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塚越 真梨子 氏から学位申請のため提出された論文の審査要旨
題 目 Overexpression of karyopherin-α2 in cholangiocarcinoma correlates with poor prognosis and gemcitabine sensitivity via nuclear translocation of DNA repair proteins.
（核-細胞質間輸送タンパクkaryopherin-α2の発現は胆管癌の予後不良因子となり、DNA修復タン パクの核内輸送を介してゲムシタビン感受性を制御する）
Oncotarget (Published online first: February 2, 2017)
Mariko Tsukagoshi, Kenichiro Araki, Takehiko Yokobori, Bolag Altan, Hideki Suzuki, Norio Kubo, Akira Watanabe, Norihiro Ishii, Yasuo Hosouchi, Masahiko Nishiyama, Ken Shirabe, and Hiroyuki Kuwano
論文の要旨及び判定理由
胆管癌は根治切除後も高率に再発、転移を来す予後不良な疾患であり、抗癌剤感受性予測マー カーや新規治療標的の開発が求められている。Karyopherin-alpha 2(KPNA2)は蛋白の細胞質-核 輸送に関与するアダプター蛋白であり、細胞増殖に関わるE2Fや、DNA二本鎖切断修復に関わるMR E11-RAD50-NBS1(MRN)複合体の核内輸送に関与する。本研究では、胆管癌におけるKPNA2発現の臨 床病理学的意義、およびゲムシタビン感受性の制御について検討を行った。
胆管癌切除症例103例における免疫組織学的検討では、KPNA2は癌部の核に高発現し（80例）、
KPNA2高発現は胆管癌の独立予後不良因子となった（p=0.001）。術後にゲムシタビンを投与した 32例で検討すると、KPNA2高発現群は低発現群に比べ予後不良の傾向を示した(p=0.06)。胆管細 胞株においてKPNA2を抑制すると、腫瘍の増殖能が低下し、ゲムシタビン感受性が増強した。マ ウスに作成した胆管癌皮下xenograftにおいてKPNA2を抑制すると、腫瘍の増殖が抑制された。特 にKPNA2抑制とゲムシタビン投与併用群では、それぞれ単独治療群と比較しても有意に腫瘍の増 殖が抑制され、腫瘍は縮小した。胆管癌組織および胆管癌細胞株において、MRN複合体は核に高 発現し、KPNA2と共局在を示した。また胆管癌細胞株においてKPNA2を抑制すると、MRN複合体の 発現は核内で低下し、細胞質で増加した。
以上により、胆管癌においてKPNA2高発現が予後不良と関連することが示された。またKPNA2が 腫瘍の増殖と、ゲムシタビン感受性に関与することが明らかとなった。これらの結果から、KPNA 2発現は予後や抗癌剤感受性の予測マーカーとして有望である可能性が示された。KPNA2発現制御 により腫瘍の増殖が抑制され、またMRN複合体を介したDNA修復を制御することでゲムシタビン感 受性を高められる可能性があり、今後治療標的としても重要と考えられた。
本研究により胆管癌におけるKPNA2の発現の意義が明らかとなった。KPNA2発現は予後不良およ びゲムシタビン感受性を予測する有望なマーカーになると考えられ、今後KPNA2発現制御が新た
な治療戦略になる可能性が示され、博士（医学）の学位に値するものと判定した。
平成２９年２月１３日
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審査委員
主査 群馬大学教授（医学系研究科）
病理診断学分野担任 小山 徹也 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
放射線診断核医学分野担任 対馬 義人 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
腫瘍放射線学分野担任 中野 隆史 印 参考論文
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Tsukagoshi M, Hosouchi Y, Araki K, Mochida Y, Aihara R, Shirabe K, Kuwano H.
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（胆管癌におけるNKG2Dリガンド発現と予後）
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Tsukagoshi M, Wada S, Yokobori T, Altan B, Ishii N, Watanabe A, Kubo N, Saito F, Araki K, Suzuki H, Hosouchi Y, Kuwano H.
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（GIST肝転移に対するイマチニブ治療を併用した積極的外科切除の経験）
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4. A Novel Clinical Factor, D-Dimer Platelet Multiplication, May Predict Postoperative Recurrence and Prognosis for Patients with Cholangiocarcinoma.
（胆管癌においてD-dimer、血小板は切除後再発および予後の予測因子となり得る）
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（直腸神経内分泌腫瘍の肝転移病変においてサイトケラチン19発現胆管癌様腫瘍を認めた一例）
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（胆嚢癌との鑑別が困難である黄色肉芽腫性胆嚢炎の検討）
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8. Relationship between 18-F-fluoro-deoxy-D-glucose uptake and expression of glucose transporter 1 and pyruvate kinase M2 in intrahepatic cholangiocarcinoma.
（肝内胆管癌における18-F-fluoro-deoxy-D-glucose取り込みとglucose transporter 1およびpyruvate kinase M2発現との関連）
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（Stathmin1はp27発現、増殖、薬剤耐性に関与し、胆管癌において予後不良と関連する）
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Watanabe A, Suzuki H, Yokobori T, Tsukagoshi M, Altan B, Kubo N, Suzuki S, Araki K, Wada S, Kashiwabara K, Hosouchi Y, Kuwano H.
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（リンパ節外浸潤は大腸癌肝転移に関与し、肝切除後の予後に影響する）
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Suzuki H, Fujii T, Asao T, Tsutsumi S, Wada S, Araki K, Kubo N, Watanabe A, Tsukagoshi M, Kuwano H.
