間 遠 沈 し て 細 胞 成 分 の分 離 を行 い,白 血 球 数 の 算 定 と オ ー トス メ ア(小 西 六 写 真 社 製 CF-12SB)を 用 い て 塗 抹 標 本 の 作 製 を行 っ た. か か る 後,塗 抹 標 本 をMay-Giemsa染 色 し顕 微 鏡 下 に 細 胞分 類 を行 つ た. 5) Thromboxane B2(TXB2)の 測 定 血 液 及 びBALFを 迅 速 に イ ン ドメサ シ ン処 理 試 験 管 に 採 取 し, 4℃, 3000rpmに て10分 間 遠 沈 後 細 胞 成 分 の分 離 を行 っ た.回 収 し た 血 漿 及 び上 清 を専 用 ス ピ ッ ツ に 入 れ 凍 結 保 存 し,そ の 後(125I)-RIA Kit(NEN)に てTXB2を 測 定 した. 6) Leukotrienes(LTs)の 測 定 血 液 及 びBALFを 採 取 後,直 ち に4倍 量 の 氷 冷100%エ タ ノー ル と混 和 し,専 用 ポ リプ ロ ピ レ ン容 器 に 入 れ て-40℃ に て保 存 し た.そ の 後 教 室 の 方 法2)に 準 じて 高 速 液 体 ク ロマ トグ ラ フ ィー (HPLC)に てLTB4, LTC4, LTD4の 測 定 を 行 っ た. 7)統 計 学 的 検 討 各 実 験 結 果 は 平 均 値 ±標 準 誤 差(SE)で 表 し, 統 計 学 的 処 理 はstudent's t-testで 行 い, P value
が0.05以 下 を 有 意 差 あ り と した. 結 果 1.気 道 過 敏 性 の 経 時 的 変 化 気 道 過 敏 性 の 変 化 を 経 時 的 に 観 察 す る と,図 4の 如 く抗 原 吸 入 開 始 直 前 の 値(第 一 回 測 定) に 比 し,繰 り返 し吸 入 第4日 目(第 二 回 測 定) に は 気 道 過 敏 性 の 亢 進 が ほ ぼ 全 例 に お い て 認 め ら れ た.し か し吸 入 感 作 を 連 日続 け る に 従 い, 図5 気道 過 敏 性 の変 化 とBALF回 収 量
図4 気道過敏性の経時的変化
気 道過 敏 性が不 変 あ るいは さ らに亢進 す る群 と,
逆 に気 道過 敏 性が あ る時 点以 降改善 す る群 とに
分 類 され た.前 者 を亢進群,後 者 を改善 群 と し
吸 入感 作 を施行 しな か った群 を対照 群 と して,
これ ら3群 に つ いて以 下 の検 討 を行 った.な お
3群 間に おい て,初 回気道過 敏 性や 体重 等 の背
景 因子 間 に有 意差 は認 め られ なか っ た.
2. BALF所
見 につ い て
か か る気 道 過 敏 性 別 で の3群
間 に お け る
BALF回
収率 に は,図5の
如 く有意 差 は認め ら
れ な か つ た. 次 にBALF中 の 細 胞 分 類 を 検 討 した と こ ろ, 図6の 如 く総 細 胞 数 は 対 照 群 に 比 べ て 改 善 群, 亢 進 群 で 有 意 に 増 加 し(P<0.05, P<0.05),特 に 亢 進 群 の 平 均 値 が 高 値 を示 す 傾 向 に あ っ た. さ ら に 各 群 間 に お け る細 胞 分 画 に つ い て は,好 酸 球 数 が 改 善 群,亢 進 群 の そ れ ぞ れ に お い て 対 照 群 と比 し有 意 に 増 加 し(P<0.05, P<0.05), 亢 進 群 の 方 が や や 高 値 を と る傾 向 に あ っ た.好 中球 数 は 改 善 群 及 び 対 照 群 に 比 し亢 進 群 に お い 図6 過 敏 性 の 変 化 と細 胞 数(*: P<0.05) 図7 過 敏 性 の 変 化 とTXB2(*: P<0.05)て 有 意 に 高 値 を示 し た(P<0.05).ま た リン パ 球 数 に つ い て も好 中球 と同 様 の 傾 向 が 認 め ら れ た が 有 意 で は な か っ た.一 方,マ ク ロ フ ァー ジ 数 は3群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 3.気 道 過 敏 性 の 経 時 的 変 化 とTX濃 度 との 関 係 3群 間 に お け る血 中 及 びBALF中 のTXB2 濃 度 を検 討 し た と こ ろ,図7の 如 く血 中TXB2 濃 度 は亢 進 群 が 他 の2群 に 比 し有 意 に 高 値 を 示 し た が(P<0.05, P<0.05),改 善 群 と対 照 群 の 間 に は有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 一 方, BALF中TXB2濃 度 に つ い て は3群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 4.気 道 過 敏 性 の 経 時 的 変 化 とLTsに 関 しての 検 討 TXB2濃 度 と同 様 に 改 善 群,亢 進 群,対 照 群 の 3群 間 で 血 中 お よ びBALF中LTB4, LTC4, LTD4濃 度 を検 討 し た と こ ろ,ま ず 血 中 のLTB4 に お い て は,図8の 如 く亢 進 群 が 他 の2群 に 比 し有 意 に 高 値 を示 し(P<0.05, P<0.05),血 中 LTC4, LTD4,及 びLTC4+LTD4に つ い て も, 図9の 如 く有 意 で は な い もの のLTB4と 同 様 に 亢 進 群 が 他 の2群 に 比 し 高値 を示 す 傾 向 に あ っ た. 同 様 にBALF中 のLTs濃 度 に つ い て は,図 10の 如 くLTB4濃 度 は 改 善 群 に 比 し亢 進 群 が 有 意 に 高値 を示 した(P<0.05).ま たLTC4+LTD4 値 も,図11の 如 く対 照 群 に 比 し亢 進 群 及 び 改 善 群 に お い て や や 高 値 を示 した が,有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 考 察 日常 臨 床 で 経 験 す る 成 人 の 喘 息 発 作 は,呼 吸 図8 気 道 過 敏 性 の 変 化 と 血 中LTB4 (*: P<0.05) 図9 気 道 過敏 性 の変 化 と血 中LTC4, LTD4濃 度
図10 気 道 過 敏 性 の 変 化 とBALF中LTB4(*: P<0.05) 図11 気 道過 敏 性 の 変 化 とBALF中LTC4, LTD4濃 度
困 難が 重症化,長 期 化 す る症例 も多 い.そ の 原
因 の一 つ に,抗 原 が体 内 に繰 り返 し侵 入 した り
残 存す る病 態 も想定 され るが,そ の詳 細 は不 明
の ままで あ る.そ こ で著 者 は,成 人喘 息 の重症,
難 治化要 因 を解 明 す る 目的 で,ま ず感 作 モ ル モ
ッ トに 連 日抗 原吸 入 を行 い慢性 喘 息動 物 モ デル
を作 成 し,か か る病 態 に おけ る気 道過 敏 性 の推
移 と各種 炎 症細 胞 及 びeicosanoidsの
関 連 につ
い て検 討 を加 え た.そ の結 果,感 作 中経 時 的 に
気 道過 敏性 が亢進 す る群 と,あ る時 点 以降 改善
す る2群 の あ る こ とが 判明 した.か か る2群 の
総 細 胞数,好 酸球 数 は 対照群 に比べ 有 意 に増加
して お り,ま た好 中球 も亢進群 でBALF中
へ の
有 意 な 出現 が認 め られ,リ ンパ球 も同様 の傾 向
に あ った.さ らにTXに
お い て は,血 中TXB2
濃度 は 亢進 群 が他 の2群 に 比 し有 意 に 高値 を示
したが,改 善群 と対照 群 との間 に は有 意差 が認
め られ なか った.ま た血 中 お よびBALF中
の
LTB4は 他 の2群 に 比 し 亢 進 群 が 有 意 に 高値 を 示 し,他 の 血 中LTsも 同 様 の 傾 向 を示 し た.以 上 の 結 果 よ り,気 道 過 敏 性 亢 進 状 態 持 続 の 機 序, ひ い て は 難 治 性 喘 息 の 病 態 に 対 す る好 酸 球,好 中球,リ ン パ 球 な ら び にeicosanoidsの 関 連 性 が 明 らか に さ れ た. 今 回 の 検 討 に お い て,抗 原 の 連 続 吸 入 で 気 道 過 敏 性 は 亢 進 す る が,そ の 経 過 中 に 過 敏 性 が あ る時 点 以 降 改 善 す る場 合 も あ る こ とが 明 ら か と な っ た.こ の 理 由 と して は 連 続 感 作 に よ る メ デ ィ エ ー タ ー の 枯 渇 や 抗 原 に 対 す る 脱 感 作 で あ る 等,各 種 免 疫 反 応 を基 とす る機 序 が 考 え ら れ て い る.し か し これ ら の 説 は い ず れ も実 際 の病 態 を説 明 す る に は 不 十 分 で あ り,反 応 局 所 に お け る各 種 炎 症 細 胞 の 動 態 解 析 が そ れ らの 病 態 を知 る上 で 欠 くべ か ら ざ る要 因 とな る と思 わ れ る. そ こ で 今 回BALF所 見 を解 析 し た と こ ろ,ま ず 総 細 胞 数 は, 3群 間 で 有 意 差 は 認 め ら れ な か つ た が,他 の2群 に 比 し亢 進 群 で は 有 意 な 好 酸 球 増 多,好 中 球 増 多 が 認 め られ た.ま た 有 意 で は な い もの の 同 様 の傾 向 が リンパ 球 に も認 め られ, 気 道 過 敏 性 亢 進 状 態 を 持 続 して い る状 況 下 で の こ れ ら炎 症 細 胞 の 関 与 が 示 唆 され た.こ の こ と は 重 症,難 治 性 喘 息 に お い て は 好 酸 球 の み な ら ず 好 中 球,リ ンパ 球 が 増 加 し,そ れ ぞ れ が 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る と い う従 前 よ りの 教 室 の 報 告1,7-12)と合 致 し て い る こ とか ら,こ の 気 道 過 敏 性 亢 進 群 で は ヒ トに お け る 重 症,難 治 性 喘 息 と 同 様 な 病 態 が 形 成 さ れ て い る もの と考 え ら れ, こ の モ デ ル に お け る検 討 を 今 後 さ らに 進 め る こ とに よ り,か か る 問 題 点 の 解 明 が 期 待 され よ う. 次 にTXに お け る検 討 で は, TXA2は 生 物 学 的 半 減 期 が 約30秒 と非 常 に 不 安 定 で 自 然 に加 水 分 解 さ れTXB2に 代 謝 さ れ る13)ため,今 回 の 実 験 に お い て はTXB2濃 度 を も っ てTXA2濃 度 とみ な し検 討 を加 え た.こ の 結 果,血 中TXB2 濃 度 は他 の2群 に 比 し気 道 過 敏 性 亢 進 群 で 有 意 に 高 値 を示 し て い た.ま たTXA2は,ア ラ キ ド ン酸 のcyclooxygenase系 代 謝 産 物 の 一 つ で あ り,強 力 な気 管 支 収 縮 作 用 を有 し14,15),気道 平 滑 筋 や 血 管 系 に 強 い 影 響 を及 ぼ す の み な ら ず,リ ンパ 球 な ど の 白血 球 機 能 に も 強 い 影 響 を及 ぼ す と考 え られ て い る12,16)が, TXの 薬 理 作 用 な ら び に 機 序 に つ い て は 未 解 明 な 部 分 も 多 い.か か ら 観 点 か ら,小 林 ら は 犬 を 用 い た オ ゾ ン 吸 入 気 道 炎 症 モ デ ル に お い て, TXA2合 成 阻 害 剤 の 前 処 置 に よ っ て 気 道 過 敏 性 の 亢 進 が 抑 制 され る こ と に よ り, TXA2が 気 道 過 敏 性 に 重 要 な 役 割 を 持 つ17)と推 測 し て い る.今 回 の 結 果 に お い て,気 道 過 敏 性 亢 進 群 で 血 中TXB2濃 度 の 上 昇 と共 に BALF中 好 中 球 数,好 酸 球 数 の 増 加 が み られ た が,主 と し てTXA2は 好 中 球(一 部 は 好 酸 球) よ り産 生 さ れ る とす る報 告18)と も一 致 す る結 果 で あ っ た. こ の よ うに, TXA2は 気 道 過 敏 性 の 亢 進 に 重 要 な役 割 を 担 っ て お り,血 中TXA2が 持 続 高 値 を と る 状 態 が 持 続 的 に 気 道 過 敏 性 を亢 進 さ せ, 喘 息 の 重 症 化,難 治 化 を 引 き起 こ す 一 因 と な っ て い る 可 能 性 が 推 察 さ れ る.こ れ らの 状 況 は, 喘 息 患 者 に お い て は 抗 原 の 頻 回,連 続 的 感 作 状 態 や,抗 原 の 体 内へ の 残 存 に よ っ て 引 き起 こ さ れ る と考 え ち れ,重 症,難 治 性 喘 息 患 者 のBALF 中 好 中球 が 高 率 に 増 加 す る と の 木 村 らの 報 告8,9) に 一 致 し,好 中 球 な どか ら産 生 さ れ るTXA2が 喘 息 の 重 症 化,難 治 化 を来 す 因 子 の 一 つ で あ る こ とが 示 唆 さ れ た. 次 い でLTsに 関 して は,強 力 な平 滑 筋 収 縮 作 用 及 び 血 管 透 過 性 亢 進 作 用 を有 し,か つ てSRS Aと し て分 類 さ れ て い た ペ プ チ ドLTs(LTC4, LTD4, LTE4)19)と,強 力 な 好 中 球 遊 走 活 性 を持 つLTB420,21)が 知 ら れ て お り,好 中球22),好 酸 球10,11,23,24)を中 心 と し た顆 粒 球 よ り産 生 され る機 序 が 考 え られ て い る.こ の う ちLTC4は,好 中 球10)のみ な らず,主 と して 好 酸 球 よ り産 生 され て23) LTD4, LTE4に 代 謝 さ れ25),ま たLTB4は 主 と し て 好 中 球 よ り産 生 さ れ る こ とが 報 告 さ れ て い る10).今 回 の検 討 に お い て は 血 中 及 びBALF 中LTB4濃 度 が 高 値 を示 し,改 善 群 に お い て は 対 照 群 とほ ぼ 同 レベ ル で あ っ た こ とか ら, LTB4 が 気 道 過 敏 性 亢 進 状 態 の 遷 延 に 関 与 し て い る こ とが 推 察 さ れ た.ま た, LTC4+LTD4濃 度 も気 道 過 敏 性 亢 進 状 態 に お い て 上 昇 傾 向 に あ り,こ れ らのLTsが 気 道 過 敏 性 の獲 得 に 関 与 し て い る 可 能 性 も十 分 考 え ら れ る.ま た モ ル モ ッ トに お い てLTC4, LTD4の 気 道 過 敏 性 亢 進 作 用 に 対 し てTXが 加 速 因 子 と し て 影 響 す る と の報 告 も
あ り26),気 道 過 敏 性 亢 進 に 対 し てTX, LTsの 相 互 の 関 連 が 想 定 され る. 以 上 よ り,初 回 吸 入 感 作 で リ ンパ 球 の 活 性 化 に よ り気 道 局 所 に 遊 走,集 積 した 好 酸 球,好 中 球 等 の 炎 症 細 胞 が,再 度 の 抗 原 侵 入 に よ り活 性 化 され,同 時 に 気 道 内 腔 へ さ ら に 各 種 炎 症 細 胞 が 遊 走 し て く る.特 に 好 中 球 か らはLTB4が 産 生 され,炎 症 細 胞 の さ ら な る遊 走 及 び 活 性 化 を も た ら し,そ れ に よ り気 道 粘 膜 が 傷 害 さ れ る よ う なpositive feed back機 構 が 考 え られ る.ま た 同 様 に 好 酸 球(一 部 好 中球)か ら もLTC4, LTD4の 産 生7)が 亢 進 し, major basic protein
(MBP)な ど の塩 基 性 蛋 白 の 放 出 も加 わ り組 織 反 応 が 加 速 され る.加 え てTXA2が 産 生 され る こ とに よ り,さ ら な る気 道 過 敏 性 の 亢 進 状 態 が 形 成 さ れ う る.ま た,局 在 す る,あ る い は 遊 走 し て き た 前 述 の リン パ 球 か らの 種 々 の リ ン ホ カ イ ン 産 生27-31)は 一 連 の 細 胞 反 応 型 ア レル ギー の 中 心 的 役 割 を果 た して い る もの と思 わ れ る.こ の よ う に し て 各 種 細 胞 遊 走 因 子 と気 道 局 所 へ の 炎 症 細 胞 浸 潤 の 悪 循 環,及 び 気 道 収 縮 因 子 に よ り気 道 過 敏 性 の さ ら な る 亢 進 を来 し,気 管 支 喘 息 の 重 症 化,慢 性 化 状 態 に 進 展 して ゆ く もの と 推 察 さ れ た. 最 後 に,今 回 の 検 討 で は 気 道 過 敏 性 が 経 時 的 に 亢 進 す る群 以 外 に,あ る時 点 以 降 改 善 す る群 が 観 察 さ れ た が,そ の 際 の 炎 症 細 胞 遊 出 や eicosanoidsの 産 生 状 態 の差 異 は 感 作 の個 体 差 に よ る と思 わ れ る.し か し,そ れ を決 定 す る本 質 的 な要 因 に つ い て は 明 らか に す る こ とが で きず, な お 不 明 な 点 が 多 い.こ の 点 に 関 し て は 今 後 個 体 間 の 組 織 細 胞 の 反 応 性 や 遺 伝 因 子 の 関 与 等 を 含 め,さ ら に 検 討 し て ゆ く必 要 が あ る と思 わ れ た. 結 論 成 人 の 慢 性 喘 息 病 態,特 に 気 道 過 敏 性 獲 得 の 機 序 を 解 明 す る 目的 で,ま ず モ ル モ ッ トに 作 成 し た喘 息 モ デ ル に 連 日抗 原 吸 入 を行 い慢 性 喘 息 動 物 モ デ ル を 作 成 し,そ の 際 の 気 道 過 敏 性 の 変 化 と,そ の 経 過 に お け るBALF中 の 細 胞 分 画, 血 中 及 びBALF中 のeicosanoids(thrombox ane及 びleukotrienes)を 検 討 した. 1.連 日抗 原 吸 入 の 経 過 に て,気 道 過 敏 性 が 経 時 的 に 亢 進 す る群 と,あ る時 点 以 降 改 善 す る群 が 認 め られ た. 2.気 道 過 敏 性 亢 進 群 は,改 善 群 や 対 照 群 に 比 し好 酸 球,好 中球 の 有 意 な 増 加 が 認 め ら れ た (P<0.05).ま た リン パ 球 も同 様 な傾 向 に あ っ た. 3.血 中TXB2濃 度 は,他 の2群 に 比 し亢 進 群 が有 意 に 高 値 を 示 した が(P<0.05, P<0.05), 改 善 群 と対 照 群 との 間 に有 意 差 は 認 め られ な か つ た. 4.血 中 及 びBALF中 のLTB4は,亢 進 群 が 他 の2群 に 比 し有 意 に 高 値 を示 した(P<0.05, P<0.05).ま た 血 中LTC4, LTD4も 同様 の 傾 向 に あ っ た. 以 上 よ り気 道 過 敏 性 は,好 酸 球,好 中球,リ ン パ 球 等 の 各 種 炎 症 細 胞 が 織 りな す 細 胞 反 応 型 ア レル ギー に よ っ て 産 生 され るeicosanoidsの 気 道 収 縮 並 び に 細 胞 遊 走 因 子 が 複 雑 に 絡 み 合 っ て 形 成 さ れ,気 管 支 喘 息 の 重 症 化,難 治 化 の 重 要 な 要 因 と な っ て い る もの と推 察 さ れ た. 稿 を終 え る に際 し,ご 指 導 な らび に御 校 閲 を賜 り ま した恩 師 木村 郁 郎 教 授 に 深 謝 す る と とも に,終 始 懇 切 な ご指 導 と助 言 を頂 き ま した 高橋 清 講 師 と,直 接 ご指 導 い た だ きま し た木 村 五 郎助 手 に深 謝 いた し ます.
文
献
1) 木 村 郁 郎:喘 息 と炎 症 細 胞(1)-顆 粒 球. Newsletter Asthma & Allergy(1992) 18, 1-8 .
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