博 士 （ 工 学 ） 高 城 浮
学位論文題名
Syntheses of Organoboron Cc ．)mpounds ぴな
Cross‑Coupling Reactions of Bis (pinacolato) diboron （ジボロンのカップリングを利用する有機ホウ素化合物の合成）
学位論文内容の要旨
有機ホウ素化合物は、天然物や医薬品合成における反応剤、糖補捉剤やルイス酸触 媒などの機能性分子、あるいはガン治療のための医薬品などとして幅広く利用されてい る重要な化合物である。その合成にはこれまで有機金属試薬とホウ素求電子試薬問のト ランスメタル化反応や不飽和炭化水素のヒドロホウ素化反応が利用されてきた。しかし、
求められる有機ホウ素化合物が複雑化するのに伴いその合成も煩雑になっており、現在 この要求に対応できる新しいホウ素官能基導入法の開発が国内外で強く望まれている。
本論文は、アルコキシ置換型ジボロンをホウ素源として利用する新しい触媒的なホ ウ素化反応の開発に関するものである。アルコキシ置換型ジボロンのホウ素一ホウ素結 合は有機分子に対して不活性であるため、これまでホウ素化反応には利用されなかった。
本研究では、アルコキシ置換型ジボロンが遷移金属錯体とのトランスメタル化および酸 化付加により活性化できる点に着目し、これらを利用する新しい触媒的なホウ素化反応 によるビニル型，アリール型，ヘテロアリール型，およびべンジル型ホウ素化合物の効 率的な合成法を開発した。
序論では、本研究の背景と目的について述べた。
第一章では、パラジウム触媒を用いるビニルトリフラートとジボロンとのクロスカ ップリング反応について述べた。ケトン類から誘導されるビニルトリフラートを求電子 剤として用いてジボロンとカップリングさせることにより、高い異性体純度で対応する ビニル型ホウ素化合物が収率良く得られた。本法は、ヒドロホウ素化反応では得ること が難しかった環状ビニルボランの合成法として特に有用である。
第二章では、ノくラジウム触媒を用いるビニルトリフラートとジポロンとのクロスカ ップリング反応を利用するp―ポリル−Q，p―不飽和カルボニル化合物の合成について述べ た。pーケトエステルあるいはジケトンから誘導したビニルトリフラートは塩基に対して 敏感な基質であるが、反応は効率良く進行し、対応するホウ素化体を収率良く与えた。
ビニ ルト リフ ラー トと して6、7、8員 環の エス テル 誘導体、鎖状のエステル誘導体、
およびケ卜ン誘導体がいずれも利用可能であり、効率的なp−ボリル‑a，p―不飽和カルボニ ル化合物の合成法として有用である。
第三章では、イリジウム触媒を用いたジボロンと芳香族化合物とのC‑Hカップリン
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グ 反 応 に つ い て 述 べ た 。反 応 で はジ ボ ロ ン のホ ウ 素 基が ニ っ とも 利 用 可能 で あ り、 電 子 供 与 基 お よ び 求 引 基 を 有す る ベ ンゼ ン 誘 導 体の い ず れを 用 い ても ホ ウ 素化 は 円 滑に 進 行 す る 。 位 置 選 択 性 は 置 換基 の 電 子的 な 影 響 を受 け な いが 、 立 体障 害 に よル オ ル ト位 の ホ ウ 素 化 は 進 行 し な ぃ 。 この こ と を利 用 す る と、 二 置 換ベ ン ゼ ンを 基 質 に用 い る こと で 単 一のホウ素化体が得られる。
第 四 章 で は 、 イリ ジ ウ ム触 媒 を 用 いた ジ ボ ロン と 芳 香族 複 素 環と のC―Hカ ッ プリ ン グ 反 応 に つ い て 述 べ た 。基 質 を 溶媒 に 用 い る方 法 で は生 成 物 は全 く 得 られ な い が、 オ ク タ ン を 溶 媒 に 用 い 芳 香 族複 素 環 の濃 度 を 調 整す る こ とで 反 応 が進 行 す るこ と を 見い だ し た 。5員 環 芳 香 族 複 素 環 お よ び 縮 合 型 複 素 環 の 反 応 は 、 い ず れ も2位 で 選 択 的に 進 行 す る。
第 五 章 で は 、 イ リ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た 量 論 量 の ジ ボ ロ ン と 芳 香 族 化 合物 と の 室温 C‑Hカ ッ プ リ ン グ 反 応 に つ い て 述 べ た 。 イ リ ジ ウ ム触 媒 の アル ケ ン 配位 子 、 アニ オ ン 配 位子、およびビピリジン配位子の効果を検討した結果、l/2[lr(OMe)(COD)]2ー（4，4 −ジーtert‑
ブチル−2，2 ‐ビピリジン）を触媒前駆体として用いることで、量論量の基質を用いたへキサ ン溶媒中での室温反応が可能であることを明らかにした。
第 六 章 で は 、 イ リ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た ジ ボ ロン と5員環 芳 香 族複 素 環 とのC−Hカ ッ プ リ ン グ 反 応 に つ い て 述べ た 。 前章 で 述 べ た触 媒 系 を用 い る こと で 、 量論 量 の 芳香 族 複 素 環 を 用 い た 室 温 で の 反応 が 可 能と な っ た 。反 応 は 、い ず れ もへ テ ロ 原子 の 皿 位で 選 択 的 に 進 行 し た 。 ま た 、 エス テ ル など の 官 能 基を 有 す る基 質 も 問題 な く 利用 で き る。 縮 合 型5員 環 芳 香 族 複 素 環 の場 合 で も、 ベ ン ゼ ン環 で の 反応 は 全 く進 行 せ ずに 、2−ホ ウ 素 化 体のみが得られた。
第 七 章 で は 、 パラ ジ ウ ム触 媒 を 用 いた ジ ボ ロン と ア ルキ ル ベ ンゼ ン と のベ ン ジ ル位 選 択 的 なC‑Hカ ッ プ リ ン グ 反 応 に つ い て 述 べ た 。 ジボ ロ ン のホ ウ 素 基が ニ っ とも 利 用 可 能 で あ り 、 ま た 基 質 が 入手 容 易 なア ル キ ル ベン ゼ ン であ る こ とか ら 、 効率 的 な ベン ジ ル 型ホウ素化合物の合成法と成り得る。
以 上 、 申 請 者 はジ ボ ロ ンの カ ッ プ リン グ を 利用 す る 有機 ホ ウ 素化 合 物 の効 率 的 な新 規合成法の開発に成功した。
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学 位論文 審査の要旨 主査
副査 副査 副査
教 授 宮 教 授 徳 教 授 原 助教授 石
浦 憲 夫 田 昌 生 正治 山 竜 生
学位 論文題名
Syntheses of Organoboron Compounds via
Cross‑Coupling Reactions of Bis (pinacolato) diboron （ジ ボロンのカ ップリング を利用する有機ホウ素化合物の合成）
有機ホウ素化合物は、炭素―ホウ素結合の化学的特性およびホウ素原子上の置換基の 多様性から、精密有機合成化学、ホスト―ゲスト化学、高分子化学あるいは医薬化学な ど化学の様々な分野で利用されており、近年その重要性が再認識されている。有機分子 に対してホウ素基を直接的に導入する手法としては、ホウ水素化物を用いる不飽和炭化 水素のヒドロホウ素化反応ならびにホウ酸エステルまたはハロポランを用いる他の有機 金属試薬とのトランスメタル化反応が代表的である。しかし、需要の急増に伴って必要 とされる有機ホウ素化合物が複雑化および多様化していることから従来法による合成が 煩雑化しており、この問題を解決する新しいホウ素源の探索とその利用法の開発が各方 面から強く望まれている。最近、遷移金属触媒による安定結合の活性化を機軸とする反 応が、高効率的かつ高選択的な分子変換を達成するための新しい手法として注目されて いる。この手法をこれまで利用が困難であったホウ素源に適用することにより、新規で より効率的なホウ素基導入反応の開発が期待できると考えられる。本論文において著者 は、アルコキシ置換型ジボロンの安定なホウ素一ホウ素結合が、パラジウムやイリジウ ムなどの遷移金属錯体によルトランスメタル化あるいは酸化的付加の様式で極めて効果 的に活性化できる点に着目し、これらの活性化法を利用した各種有機化合物とのカップ リング反応によるビニル型、アリール型、ヘテロアリール型およびベンジル型ホウ素化 合物の効率的な合成にっいて研究を行っている。
ビニル型ホウ素化合物は、一般にアルキンのヒドロホウ素化により合成されるが、2− ボリルー1‐アルケンおよび環状ビニルボランの合成には利用できないことから、これら を得るためには煩雑な多段階合成を必要とする。著者は、アルキンあるいはケトンから 容易に調製できるビニル型トリフラートとジボロンのカップリング反応による2―ボリ ル‑1‑ア ルケ ン お よび 環 状ビ ニ ルボ ラ ンの 簡 便合 成 に成 功 して い る。 反 応 は、
PdCl2(PPh3)2‑2PPh3触 媒お よ びKOPh塩基 を トル エン 溶媒中50℃ で用いる ことにより 円 滑に進行 する。ま た、本手 法がp−ジケ トンある いはp‑ケト エステル から調製したp位に カルボニ ル基を有 するビニ ル型トリフ ラートの ホウ素化 にも有効 であるこ とを明らかに している 。その際 、 基質が塩基に敏感であるために先の反応条件が適用できない場合も ある こ と から 再 検討 を 行 い、 よ り一 般 性 の高 いPdCl2(PPh3)2‑2PPh37K2C03／ジオキ サ ン系の反 応条件を 見いだし ている。さ らに、こ れらの反 応で得ら れたホウ 素化体を単離 すること なくビニ ル型トリフラートとのカップリング反応あるいはQ，6‐不飽和ケトンへ の1，4―付 加反応に 利用することで、生理活性天然物の骨格によく見られる共役ジェンな らび に 合 成中 間 体と して有 用なY，8‑不 飽和ケト ンのワンポ ット合成 を達成し ている。
アリール 型、ヘテ ロアリー ル型および ベンジル 型ホウ素 化合物は 、一般に 対応するマ グネシウ ムあるい はりチウ ム試薬とホ ウ酸エス テル問の トランス メタル化 により得られ るが、環 境負荷の 大きな多 段階合成で あり官能 基共存性 にも問題 がある。 最近になって 対応する ハロゲン 化物とジ ボロンのカ ップリン グ反応が 開発され 官能基共 存性の問題は 解決され たが、炭 素源の入 手、ホウ素 の原子効 率および 環境負荷 の観点か ら炭素ー水素 結合の直 接的かつ 触媒的な ホウ素化反 応が最も 理想的と 考えられ る。著者 は、アレーン およびへ テロアレ ーンの芳 香族炭素一 水素結合 とジポロ ンのカッ プリング 反応が、入手 容易で取り扱いやすいIrCI(COD)錯体と2，2 ‐ビピリジン(bpy)または4，4 一ジ‑tert‑ブチ ル‑bpy (dtbpy)配 位 子を 組 み 合わ せ た触 媒 を 用い る こと に よ り80℃ で進 行 し、1当量 のジ ボ ロ ンか ら2当 量のホウ 素化体を 収率良く 与えること を見いだ している 。位置選 択 性にっい ても様々 な基質を用いて検討を行い、アレーンの反応では置換基の立体障害を、
五員環ヘ テロアレ ーンの反 応ではへテ ロ原子の 電子的性 質を利用 すること で、単一の異 性体を得 ることに 成功して いる。反応 機構につ いても検 討を行い 、ジボロ ンによる速い ホウ素化 とその過 程で生じ たヒドロボ ランによ る遅いホウ素化の．2段階で進行すること および触媒活性種がトリス（ボリル）イリジウム(nD錯体であることを明らかにしている。
また、上 記反応は 基質を溶 媒として大 過剰必要 としまた 加熱を必 要とする ことから、著 者は 触 媒 活性 の 向上 を 目 的と し て配 位 子 の詳 細 な検討を 行い、Ir(OMe)(COD)‑dtbpy触 媒をへキ サン溶媒 中で用い ることによ り正に理 想的と言 える量論 量の基質 を用いた室温 反応の開 発にも成 功してい る。さらに 、得られ たホウ素 化体を単 離するこ となくハロゲ ン化アリ ールとの カップリ ング反応に 利用する ことで、 生理活性 天然物や 機能性有機分 子の骨格 に良く見 られるビ アリールの ワンポッ ト合成を 達成して いる。ま た、著者は、
アルキル ベンゼン のベンジ ル位炭素一 水素結合 とジポロ ンのカッ プリング 反応が、Pd/C 触 媒 を 用 い る こ と に よ り100℃ で 効 率 よ く 進 行 す る こ と も 見 い だ し て い る 。 これを要 するに、 著者は、 各種有機ホ ウ素化合 物の効率 的な合成 法の開発 を違移金属 触媒によ るジポロ ンの活性 化を鍵とす る新規カ ップリン グ反応を 利用して 達成したもの であり、 有機合成 化学、有 機金属化学 、触媒化 学の分野 に対して 貢献する ところ大なる ものがある。
よって著 者は、北 海道大学 博士（工学 ）の学位 を授与さ れる資格 あるもの と認める。
